A salmeterol helye a COPD kezelésében

Átírás

1 salmeterol helye a O kezelésében r. agy ászló zent erenc órház, iskolc krónikus obstruktív tüdőbetegség (O) az utóbbi években egyre fokozottabb figyelmet kelt világszerte és agyarországon is. nnek oka, hogy népbetegség: negyven millióra becsülik a világ O-s betegeinek számát. Évente mintegy három millió halálesetet okoz. irekt költsége kb. kétszerese az azonos korú kontroll csoporténak. ndirekt költségei is nagyok. indezen adatok pedig növekvő tendenciát mutatnak. omplex kezelése során kiterjedten használunk különböző hörgőtágító gyógyszereket (43). O a 1 emelkedését illetően per definitionem nagyrészt irreverzibilis légáramlási korlátozottsággal jár. hörgőtágítók alkalmazása mégis megalapozott, mivel bizonyos mértékben a 1 is javulhat,továbbá más paraméterek változására és a hörgőtágítók egyéb hatásaira is számítunk. hörgőtágítók fontos csoportja a ß-adrenerg stimuláns szereké. Oliver fedezte fel 1890-ben, hogy a mellékvese kivonat vérnyomás emelő hatású. akamine izolálta az adrenalint. hlquist állapította meg, hogy az adrenerg szerek hatásukat adrenerg receptorok útján fejtik ki. lkülönítették az α és ß, később a ß1, ß2 és ß3 receptorokat (8). ß2-receptor ß2-receptorok cellularis elhelyezkedése és szerkezete ß2-receptorokat az emberi szervezetben az alábbi helyen találunk: léguti simaizom sejtek léguti hámsejtek vascularis endothel sejtek gyulladásos sejtek. tipusú alveolaris hámsejtek fibroblastok vázizomzat izomrostjai humán ß2-receptor szerkezetét az 1. ábra mutatja. receptor hét hidrofób transzmembrán domént tartalmaz, extracellularis és intracellularis vége van (25). H H O W H W W H W H W W W W H H H H H H H 2 xtracellular surface ytoplasmic surface OOH Human β 2 -adrenoceptor ábra: humán ß2-receptor szerkezete.

2 ß2-receptor működése z extracellularis doménhez kötődnek a ß2-agonisták és antagonisták. (2. ábra). z intracellularis doménhez α, ß és γ, alegységből álló stimuláló s protein kapcsolódik. ß2-receptornak aktivált és inaktivált formája van. ktivált állapotban a receptor a s protein α alegységéhez kapcsolódik. nnek hatására az adenilát-cikláz enzim -ből ciklikus képződését katalizálja. Utóbbi csökkenti az α alegység affinitását a receptorhoz: disszociál róla és a receptor inaktivált formába kerül. c aktiválja a protein kináz--t, mely utóbbi kulcsszerepet játszó regulációs proteineket foszforizál, ill. a c befolyásolja a a ion intracellularis felszabadulását, kötődését is létrehozva ezzel a simaizom relaxáló hatást. ß2-agonisták hatásmechanizmusa β 2 agonista β 2 receptor denilcikláz enzim α β γ c protein rotein kináz nozitol -trifoszfát iklikus nukleotid válaszelem kötő fehérje én transzkripció + iklikus nukleotid válaszelem 2. ábra: ß2-receptor működése ß2-receptor agonisták szintetikus szimpatomimetikus aminok farmakokinetikája eltérő a hatás kezdete és tartama szempontjából. salbutamol és a terbutalin vízoldékonyak. z magyarázza az 1-3 percen belül kialakuló gyors hatásukat, mely azonban rövid időtartamú, a csúcs 3-4 óra múlva van és 4-6 óra múlva leválnak a receptorról. formoterol mérsékelten lipofil és a sejtmembránban depót képez. részbeni hidrofil tulajdonsága miatt a hatása viszonylag gyors, a részbeni lipofil tulajdonság miatt tartós. salmeterol alifás oldalláncának köszönhetően erősen lipofil. ovábbá hosszú oldallánca eléri a ß2-receptor exo site -nak nevezett doménjét és ahhoz mint egy horgony tartósan kapcsolódik. Hatása tehát lassan alakul ki, de tartós. hatáskezdet mintegy 10 perc, a maximum 2-4 óra múlva van, de 12 óra hosszat vagy még tovább tart. formoterol és salmeterol kémiai szerkezetét a 3. ábrán látjuk. molekulaszerkezetből adódóan lényeges eltérés még köztük a salmeterol kisebb intrinsic agonista tulajdonsága, mely kevesebb kardiális mellékhatást eredményez. z inhalációban alkalmazott salmeterolból szisztémás felszívódás történik a szájüregből. ovábbá a lenyelt részből gastrointestinalisan is szívódik fel. artósan kötődik a plazmafehérjékhez, felezési ideje 5,5 óra. Ugyanakkor a vérszint a klinikai hatással nem korrelál, mivel utóbbi a hörgő koncentrációtól függ. májban hidroxiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik a metabolitok főleg a széklettel távoznak (8, 21, 23, 30).

3 3. ábra: salmeterol és formoterol molekulák szerkezete ísérletes vizsgálatok a salmeterol hatásmechanizmusáról O-ben O multikomponensű betegség, a salmeterol ezeket a komponenseket több ponton befolyásolja (26). (4. ábra.) yálka hypersecretio sökkent mucociliaris transzport yálkah lkahártya sérüléss ehelysejt hyperplasia/ metaplasia yálkah lkahártya hypertrophia egnövekedett simaizomtömeg meg yulladásos sejtek megnövekedett száma/aktivit ma/aktivitása: ucociliaris funkciózavar truktúrális változások égúti fibrosis lveolaris destructio 8 + lymphocyták monocyták/ macrophagok neutrofilek simaizomsejtek yulladásos mediátorok felszabadulása: sa: -8, α,, B-4 és s oxidánsok rotease/anti-protease egyensúly felborulása Hosszú hatású β 2 -agonisták k hatáspontjai égúti gyulladás égúti szűkület zisztémás komponens lultápl pláltság sökkent B sökkent vázizomzat v működés yengeség orvadás apcsolat elvesztése se az alveolusokkal lasztikus rugalmasság g csökken kkenése egnövekedett simaizom contractio 4. ábra: salmeterol hatásai a multikomponensű O ben. Hörgőizom relaxáció légúti szűkületet a hörgőrendszer intrinsic obstrukciója és a rugalmas hajtóerő csökkenése okozza. salmeterol, mint hörgőtágító a hörgőobstrukció simaizom komponensét befolyásolja a hörgőizomzat relaxációja révén, melyet az izomrostokon elhelyezkedő ß2-receptorok izgatása vált ki. ucociliaris diszfunkció salmeterol a csillószőrös mozgás stimulálásával a mucociliaris clearance-ot fokozza. glikoproteid szekrécióra és ezzel a nyák viszkozitására vonatkozó adatok nem konzisztensek.

4 okozza az alveolaris surfactant termelését, melynek a légutak stabilitásának fenntartásában van szerepe. yulladásgátló hatás O-s gyulladás dominálóan neutrofil. neutrofil akkumulációban többek között -szelektin szerepel. -α a neutrofilekből -8 citokin felszabadulást vált ki. neutrofilekből oxidánsok is felszabadulnak. almeterol in vitro és in vivo (indukált köpet, bronchoalveolaris mosófolyadék, hörgőnyálkahártya bioptatum) minderre hatással van. neutrofil számot csökkenti. z -szelektin szint és a neutrofil adhézió, kemotaxis és akkumuláció csökken. myeloperoxidáz szinttel mért neutrofil aktiváció csökken. neutrofilekből a -α indukálta -8 felszabadulás kisebb lesz. z oxidáns produkció is kevesebb. neutrofilek apoptozisának fokozódása is hozzájárul a neutrofil szám csökkenéséhez. z alveolaris makrofágoknak mintegy karmester szerepük van a O-s gyulladásban. almeterol csökkenti a makrofágokból a -α és -8 felszabadulást. citokin felszabadulást nemcsak a neutrofilekből és makrofágokból csökkenti, hanem más sejtekből is: -limfociták, hizósejtek, eozinofilek, hámsejtek, simaizomsejtek. neutrofilek kemotaxisán, toborzásán kívül az eozinofilekét is gátolja. fibroblasztok adhéziós molekula expresszióját is gátolja. z endothel sejtek, hámsejtek permeabilitását csökkenti (2, 36, 39, 41). trukturális változások itoprotektív a seudomonas és Haemophilus okozta hámkárosodást illetően. sökkenti a bakterialis kolonizációt. átolja a simaizom proliferációt és ezzel a légutak átépülését, remodelinget (15, 17). zisztémás hatások diaphragma és az intercostalis izmok összehúzódásának erejét fokozza. salmeterol humán légzésfiziológiai hatásai salmeterol légzésfiziológiai hatásai az alábbiak (4, 5, 6, 22, 35, 38): 1. Hörgőtágulat 2. pulmonalis hyperinfláció csökkenése 3. mucociliaris clearance javulása 4. légzőizmok erejének növelése ad 1: léguti izomtónus csökken, a centrális és/vagy perifériás légutak átmérője nő. záltal csökken a belégzési/kilégzési léguti ellenállás, csökken a légutak időkonstansa. eg kell jegyezni, hogy az akut hörgőtágító teszt során észlelt dezobstrukció vagy annak hiánya nem prediktív a hörgőtágítók, így a salmeterol tartós klinikai hatására nézve (37). ad 2: sztatikus és a dinamikus funkcionális reziduális kapacitás () valamint a reziduális volumen () kisebb lesz. hiperinfláció hasznos mutatója az inspirációs kapacitás (). nyugalmi jobb prediktív értékű a terhelési toleranciára mint a 1. z terhelés során való változása egyszerű (spirográfiával meghatározható) mutatója a kilégzési áramlás limitálás okozta dinamikus hiperinflációnak. hiperinfláció redukciója a légzési munka és a dyspnoe csökkenését eredményezi. ad 3: mucociliaris clearance javulásának klinikai jelentősége nem tisztázott. indenesetre humán hörgőbioptatumban a ciliaris frekvencia 15-20%-al nőtt, egészséges embereken a placebóhoz viszonyítva a mucociliaris clearance-t 60%-al növelte, in vitro kontrollhoz viszonyítva a baktérium okozta nyálkahártya károsodást 60-80%-al csökkentette. ad 4: O-ben fokozott a légzési munka, ami a légzőizmokat erősebben terheli. mellett mind a légzőizmokat, mind az egész vázizomzatot érintik a betegség szisztémás hatásai. csökkent terhelési tolerancia egyik komponensét éppen ez adja. salmeterol az izmokra pozitív inotrop hatású, a rekeszizom és az egyéb légzőizmok erejét fokozza, fáradékonyságát csökkenti.

5 olerancia kialakulása ß2-receptor izgatása kompenzációs mechanizmusokat is kivált. receptort receptor-kináz foszforizálja, s ez ß2-arrestinnek a receptorhoz kötődését eredményezi. nnek következtében a s protein lekapcsolódik. deszenzitizált receptor-arrestin komplex internalizálódik. Ugyanakkor down-reguláció is fellép a ß-receptor gén transzkripciójának csökkenése következtében, s ezért a receptor szintézis csökken (16, 46). sthma bronchialés betegeken rövid hatású ß2-izgatók ismételt vagy nagy adagú alkalmazásakor tolerancia alakul ki a stimulusokkal szembeni protektív hatást illetően. jelenséget tartós hatású ß2-stimulánsoknál is kimutatták, de számos ellentmondó vizsgálat jelent meg klinikai jelentőségére, szteroiddal való kivédhetőségére vonatkozóan. ivel a bronchoconstrikció mechanizmusa O-ben az asthmáétól eltér, lehetséges, hogy a toleranciában is eltérés van. rre vonatkozó vizsgálat alig történt. Jones valamint ahl 4 hónapos kezelés során toleranciát nem tudtak kimutatni. onohue 6 hónapos kezelés során viszont igen. Utóbbi mértéke azonban nem biztos, hogy klinikailag szignifikáns. ellékhatások toxicitás dózisfüggő, de egyéni. nyhe tremornak, kalium szint csökkenésnek általában nincs nagyobb jelentősége. ellékhatás a vérgázokra kisvérköri vazodilatator hatással is rendelkező hörgőtágítók közös mellékhatása az arteriás oxigén tenzió csökkenése. Ugyanis a rosszul ventilált hörgőterületeken bekövetkező perfuzió csökkenés kompenzációs mechanizmus. Ha ezt a vazokonstrikciót a vazodilatatorral oldjuk, akkor hiába nő ezen régiókban a perfuzió, a vér nem oxigenizálódik és a ventiláció-perfuzió arány romlik, - mintegy sönt keringés jön létre, mely az oxigén tenziót csökkenti. O-s betegeken salmeterol hatrására is kimutatható volt átlag 2,74 Hgmm csökkenés. z hasonló mértékű mint egyéb hörgőtágítók esetében, átmeneti és mértéke olyan kicsi, hogy valószinüleg nincs klinikai jelentősége (29). ardiális mellékhatások O-ben gyakori a cor pulmonale, de sokszor társbetegségként ischaemiás szívbetegség is jelen van. zek miatt eleve gyakori az arrythmia, ezért egyes gyógyszerek kardiovaszkuláris mellékhatásának a rizikója is megnő. Járulékos tényező lehet még a hipoxémia, hipokalémia, a fokozott katekolamin szint. ardiális mellékhatásai vannak a gyakran alkalmazott teofillinnek, digitalisnak. ß2-izgatók mellékhatása lehet tachycardia, arrythmia, angina pectoris és enyhe vérnyomás emelkedés. nhalációs formában alkalmazva a mellékhatások sokkal ritkábbak, parenterális vagy perorális adagoláskor gyakoribbak. Jelentősen fokozza a mellékhatás veszélyét a rövid hatású hörgtágítók gyakori alkalmazása/túladagolása, mely inhalációs készítményeknél gyakran előfordul. beteg megszokta, hogy az akut hörgtágító inhaláció a fullladást azonnal enyhíti és erős dyspnoe esetén nincs tekintettel az orvosi előírásokra. nnek elkerülése érdekében előnyösebb az inhalatív hosszú hatású ß2-agonisták alkalmazása.

6 5. ábra: ß2-receptor agonisták ß-receptorokon kifejtett hatása. izsgálták egyes ß2-adrenerg stimuláns szerek ß-receptorokon kifejtett hatását, aktivitását. (5. ábra). agasabb ß2:ß1 szelektivitási hányados kedvezőbb kardiológiai mellékhatás kivédése szempontjából. agy ß2-receptor sűrűség mellett a magas ill. alacsony intrinsic agonista tulajdonságú gyógyszer egyaránt erős hatású. agy a ß2-receptor sűrűség a légúti simaizomzatban, melynek relaxációja a kívánt hatás. tt a salmeterol alacsony intrinsic agonista tulajdonsága is elegendő a jó klinikai eredményhez. is ß2-receptor sűrűség mellett a teljes agonista,magas intrinsic aktivitású készítmény erős hatású, míg a parciális agonista, kis intrinsic aktivitású szer gyenge hatású. z a helyzet a szívben, ahol kisebb számban vannak ß2 receptorok. zért a salmeterol szívhatása gyenge. e ez éppen előnyös, hiszen itt a kardiális hatás a nem kívánt mellékhatás. hhez járul még, hogy a salmeterollal ellentétben a formoterol hatása, mellékhatása dózisfüggő. hatástartam az adag nagyságával nő és a tachycardia, valamint a politop és páros kamrai extrasystolékat fokozó hatás is 24 µg dózisnál nagyobb, mint 12 µg adagnál (9.) kisebb intrinsic aktivitás mellett a receptor deszenziticáció is kisebb. O-s betegek speciális rizikó csoportját (hipoxémiás és eleve kardialis arrhythmiás betegeket) vizsgáltak Holter monitorozással placebó kontroll mellett. Érdemleges tachycardia nem lépett fel. supraventricularis és ventricularis ectopiák száma ugyan nőtt, de klinikailag jelentéktelen mértékben pl. a kamrai extrasystole szám 1,3/24-óráról 2,2 /24 órára. 17, kettős vak, placebó kontrollos vizsgálat eredményeit összesítve sem találtak arrhythmogén mellékhatást salmeteroltól, - még az eredendően szívbeteg alcsoportban sem (9, 19). ontroll csoportos klinikai vizsgálatok salmeterollal O kezelésének fontos célja lenne a légzésfunkció évek alatti progressziójának megakadályozása és a mortalitás csökkentése (33). Bár egyes ujabb vizsgálatok biztatóak, jelenleg egyetlen gyógyszerről sincs bizonyitva ezen cél elérhetősége. gyógyszeres kezelés célja a tüneti terápia. érdés,hogy hatásosságát milyen paraméterrel mérjük. Ha a betegséget úgy definiáljuk, hogy a 1 és csökkenése nagyrészt irreverzibilis, akkor nem tul logikus a gyógyszer hatásosságát ezekkel mérni. oha bizonyos mértékü- matematikailag sokszor szignifikáns- javulás észlelhető, de ennek klinikai nagyságrendje kicsi. zért kerestek más végpont /outcome/ kritériumokat. eg kell még jegyezni a klinikai vizsgálatokra vonatkozóan, hogy a különböző vizsgálatokban eltérő a betegek beválogatásának kritériuma, sokszor a definició is. ltérő dózist, megfigyelési időt,mérési módszereket, végpont kritériumokat alkalmaznak. lymódon az eredmények összehasonlítása is nehéz. Ugyanakkor szigorú ún. evidencia kritériumok vannak

7 arra nézve, hogy bizonyítottnak tarthatunk-e egy megállapítást. teljesen bizonyítottat - evidencia szintnek nevezzük, s B-,- evidencia szint mellett, a nem vizsgálatokon, csak szakértő csoport véleményen alapulót -evidenciának nevezzük. salmeterol tartós klinikai hatásosságára vonatkozó random, kettős vak, kontrollcsoportos vizsgálatokat a 6. ábra tartalmazza. megfigyelési idő 1-12 hónap volt, a betegszám között mozgott (7, 24, 27, 32, 34, 40, 44). 1, izsgálat ontroll yspnoe erhelés xacerbáció Ulrik, 1995 placebo 63 1 hatástalan csökkent csökkent rove, 1996 placebo 29 1 min.javult csökkent javult Boyd, 1997 placebo javult csökkent csökkent javult javult változatlan nderson, 1997 placebo javult csökkent Jones, 1997 placebo hatástalan csökkent javult ahler, 1999 pl ipratropin javult csökkent csökkent hatástalan javult csökkent an oord, 2000 pl ipratropin javult csökkent csökkent változatlan ennard, 2001 pl ipratropin javult csökkent hatástalan változatlan változatlan ZuWallack, 2001 teofillin javult csökkent csökkent javult csökkent tockley, 2002 placebo javult csökkent javult csökkent Jones, 2003 placebo javult 6.ábra: almeterol klinikai vizsgálatok összehasonlítása Betegszám dőtartam (hónap) albutamol Élet-minőség változatlan javult csökkent almeterol hatása a 1-re: 13 vizsgálatból 11-ben szignifikáns, bár kismértékü javulás volt elérhető a 1 -ben és -ben. gyéb légzésfunkciós paraméterek z utóbbi években egyértelmüvé vált, hogy O-s betegeken fenti légzésfunkciós paraméterek mellett a klinikai állapot, a dyspnoe érzet, a fizikai terhelhetőség szempontjából alapvető fontosságuak egyéb légzésfiziológiai eltérések. Így a kilégzési áramlás limitálás és a hyperinflatio. rra vonatkozóan, hogy ezeket salmeterol hogyan befolyásolja nincsenek kellő számban megfigyelések. ét szerző közölt adatot: a sztatikus volumenek és az nem változott, a specifikus vezetőképesség javult. yspnoe score dyspnoe ugyan szubjektiv érzés, de szemikvantitativ értékelésére több score rendszert dolgoztak ki, melyet klinikailag is validáltak és jó korrelációt találtak egyéb paraméterekkel (B, Borg skála, bazális és tranziciós dyspnoe index). zeket alkalmazva 11 vizsgálatból 8 esetében a dyspnoe csökkent. kut salbutamol inhalációs szükséglet 9 vizsgálatból 8-nál csökkent. erhelési tolerancia gyszerü módon a 6 perces járás teszttel mérhetjük (6 perc alatt megtenni képes távolság méterben). omplex módon ergometriával. járás tesztben mért távolság placebóhoz képest salmeterol kezelés során két vizsgálatban nőtt, két vizsgálatban nem változott. omplex ergometriát egy sorozatban végeztek- a paraméterek nem javultak. Életminőség

8 Összetettebb fogalom, mint a nehézlégzés vagy a fizikai terhelhetőség. léggé bonyolult kérdőivek alapján pontrendszerrel értékelik. z a módszer szubjektivnek tűnik, de mégis jól reprodukálhatónak és az életminőség szemikvantitativ jellemzésére alkalmasnak bizonyult. linikailag is validálták és jó korrelációt mutat egyéb paraméterekkel. Hat vizsgálatban jobb lett, háromban nem változott salmeterol kezelés mellett a placebóhoz viszonyitva. xacerbációs ráta O-s beteg életének fontos, - gyakran életveszélyes eseménye az exacerbáció. gyre inkább bebizonyosodik, hogy a gyakoribb vagy súlyosabb exacerbáció a légzésfunciós progressziót és a távoli prognózist is rontja. 9 vizsgálat közül 6-ban a salmeterol az exacerbációs rátát csökkentette; 1-ben az exacerbációk gyakoriságát ugyan nem, de a hospitalizációt igen. ét vizsgálatban nem tapasztaltak hatást. legnagyobb három nemzetközi multicentrikus vizsgálat eredményei: Boyd et al,1997: 674 betegen placebóval hasonlították össze 2x50 ill. 2x100 ug salmeterol hatását 4 hónapos megfigyelés során. nappali dyspnoe score 2,0-el szemben a salmeterolnál 1,0-re csökkent. z éjszakai dyspnoe is csökkent. nnek megfelelően az akut salbutamol szükséglet a salmeterolos csoportokban 24-25%-al volt kevesebb. 1 a megfigyelési idő végére 7%-al nőtt. 6 perces járás teszt és az életminőségi score is javulást mutatott, ugyanakkor az exacerbációs ráta nem volt kisebb. ahler et al.,1999: 411 betegen 3 hónapos placebó ill. salmeterol ill. ipratropium kezelést hasonlitottak össze. dyspnoe score a placebóbál 4,3-4,5, az ipratropiumnál 2,4, a salmeterolnál 2,0. 1 emelkedett a salmeterolnál jobban, mint az ipratropiumnál. 6 perces járás teszt nem változott. z életminőség ( score) a kezelés végén a placebónál 2,1, ipratrópiumnál 6,8, mig a salmeterolnál 7,1-re javult. z exacerbációs ráta placebónál 32,9%, ipratropiumnál 30,8%, mig salmeterolnál mindössze 20,7%. ennard,2001: 405 betegen 3 hónapos placebó ill. salmeterol ill. ipratropium kezelést alkalmaztak. dyspnoe score és a 1 a placebóhoz képest a salmeterol és az ipratropium csoportban egyformán jobb volt, de a salmeterolnál hoszabb a hatástartam. 6 perces járás teszt és az életminőség egyik csoportban sem múlta felül a placebót. z exacerbációs ráta az egész időszak alatt az aktiv terápiás csoportokban kissé csökkent. z első exacerbáció már az első héten jelentkezett a placebó csoportnál 14,8%-ban, az ipratropiumnál 4,4, a salmeterolnál 4,6%-ban. Összefoglalva a salmeterol klinikai vizsgálatok eredményeit: videncia-: a 1, kismértékben nő, a dyspnoe csökken, az akut ß-stimuláns szükséglet csökken, az életminőség javul. videncia-b: az exacerbációs ráta csökken. llentmondó adatok vannak:a terhelési toleranciáról. O exacerbáció kezelése xacerbációban a protokollok rövid hatású hörgőtágítókat ajánlanak. nnek csak egyik oka az az elméleti megfontolás, hogy akut szituációban fontos lehet a gyors hatáskezdet. másik oka az, hogy az exacerbáció hörgőtágító kezelésére vonatkozó valamennyi kontrollcsoportos vizsgálat ilyen szerekkel történt. onkrét vizsgálati eredmények nélkül pedig nincs kellő evidencia a kérdés

9 eldöntésére. em tartós hatású szer ajánlására, sem kontraindikálására. zórványos adataink vannak: stabil fázisban extra dózis salmeterol mellékhatást nem okoz biztonságosan adható. xacerbációban nem volt különbség 100 ug salmeterol és 400 ug salbutamol 1 -re, -re és -re gyakorolt hatásának nagyságában. ivel az exacerbáció definíciója szerint az állapot 24 órán túl tartó romlását jelenti, azzola szerint nincs jelentősége annak, hogy a salmeterol hatás kezdete lassúbb. Ugyanakkor kedvező a hosszabb hatás tartam (10, 11, 31). armakoökonómia Ugyancsak szórványos beszámolók vannak a cost-effectiveness vonatkozásában. szerint a stabil O azonos egyéb terápia mellett a salmeterollal kiegészitett kezelése a teljes költséget illetően valamivel nagyobb. zen belül kisebb a kórházi költség. Ugyanakkor jobb a légzésfunkció és az életminőség, ami megéri a nem sokkal nagyobb költséget (28). ombinált kezelés pratropium és salmeterol(42): pratropiumhoz placebót ill. salmeterolt adva a salmeterol szignifikánsan növelte a 1-et. eofillin és salmeterol(45): teofillin mellé salmeterolt adva szignifikánsan javult a dyspnoe score, a tünetmentes napok száma, az akut salbutamol szükséglet és az exacerbációs ráta. nhalációs szteroid és salmeterol(12): öbb nagy multicentrikus trial noha elsődleges céljuk nem az volt, hogy salmeterol hozzáadása javítja-e az eredményeket adatait elemezve megállapítható, hogy az inhalációs szteroidos csoporthoz képest a salmeterolt is kapóknál a pre- és a postbronchodilatator 1 nagyobb. a hospitalizációs ráta vagy a szteroidot igénylő exacerbációs ráta kisebb, a tünetmentes napok száma nagyobb. salmeterol szerepe O-ben O (lobal nitiative for hronic Obstructive ung isease) ajánlása a terápiát a súlyossági stádiumokhoz lépcsőzetesen köti, de hangsúlyozza, hogy sem a stádium beosztás, sem a terápia nem merev séma, hanem inkább a megértést és közös nyelvet szolgálja (20). ényegében azonos ezzel a legfrissebb protokollok ajánlása (7. ábra) (1, 3, 13, 14, 18). 7. ábra: O stádium szerinti terápiája

10 zek szerint az első választandó gyógyszer már az. tádiumtól a hörgőtágító. z a. stádiumtól kezdve tartós hatású hörgőtágítót jelent. Hogy melyik hatástani csoportba tartozó szert választjuk elsőnek, az az egyéni hatásosságtól és a mellékhatásoktól függ. Bármelyik az első szer, minél előbb szükséges ennek kombinálása, mivel a kombinált hörgőtágító kezelés a monoterápiánál nagyobb eredményt ad. hörgőtágító terápia tüneti haszna -evidencia, ezen belül a salmeterol terápiáé is -evidencia. salmeterolt inhalációs formában, hajtógázas vagy por inhalátorral (otadisk, iscus), napi 2-szer ug dózisban alkalmazzuk. hatás lemérésére viszont nem elegendő a 1 és mérése. okszor ezek kis változását a tüdővolumenek nagy változása és a dinamikus áramlás limitálás csökkenése kíséri ( mérés!). gyakorlatban a legfontosabb a dyspnoe csökkenése, az életminőség javulása, az exacerbációs és hospitalizációs ráta csökkenése. tartós hatású inhalációs gyógyszerek e vonatkozásban eredményesebbek. indezek alapján a salmeterol a O bázisterápiára megalapozottan ajánlható.

11 rodalom 1. / ask orce: tandards for the diagnosis and management of patients with O:a summary of the / position paper. ur espir J 2004;23: nderson, eldman, heron J et al: nti-inflammatory,membran-stabilizing interactions of salmeterol with human neutrophils in vitro. Br J harmacol 1996;117: ustralian and ew Zealand uidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease J 2003;178: yers, ejia, Ward J et al: ffectiveness of salmeterol versus ipratropium bromide on exertional dyspnoe in O. ur espir J 2001;17: Belman J, Botnick W, hin JW: nhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. m J espir rit are ed 1996;153: Bouros, ottakis J, e ros et al: ffects of formoterol and salmeterol on resting inspiratory capacity in O patients with poor 1 reversibility. urr ed es 2004;20: Boyd, orice H, ounsford J et al: n evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease/o/. ur espir J 1997;10: alverley, acee W, ride B, ennard /ed/: hronic obstructive pulmonary disease.rnold,ondon, azzola, mperatore, alzillo et al: ardiac effects of formoterol and salmeterol in patients suffering from O with preexisting cardiac arrhythmias and hypoxaemia. hest 1998;114: azzola,antus,astagna et al:ddition of an extra dose of salmeterol iskus to conventional dose of salmeterol iskus in patients with O.espir ed 2002;96: azzola, alifano, i erna et al: cute effects of higher than customary doses of salmeterol and salbutamol in patients with acute exacerbation of O. espir ed 2002;96: alverley, auwels, estbo J et al: ombined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized controlled trial.ancet 2003;361: anadian horacic ociety ecommendations for anagement of hronic Obstructive ulmonary isease anad espir J 2003;10:uppl 14. O onszenzus onferencia Budapest 2003.nov oraux, iletzky, olette et al: irway epithelial integrity is protected by a long-acting β2- adrenergic receptor agonist. m J espir ell ol Biol 2004;30: onohue J, enjoge, esten : olerance to bronchodilating effects of salmeterol in O. espir ed 2003;97: owling B, Johnson, ole J et al: ffect of salmeterol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro. ur espir J 1998;11: ditorial: ong-acting bronchodilators are the first-choice option for the treatment of stable O. hest 2004;125: erguson, unck-brentano, ischer et al: ardiovascular safety of salmeterol in O.hest 2003;123: lobal nitiative for hronic Obstructive ung isease reen, pasoff, oleman et al: ustained activation of a -protein-coupled receptor via anchored agonist binding. J Biol hemistry 1996;271: rove, ipworth BJ, eid et al: ffects of regular salmeterol on lung function and exercise capacity in patients with chronic obstructive airways disease. horax 1996;51: Hanania, harafkhaneh, Barber et al: β-agonist intrinsic afficacy. m J espir rit are ed 2002;165: Jarvis B, arkham : nhaled salmeterol. rugs ging 2001;18: Johnson : he β-drenoreceptor. m J espir rit are ed 1998;158: Johnson : lternative mechanisms for long-acting β2-adrenergic agonists in O. hest 2001;120: Jones W, Bosh : uality of life changes in O patients treated with salmeterol. m J espir rit are ed 1997;155: Jones W, Wilson, ondhi : ost-effectiveness of salmeterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease:an economic evaluation. espir ed 2003;97: houkaz, ross J: ffects of salmeterol on arterial blood gases in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. m J espir rit are ed 1999;160: indén, abe, öfdahl : harmacological basis for duration of effects:formoterol and salmeterol

12 versus short-acting β2-adrenoreceptor agonists. ung 1996;174: crory, Brown, elfand et al: anagement of acute exacerbations of O. hest 2001;119: ahler, onohue J, Barbee et al: fficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of O.hest 1999;115: ahler : he effect of inhaled β2-agonists on clinical outcomes in chronic obstructive pulmonary disease. J llergy lin mmunol 2002;110: ahler, Wire, Horstman et al: ffectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the discus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. m J espir rit are ed 2002;166: an W, ustfa, ikoletou et al: ffect of salmeterol on respiratory muscle activity during exercise in poorly reversible O. horax 2004;59: aris, van der luijs, lorquin et al: almeterol,a β2-receptor agonist,attenuates lipopolysaccharide-induced lung inflammation in mice. m J hysiol ung ell ol hysiol 2004;286: isar, aris J, earson et al: cute bronchodilator trials in chronic obstructive pulmonary disease. m ev esp is 1992;146: amirez-enegas, Ward J, entine.et al: almeterol reduces dyspnea and improves lung function in patients with O.hest 1997;112: eid W, Ward, Wang et al: ossible anti-inflammatory effect of salmeterol against interleukin-8 and neutrophil activation in asthma in vivo.ur espir J 2003;21: ennard, nderson W, ZuWallack et al: Use of a long-acting inhaled β2-adrenergic agonist,salmeterol xifoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease.m J espir rit are ed 2001;163: ekut, hampion B, age et al: nti-inflammatory activity of salmeterol:down-regulation of cytokine production. lin xp mmunol 1995;99: imilowski h, Whitelaw W, erenne J/ed/: linical management of chronic obstructive pulmonary disease. ekker,ew ork-basel, ashkin, ooper B: he role of long-acting bronchodilators in the management of stable O. hest 2004;125: Ulrik : fficacy of inhaled salmeterol in the management of smokers with chronic obstructive pulmonary disease:a single centre randomised,double blind,placebo controlled,crossover study. horax 1995;50: ZuWallack, ahler, eilly et al: almeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of O. hest 2001;119: ates, haritonov, Barnes J: n inhaled glucocorticoid not prevent tolerance to the bronchoprotective effect of a long-acting inhaled β2-agonist m J espir rit are ed 1996;154: