Bevezető a légúti és a táplálék allergiák tanulmányozásába Prof.dr.Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház 2014
Egy csepp allergiatörténelem Az asztmát talán 3000 éve ismerjük (Ebers papirusz) Menesz fáraó esete a méhhel??
Kicsit közelebb a mához 1819, London Royal Society of Medicine. J.Bostock: tavaszi hurut : 28 beteg ismertetése 1873, Manchester, Ch.Blackley: szénanátha : olyan ritka betegség, hogy a legtöbb orvos egyet sem lát életében( Ír még a pollenek és a légszennyezés szerepéről, bőrpróbát végez, próbálkozik a pollen kontaktus megelőzésével) 1920 körül még csak 0.5% légúti allergiás van a fiatalok között Svájcban.
Atopiás megbetegedések prevalenciája Németországban 1950 1975 2000 4% 10% 25%
Az allergiás rhinitisz világprevalenciája Indonesia Albania - Iran - Panama - China - Ethiopia - Russia - Spain - Hong Kong - Costa Rica - Mexico - Brazil - Chile - France - Canada - Poland - Malaysia - Kenya - Japan - Kuwait - Australia - USA - Finland - Algeria Ireland - Uruguay - South Africa - Peru - Paraguay - 0 10 20 30 40 50 India - Estonia - Romania - Portugal - Latvia - Georgia - Singapore - Italy - Uzbekistan - Marocco - (South)Korea - Madeira - Ohman - Argentina - Germany - Greece - Austria - Nigeria - Belgium - New Zealand - Lebanon - Pakistan - Sweden - Taiwan - Thailand - U.K. - Malta - Philippines
Az allergia definíciója : az immunrendszer programozásnak hibája: genetikailag meghatározott környezeti tényezők által befolyásolt fokozott IgE-típusú immunválasz legtöbbször közömbös környezeti antigénekkel szemben, amelyek az átlagos populációban ilyen immunválaszt NEM keltenek
Átfogó allergia prevalencia adatok a világban : Az emberek 30-50 %-ának van atópiás hajlama ; több, mint 50 %-uk szenzitizált legalább egy allergénnel. Allergiás rinitisz : 3/4-35 % között Allergiás asztma : 1 15 % között (legalább 300 millióan) Napi > 500 haláleset (óránkint egy az EU-ban) Atópiás dermatitisz és kontakt allergiák : 20 %- ig
Példák az allergiák közvetlen társadalmi terheire USA :, allergiás rinitisz : 40 md USD /év; 60 millió beteg Egy rinitiszes beteg kezelése 700 USD/év (50% gyógyszer + 50% egyéb költség) Évi 3.5 millió elveszett munkanap, 10-40%-os teljesítmény csökkenés. EU : allergiák együtt : legalább 70 md /év Egy szénanáthás beteg kezelése 300-500 /év Magyarország : allergiák együtt : ~ 25 md HUF (csak gyógyszer)
Az allergiákat meghatározó tényezők 1. Rizikó tényezők az allergiák létrejöttében : prediszponálók: egyéni genetikaiak nem és faj oki (kauzális) tényezők: allergének (bel- és kültériek) foglalkozási szenzitizáló anyagok és helyzetek gyógyszerek és táplálék adalékanyagok,- kiegészítők járulékosak: dohányzás (aktív passzív) levegő /víz / talaj /épület szennyezők vírus (nem csak légúti) fertőzések születési méret (?) szoptatás rövidsége, korai elválasztás egyéni / családi táplálkozási jellemzők, testsúly stb
Az allergiákat meghatározó tényezők 2. Rizikó tényezők az allergiák kiújulásában (triggerek) : allergének klimatikus helyzet levegő szennyezők (és együtthatásaik) légúti / GI (főleg vírus) fertőzések fizikai terhelés más betegségek (krónikus szinuszitiszek, GORD) más immun betegségek egyidejű jelenléte emocionális és más pszichés tényezők táplálékok, adalékanyagok, gyógyszerek
Gén környezet interakció szerepe az asztma / atópia pathogenezisében -> Dohányzás/ dohányfüstnek való kitettség -> Légszennyező anyagok pl. PAH, O 3 -> Mikrobiális környezet -> Anyai táplálkozás Prenatális kitettség asszociál: csökkent születési súly, koraszülöttség csökkent légzésfunkció átmeneti zihálás (asztmatikus légzés) asztma és/vagy légúti fertőzés a nagyobb mértékű mikrobiális kitettség fordítottan arányos aszmával várandósság idején E vitaminban, cinkben szegény táplálkozás, antibiotikumok szedése növelhetik a gyermekkori asztma kialakulásának kockázatát
Allergén családok Pollenek (fák, füvek, gyomok) Gombák Atkák,pókok,bolhák,kullancs Hobbi és háziállatok, laboratóriumi állatok Rovarok Táplálék Gyógyszer Foglalkozási allergének Infektív ágensek
Mi változott az év tízmilliók óta a környezetünkben lévő pollenekben?
UCB A mai pollenek különlegesen agresszívek? A mai városlakók hajlamosabbak növényi allergének által kiváltott légúti megbetegedésekre, mint a vidéken lakók
Leggyakoribb légköri pollenszemek Szegeden Juhász M.
Szezonális allergiás rhinitisben a klinikai tünetek és a pollenszám korrelál 120 100 Pollenszám Tünetek 7 6 Pollenszám/m 3 80 60 40 5 4 3 2 TSS 20 1 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 Napok 1 4 Hetek 0 Ricca et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(1 Pt 1):54.
atka allergén (µg/g por). A minimális perzisztáló gyulladás elve M e c h a n i s m s o f h o u s e d u s t m i t e i n d u c e d r h i n i t i s 1 0 0 1 0 1 tünetküszöb tünetek 0, 1 gyulladás 0 2 4 6 8 1 0 1 2 hó m i n i m a l p e r s i s t e n t i n f l a m m a t i o n
Légszennyezés patomechanizmusai Makrofág fagocitózis fokozódik, gyulladáskeltő mediátorok szintézise fokozódik Antigén prezentáció módosul Markofág kemotaxis gyengül Oxidatív stressz mechanizmusok károsítják a mitokondriumokat Az atópiás hajlam erősödik
További ismert elemek a patomechanizmusban: PM10: Th2 citokin profil erősítése, IgE termelés és B limfocita differenciálódás és elősegítése, mukóza eozinofil szám emelése A pollutánsok a placentán is átjutnak és epigenetikai hatásuk is lehet. A csecsemőkori tüdő fejlődését is lassíthatják. A légszennyezés típusa szerint okozhat inkább irritatív (bronchitisz) vagy allergiás(asztma) tüneteket.
Szálló por szennyezés által igazoltan kiváltott tünetek Légútiak: tünetindukció vagy fokozódás: köhögés,légszomj,alvászavar, LF romlás (FEV1 PEF ), akut asztmás roham - sürgősségi ellátással, kórházi felvétellel, fizikai terhelhetőség csökkenése, gyógyszer igény növekedése (hörgőtágítók / szteroidok): OR 1.5 x. Orrdugulás, orrfolyás,tüsszögés Keringés: aritmia, szívizom iszkémia
Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott betegségek BHR, asztma, terhelés indukált asztma, krónikus bronchitisz, emfizéma, légúti vírus fertőzések súlyosbodása Tüdő tumor (OR 1.3) allergiás és nem-allergiás rinitisz infarktus, trombózis (?) Ekcéma (?) Individuálisan nem határérték függőek (genetikai érzékenység?). Nincs biztosan ártalmatlan koncentráció vagy expozíciós időtartam
Légszennyezettségi határértékek az Európai Unióban Légszennyező anyag egészségügyi határérték napi átlag [μg/m 3 ] egészségügyi határérték órás [μg/m 3 ] Tájékoztatási küszöbérték [μg/m 3 ] Riasztási küszöbérték [μg/m 3 ] Kén-dioxid 125 250 400 500 Nitrogén-dioxid 85 110 350 400 Szén-monoxid 5000 10 000 20 000 30 000 Ózon* - 120 180 240 Kén-dioxid + Szálló por (PM 10 ) - - 500 600 Szálló por 50 (egy évben max. 35-ször léphető túl) *napi 8 órás mozgó átlagkoncentrációk maximuma Pollen határértékek nincsenek - - -
Légszennyezettség és klíma hatása a pollinációra : Nagyobb mennyiségű pollen termelődik, hosszabb ideig Több új fehérje termelődik (stressz fehérjék) A folyamatosan expresszálódó allergén fehérjék mennyisége nő Hőmérséklet növekedés hatása felbecsülhetetlen, a pollenspektrumot is változtatja. CO2 szint 350μmol 2x : 60-90% parlagfű pollenszám növekedés, főleg városi környezetben.
Hőmérsékleti szélsőségek várható jövőbeli alakulása Magyarországon (ELTE Meteorológiai Tszk) extrém hőmérsékleti indexek átlagos érték (nap) várható változás (nap) 1961 1990 2021 2050 2071 2100 Fagyos napok száma (Tmin < 0 C) 93-35 -54 Nyári napok száma (Tmax > 25 C) 67 38 68 Hőségnapok száma (Tmax > 30 C) 14 34 65 Forró napok száma (Tmax > 35 C) 0,3 12 34 Hőségriadós napok száma (Tközép > 25 C) 4 30 59
Beltéri allergén családok Felnőttek idejük 87%-át, csecsemők még többet töltik indoor Házipor atka / hobbyállat hámelemek / svábbogár / penész / egérfehérje / baktériumok (50%-uk emberi eredetű) / kültéri pollenek / beltéri növények. Táplálék összetevők.
Beltéri allergia elősegítő tényezők Dohányfüst elsősorban az anyai dohányzás Gázfűtés és főzés / fafűtés Építészeti-lakberendezési technológiai anyagok Tisztítószerek és más háztartási vegyszerek Főzési technológiák Külső légszennyezés
Mi történik egy lakásban, ha dohányos költözik ki és nemdohányzó be? A lakás por, felszíni - és levegő nikotin tartalma csökken (p<0.001) De magasabb marad, mintha nemdohányzó lakott volna a lakásban (p<0.05) És a beköltözők bőrén magasabb lesz a nikotin koncentráció és vizeletükben a kotinin (p<0.05) még két hónappal később is, mintha nemdohányzó után költöztek volna be.
Az allergiás rinitisz definíciója A felső légutak (orr és melléküregek) nyálkahártyájának és szubmukózájának genetikai hajlamosságra (atópia) épülő IgE-mediált gyulladása, amit allergén expozíció vált ki, és környezeti, életmód hatások, vírusinfekciók befolyásolnak. Fenotípusait a fennállás időtartama (intermittáló-perzisztáló) valamint súlyossága (enyhe- középsúlyos/súlyos) határozzák meg elsősorban.
0 VAS 10 Rhinitis felosztása a tünetek időtartama és súlyossága szerint Intermittáló 4 nap hetente vagy 4 hét Enyhe Normál alvás Normál napi aktivitás, sport, pihenés Normál munka-tanulás A tünetek nem zavaróak enyhe 5 Perzisztáló > 4 nap hetente és >4 hét Közepes/súlyos 1 vagy több az alábbiakból Akadályozott alvás, kimerültség Negatív hatás a napi aktivitásokra, sportra, pihenésre, kapcsolat rendszerre Munka-tanulás-koncentrálás romlik A tünetek életminőség és teljesítmény csökkentőek közepes/súlyos
Allergiás rinitiszes tünetek Tüsszögés/orrfolyás/viszketés/orrdugulás Több, mint 90 %-ban szemtünetekkel is társul (viszketés / könnyezés / belövelltség / lokális ödéma)
A tüneteket okozó mediátorok allergiás rhinitisben Tüsszögés Hisztamin Endotelin Viszketés Orrfolyás Hisztamin Leukotriének Endotelin MEDIÁTOROK Hisztamin Endotelin Hisztamin Leukotriének B 4 /C 4 /D 4 Prosztaglandinok D 2 /E 2 /I 2 Kininek Orrdugulás
Percentage patients with comorbidity Az allergiás rinitisz jár a leggyakrabban együtt más allergiás kórképekkel 43% 37% 32% 29% 19% Asthma Eczema Ételallergia Urticaria Csak AR
Allergiás többszervrendszeri komorbiditások
Az allergiás rinitisz kifejezetten ronthatja az életminőséget Jó 100 90 80 70 60 Rossz 50 0 Egészségesek (n=116) Perzisztáló rinitiszes betegek (n=551)
Az asztma bronchiale definiciója A légutak krónikus gyulladásos megbetegedése, több ok, elősegítő tényező folyamatos együtthatásának eredményeképp jön létre, általában többféle párhuzamos patomechanizmussal. A légúti obstrukció spontán vagy gyógyszerek hatására reverzibilis főleg a korai stádiumokban. Hisztopatológiai jellemzői a légúti epitelium pusztulása, kollagén lerakódás a BM alatt, nyálkahártya ödéma, hízósejt aktiváció, gyulladásos sejt infiltráció, a simaizom sejtek számának és tömegének növekedése, fokozott nyákképződés.
Az asztma vezető tünetei : Sípoló légzés, dyspnoe, mellkasi feszülés, nehézlégzés (epizodikusan, súlyos esetben akár folyamatosan is). Jellemzi még a légúti hyperreaktivitás, a köhögéses epizódok, főleg éjjel. Fő provokáló tényezői: allergén terhelés, pollutánsok, fizikai terhelés, pszichés tényezők.
A kezelés lehetőségei : Antihisztaminok (Lokális!) szteroidok Leukotrién antagonisták Hörgőtágítók Allergén specifikus immunterápiák Biológiai terápiák Nem-gyógyszeres módszerek Súlyosság- /tünet orientáltan egyéni terápia a cél
A humán tényező Gyógyszervizsgálatok eredményességét sohasem lehet a valódi életben reprodukálni Adherencia: a terápiahűség. Minden betegségben csökken a bevitel körülményei, az alkalmazás időtartama, a gyógyszerek fajtája és mennyisége stb szerint Compliance: az orvosi tanács elfogadása. Befolyásolják: betegségkép, egészség értéke, pszichés tulajdonságok. Folyamatos, bizalom- és informáltság alapú együttműködés kell a beteg szuverén döntésének meghozatalához és végrehajtásához.
Ételallergiák és intoleranciák
Emésztő-szervrendszeri alapadatok Felszín kb 200 m 2 Intesztinális baktérium tömeg: 10 14 Intesztinális limfocita mennyiség: 5 x 10 10 Fogyasztott táplálékfehérje mennyiség: 12 tonna/élethossz = kb 400 g /nap
A táplálék allergiák és intoleranciák jellegzetes, gyakoribb tünetei Bőr: száj ödéma, OAS, akut és krónikus / intermittáló urticaria angioneurotikus ödéma, atópiás ekcéma/dermatitisz szindróma Légutak: rinokonjunktivitisz, laringeális ödéma, spasztikus bronchitisz, bronchiális hiperreaktivitás, esetleg asztma Emésztőszervek: hányinger, hányás, hasi görcsök, fájdalom, meteorizmus, fokozott bél motilitás, hasmenések, véres széklet Szisztémás: anafilaxia vagy ~ közeli állapotok
Bélhez asszociált nyirokszövet
GALT : Peyer plakk sejt összetétele
GALT : mmezenteriális nyirokcsomó sejt összetétele m
Az orális tolerancia és a táplálék allergia fő patomechanizmusa
Ételek allergenitása A legfontosabb allergének : tej és összetevői (kazeinek) > tojás > földi mogyoró > búzaliszt > szója > diófélék > egyes zöldségek és gyümölcsök (életkor függés!) Az erős allergének ellenállnak hőkezelésnek és emésztésnek Új táplálékok megjelenése populációs szinten mindig új ételallergiákat generál Az újszülött korban éretlen mukozális immunrendszer (kevés intralumináris IgA), a kevés HCl és az emésztő enzimek alacsony aktivitása is az allergenitás relatív fokozódásához vezetnek
A gasztrointesztinális permeabilitást változtató tényezők szerepe: negatív (pro-allergiás) hatások: gyógyszerek (nsaid-ok, citostatikumok, antibiotikumok,ppi és antacidok) korábban ismeretlen infektív ágensek alkohol, fűszerek, dohányzás pozitív hatások: probiotikumok
Az ételallergiák diagnosztikája : Családi anamnézis (közös környezet, életvitel, genetika) egyéni anamnézis : mozgáskultúra, elhízottság, tünetek, táplálkozási szokások Tünetek és panaszok sokszor kevéssé informatívak Differenciál diagnosztika : gyulladásos és funkcionális emésztőszervi betegségek / más pszichoszomatikus tünet együttesek / krónikus urtikariák
Az ételallergiák diagnosztikája : In vivo módszerek Allergológiaiak Prick tesztek Prick-prick tesztek Epikután tesztek Citokin és mediátor megh. Légzésfunkciós vizsgálatok provokáció alatt DBPCFC (dózis titrálással) Nem allergológiaiak Gasztroenterológiai vizsg.: Endoszkópia, biopszia HP vizsgálatok Permeabilitási vizsgálatok Eliminációs étrendek
Keresztreakciók Fizikai, kémiai, biokémiai, biológiai (funkcionális) szempontból rokon szerkezeteken alapulnak, amikor a szenzibilizáció helye és a későbbi antigén kontaktusok helye eltér, és ennek klinikai jelentősége van.
Példák klinikai jelentőségű keresztreakciókra
Terápia Célzott diéta / tüneti gyógyszerek ( H, szteroid, LT antagonista, DAO bevétel) Anti-IgE terápia SIT földimogyoró allergiában eredményes. Tejfehérjék esetében bizonytalan, átmeneti hatású. Antigenitás csökkentése (GMO-k?)