A légúti allergiás betegségek speciális szempontja. Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház

Átírás

1 A légúti allergiás betegségek speciális szempontja Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház 2011

2 Az allergia mint globális társadalmi betegség Nyugati életstílusú országokban a teljes lakosság %-a atopiás, 3 gyermekből legalább egy. Megoszlás : > 10% atopiás dermatitis 6-8% asztma, ~ 20% szezonális rhinoconjunctivitis Az USA lakosságának 60%-a érzékeny legalább egy allergénnel szemben, Magyaroszágon 50% felett.

3 Allergiás többszervrendszeri komorbiditások

4 Percentage patients with comorbidity Az allergiás rinitisz jár a leggyakrabban együtt más allergiás kórképekkel 43% 37% 32% 29% 19% Asthma Eczema Ételallergia Urticaria Csak AR

5 Az allergiákat meghatározó tényezők 1. Rizikó tényezők az allergiák létrejöttében : prediszponálók: oki (kauzális) tényezők: járulékosak: egyéni genetikaiak nem és faj allergének (bel- és kültériek) foglalkozási szenzitizáló anyagok és helyzetek gyógyszerek és táplálék adalékanyagok,- kiegészítők dohányzás (aktív passzív) levegő /víz / talaj /épület szennyezők vírus (nem csak légúti) fertőzések születési méret (?) szoptatás rövidsége, korai elválasztás egyéni / családi táplálkozási jellemzők, testsúly stb

6 Az allergiákat meghatározó tényezők 2. Rizikó tényezők az allergiák kiújulásában (triggerek) : allergének klimatikus helyzet levegő szennyezők (és együtthatásaik) légúti / GI (főleg vírus) fertőzések fizikai terhelés más betegségek (krónikus szinuszitiszek, GORD) más immun betegségek egyidejű jelenléte emocionális és más pszichés tényezők táplálékok, adalékanyagok, gyógyszerek

7 Gén környezet interakció szerepe az asztma / atópia pathogenezisében -> Dohányzás/ dohányfüstnek való kitettség -> Légszennyező anyagok pl. PAH, O 3 -> Mikrobiális környezet -> Anyai táplálkozás Prenatális kitettség asszociál: csökkent születési súly, koraszülöttség csökkent légzésfunkció átmeneti zihálás (asztmatikus légzés) asztma és/vagy légúti fertőzés a nagyobb mértékű mikrobiális kitettség fordítottan arányos aszmával várandósság idején E vitaminban, cinkben szegény táplálkozás, antibiotikumok szedése növelhetik a gyermekkori asztma kialakulásának kockázatát

8 Az új, komplex veszély :epigenetikai hatások In utero megváltoztatják a DNA-hiszton metiláció, acetiláció, foszforiláció révén a gén expressziót/fenotípust/fogékonyságot, pl. metil donor étrenddel, dohányzással, stressz révén. A bőr, légutak, bél mukózális epitél barriere sérül, pl. fillagrin mutáció révén, Th2 toborzó citokinek,tslp szintetizálódnak és allergiás immunreakció indulhat el, akár több szerven is egyidőben.

9 TÖBBGENERÁCIÓS HATÁS Nagymama dohányzik várandósság idején unoka nagyobb asztma kockázat OR=1.8 (függetlenül attól hogy anyuka dohányzott e a terhessége alatt) Ha az anyuka is dohányzott => OR=2.6 Li et al. Maternal and grandmaternal smoking patterns are associated with early childhood asthma. Chest 2005;127:

10 Allergén családok Pollenek (fák, füvek, gyomok) Gombák Atkák Hobbi és háziállatok, laboratóriumi állatok Rovarok Táplálék Gyógyszer Foglalkozási allergének Infektív ágensek

11 A kültéri allergének hely és klíma függőek: Főbb allergia kiváltó pollenek Magyarországon : koratavasszal : mogyoró, éger későtavasszal : nyír, kőris nyár elején : fűfélék nyár végén : nyári gyomok Főbb allergia kiváltó pollenek Európában : skandináv országokban : nyír Angliában, Írországban : pázsitfüvek,útifű mediterrán országokban: olajfa,falgyom

12 Mi változott az év tízmilliók óta a környezetünkben lévő pollenekben?

13 Leggyakoribb légköri pollenszemek Szegeden Juhász M.

14 Allergén toplista Szegeden Bőrteszt pozitivitás pollinózisban Kadocsa E., Juhász M.:OH 2000.

15 A parlagfű terjedése Magyarországon

16 Szezonális allergiás rhinitisben a klinikai tünetek és a pollenszám korrelál Pollenszám Tünetek 7 6 Pollenszám/m TSS Napok 1 4 Hetek 0 Ricca et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(1 Pt 1):54.

17 atka allergén (µg/g por). A minimális perzisztáló gyulladás elve Mec hanis ms of hous e dus t mite induced rhinitis tünetküszöb tünetek 0,1 gyulladás hó minimal pers is tent inflammation

18 UCB A mai pollenek különlegesen agresszívek? A mai városlakók hajlamosabbak növényi allergének által kiváltott légúti megbetegedésekre, mint a vidéken lakók

19 Légszennyezés patomechanizmusai Allergiás érzékenység kialakulásnak magas rizikója Makrofág fagocitózis fokozódik, gyulladáskeltő mediátorok szintézise fokozódik Antigén prezentáció módosul Markofág kemotaxis gyengül Oxidatív stressz mechanizmusok károsítják a mitokondriumokat Az atópiás hajlam erősödik

20 További ismert elemek a patomechanizmusban: PM10: Th2 citokin profil erősítése, B limfocita differenciálódás és IgE termelés elősegítése, mukóza eozinofil szám emelése NO2: ECP és GM-CSF csökken A pollutánsok a placentán is átjutnak és epigenetikai hatásuk is lehet. A csecsemőkori tüdő fejlődését is lassíthatják. A légszennyezés típusa szerint okozhat inkább irritatív (bronchitisz) vagy allergiás(asztma) tüneteket. A csecsemőkori légúti mortalitás minden 10 g /m3- PM2.5 emelkedés után duplázódik

21 Szálló por szennyezés által igazoltan kiváltott tünetek Légútiak: tünetindukció vagy fokozódás: köhögés,légszomj,alvászavar, LF romlás (FEV1 PEF ), akut asztmás roham - sürgősségi ellátással, kórházi felvétellel, fizikai terhelhetőség csökkenése, gyógyszer igény növekedése (hörgőtágítók / szteroidok): OR 1.5 x. Orrdugulás, orrfolyás,tüsszögés Keringés: aritmia, szívizom iszkémia

22 Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott hatások Munkahelyi, iskolai hiányzás Városokban 1-2 évvel rövidebb élettartam szív- vagy tüdő megbetegedés súlyosbodása miatt Akut mortalitás is emelkedhet Az események nem feltétlenül és közvetlenül határérték függőek, ami genetikai érzékenységre is utal. Nincs biztosan ártalmatlan koncentráció vagy expozíciós időtartam

23 Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott betegségek BHR, asztma, terhelés indukált asztma, krónikus bronchitisz, emfizéma, légúti vírus fertőzések súlyosbodása Tüdő tumor (OR 1.3) allergiás és nem-allergiás rinitisz infarktus, trombózis (?) Ekcéma (?)

24 Európa PM10 légszennyzettségi térképe 2005 nyarán

25 Klímaparaméterek hatása a pollentermelésre (US): Hőmérséklet növekedés hatása felbecsülhetetlen, a pollenspektrumot is változtatja CO2 szint 350μmol 2x : 60-90% parlagfű pollenszám növekedés (Wayne, 2002), főleg városi környezetben.

26 A magas légszennyezettség hatása a pollenekre és pollinációra : Nagyobb mennyiségű pollen termelődik, hosszabb ideig Több új fehérje termelődik (stressz fehérjék) A folyamatosan expresszálódó allergén fehérjék mennyisége nő (Schenk, 2009)

27 Beltéri allergén családok Felnőttek idejük 87%-át, csecsemők még többet töltik indoor Házipor atka / hobbyállat hámelemek (Svédországban a háztartások 63 %-ában van hobbyállat, antigénjeik a porminták 90 %-ában megtalálhatók / svábbogár / penész / egérfehérje antigénekkel együtt Az indoor (Gram poz) baktériumok 80%-a az ágyban, 50%- a a padlón emberi eredetű Indoor növények

28 Az atka allergén koncentráció (2-10μg fehérje/mg por között) nagyjából párhuzamos a növekvő asztma rizikóval gyermekekben. A terhesség alatti svábbogár allergén (Bla g1 és 2) terhelés későbbi asztma között összefüggés van : allergén < 0,05 U/g OR 1,00 allergén > 2,0 U/g OR 35,87 és a A legalacsonyabb szocio-ökonómiai színvonalon élők lakásainak 35 %-ában volt magas egér fehérje koncentráció (US)

29 Beltéri allergia elősegítő tényezők Dohányfüst elsősorban az anyai dohányzás Gázfűtés és főzés / fafűtés Építészeti-lakberendezési technológiai anyagok Tisztítószerek és más háztartási vegyszerek Főzési technológiák Külső légszennyezés

30 A kezelés lehetőségei : Antihisztaminok (Lokális!) szteroidok Leukotrién antagonisták Hörgőtágítók Allergén specifikus immunterápiák Biológiai terápiák Nem-gyógyszeres módszerek Súlyosság- /tünet orientáltan egyéni terápia a cél

31 % population (n=7069) Kezelés ellenére az allergiás rhinitis nem jól kontrollált % 9.7% Tünetmentes Tünetek javulása 4 hét alatt 29.5% Lényeges javulás 44.1% Enyhe javulás 14.1% Változatlan 2.5% Romlott

32 Az allergiás rinitisz definíciója A felső légutak (orr és melléküregek) nyálkahártyájának és szubmukózájának genetikai hajlamosságra (atópia) épülő IgE-mediált gyulladása, amit allergén expozíció vált ki, és környezeti, életmód hatások, vírusinfekciók befolyásolnak. Fenotípusait a fennállás időtartama (intermittáló-perzisztáló) valamint súlyossága (enyhe- középsúlyos/súlyos) határozzák meg elsősorban.

33 Allergiás rinitiszes tünetek Tüsszögés/orrfolyás/viszketés/orrdugulás Több, mint 90 %-ban szemtünetekkel is társul (viszketés / könnyezés / belövelltség / lokális ödéma)

34 A tüneteket okozó mediátorok allergiás rhinitisben Tüsszögés Hisztamin Endotelin Viszketés Orrfolyás Hisztamin Leukotriének Endotelin MEDIÁTOROK Hisztamin Endotelin Hisztamin Leukotriének B 4 /C 4 /D 4 Prosztaglandinok D 2 /E 2 /I 2 Kininek Orrdugulás

35 Antiallergiás gyógyszerek DOT aug-szept.-ben Terápiás napok számát tekintve az allergia kezelésére szolgáló készítmények (V és OTC) 22%-a vazokonstriktor orrspray/orrcs (allergiás míg kevesebb, mint rinitisz) 1%-a IN antiallergikum a közötti időszakban! 0,8% 16% INTRA NASALIS SZTEROIDOK 0% 0% 0% 0% 0% 0% (DOT Value, M6-9/2009, IMS) 22% DEKONGESZTÁNSOK 61% ANTIHISZTAMINOK R06A0 ANTIHISTAMI R01A7 NASAL DECO R01A1 NASAL CORT R01A6 NASAL A-ALL R01B0 SYSTEMIC NA R01A9 OTH TOPICAL S01G1 OCUL.A-ALLE S01G2 OCUL.A-ALLE S01G3 OCUL.A-ALLE S01G5 OCUL.DECO

36 Dekongesztánsok hátrányai: Álmatlanság, irritabilitás, palpitáció, (idősek és gyermekek lehetőleg ne kapják). Rhinitis medicamentosát váltanak ki. De: a hatásuk azonnal beáll, és az OTC termékekkel eleinte a betegek 41%-a igen elégedett, 48% részben elégedett, és csak 11% volt nem elégedett (USA adatok)

37 Az allergiás rhinitisz világprevalenciája Indonesia Albania - Iran - Panama - China - Ethiopia - Russia - Spain - Hong Kong - Costa Rica - Mexico - Brazil - Chile - France - Canada - Poland - Malaysia - Kenya - Japan - Kuwait - Australia - USA - Finland - Algeria Ireland - Uruguay - South Africa - Peru - Paraguay India - Estonia - Romania - Portugal - Latvia - Georgia - Singapore - Italy - Uzbekistan - Marocco - (South)Korea - Madeira - Ohman - Argentina - Germany - Greece - Austria - Nigeria - Belgium - New Zealand - Lebanon - Pakistan - Sweden - Taiwan - Thailand - U.K. - Malta - Philippines

38 Az allergiás nátha gyakorisága Magyarországon (nem reprezentatív adatok) 1980 előtt < 1-2 % ,5 % ,9 % ,6 % ,0 % ,0 % ,0 %

39 Az asztma bronchiale definiciója A légutak krónikus gyulladásos megbetegedése, több ok, elősegítő tényező folyamatos együtthatásának eredményeképp jön létre, általában többféle párhuzamos patomechanizmussal. A légúti obstrukció spontán vagy gyógyszerek hatására reverzibilis főleg a korai stádiumokban. Hisztopatológiai jellemzői a légúti epitelium pusztulása, kollagén lerakódás a BM alatt, nyálkahártya ödéma, hízósejt aktiváció, gyulladásos sejt infiltráció, a simaizom sejtek számának és tömegének növekedése, fokozott nyákképződés.

40 Az asztma vezető tünetei : Sípoló légzés, dyspnoe, mellkasi feszülés, nehézlégzés (epizodikusan, súlyos esetben akár folyamatosan is). Jellemzi még a légúti hyperreaktivitás, a köhögéses epizódok, főleg éjjel. Fő provokáló tényezői: allergén terhelés, pollutánsok, fizikai terhelés, pszichés tényezők.

41 Asztma prevalencia (%)

42 Asthma bronchiale morbiditás Magyarországon 0 0 új betegek 0000 összes regisztrált

43 Epidemiológiai bizonyítékok az AR és az AB közötti kapcsolatra az asztmások nagyobb részében jelentkezik rinitisz is a rinitiszesek egy részében fellép asztma perzisztáló / súlyos allergiás rinitiszben magasabb az asztma bronchiale prevalenciája, mint anélkül rinitiszben gyakran figyelhető meg bronchiális hyperreaktivitás AR és AB együttesében az asztma kontroll foka rosszabb, illetve a teljes kontroll nehezebben valósítható meg, mint asztmában egyedül

44 Átlagos tüneti pontszám Életminőség szezonális és perenniális allergiás rinitiszben kontrollok Perenniális rh. Pollen rhinitis PF SF PA SA MH EF BP GH

45 A humán tényező Gyógyszervizsgálatok eredményességét sohasem lehet a valódi életben reprodukálni Adherencia: a terápiahűség. Minden betegségben csökken a bevitel körülményei, az alkalmazás időtartama, a gyógyszerek fajtája és mennyisége stb szerint Compliance: az orvosi tanács elfogadása. Befolyásolják: betegségkép, egészség értéke, pszichés tulajdonságok. Folyamatos, bizalom- és informáltság alapú együttműködés kell a beteg szuverén döntésének meghozatalához és végrehajtásához.

46 Az életvitel : Külső és belső, örökletes, epigenetikai és környezeti (fizikai, kémiai, biológiai, pszichés, tudati, individuális és társadalmi), változó és interaktív tényezők összessége által meghatározott, a fogantatástól a halálig érvényes hatások együttese. Az orvos nem veszi figyelembe a beteg életvitelét, a beteg sokszor képtelen a megváltoztatására. Az egészséges életvitelű orvos hatékonyabban tud tanácsokat adni.

47 A terápiás sikertelenség következményei Presenteeism : %-os teljesítmény csökkenés allergiás rinitiszben Absenteeism : távollét, amely megfelelő gyógyszerelés mellett nem lenne indokolt Elfordulás a hatékony gyógyszerektől

48 Ételallergiák és intoleranciák Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház 2011

49 Gasztrointesztinális allergiák mechanizmusai Immun-mediáltak (GI allergia) Nem immun-mediáltak (GI intolerancia) IgE mediáltak Más immunreakció által mediáltak toxikusak (bármely egyedben) nem toxikusak (egyedi érzékenység alapján) 'korai' típusúak 'késői típusúak IgA-hoz kötött immunkomplex mediált T-limfociták által mediált

50 Nem immun-mediált nem toxikus mechanizmusok: Additív intoleranciák Fermentáció a colonban Proteináz inhibitorok (HDA, DAO is!) Psychogén intoleranciák (averzió, rejekció, fóbia ) Biogén aminok megnövekedett felvétele, felszabadulása Enzimatikus (laktáz) Farmakológiai / irritatív hatások

51 A táplálék allergiák és intoleranciák jellegzetes, gyakoribb tünetei Bőr: száj ödéma, OAS, akut és krónikus / intermittáló urticaria angioneurotikus ödéma, atópiás ekcéma/dermatitisz szindróma Légutak: rinokonjunktivitisz, laringeális ödéma, spasztikus bronchitisz, bronchiális hiperreaktivitás, esetleg asztma Emésztőszervek: hányinger, hányás, hasi görcsök, fájdalom, meteorizmus, fokozott bél motilitás, hasmenések, véres széklet Szisztémás: anafilaxia vagy ~ közeli állapotok

52 A szenzitizáltság ételallergénekkel szemben már közvetlenül a születés után kialakulhat % 8 Tyúk tojás Tehén tej Búza liszt Szója Kor (évek)

53 Bélhez asszociált nyirokszövet

54 Az orális tolerancia és a táplálék allergia fő patomechanizmusa

55 A színes tünetek háttere : IgE+hízósejtek a bőrben és a nyálkahártyákon + limfocita migráció a mukozális immunrendszerből Peyer plakk 1. Antigén Nyirok Mukózához asszociált nyirokcsomó 2. L-selectin limfociták MAdCAM-1 ligandhoz kötődnek a mukózához asszociált vagy a perifériás nyirokcsomók HEV sejtjein. 3. Ductus thoracicus Vérpálya 4. L-selectin plazmoblasztok és memória T sejtek MAdCAM-1 ligandhoz kötődnek a bélfal lamina propria kisereiben és az emlőmirigy kisereiben Perifériás nyirokcsomó 5. L-selectin - CLA + T limfociták ELAM-1 hez kötődnek a bőr (és talán az emlőmirigy) kisereiben Nyirok Emlőmirigy

56 Ételek allergenitása A legfontosabb allergének : tej és összetevői (kazeinek) > tojás > földi mogyoró > búzaliszt > szója > diófélék > egyes zöldségek és gyümölcsök (életkor függés!) Az erős allergének ellenállnak hőkezelésnek és emésztésnek Új táplálékok megjelenése populációs szinten mindig új ételallergiákat generál Az újszülött korban éretlen mukozális immunrendszer (kevés intralumináris IgA), a kevés HCl és az emésztő enzimek alacsony aktivitása is az allergenitás relatív fokozódásához vezetnek

57 Keresztreakciók Fizikai, kémiai, biokémiai, biológiai szempontból rokon szerkezeteken alapulnak, amikor a szenzibilizáció helye (szerve) és a későbbi antigén kontaktusok jellemző helye (szerve) eltér, és ennek klinikai jelentősége van.

58 Példák klinikai jelentőségű keresztreakciókra

59

60 A gasztrointesztinális permeabilitást változtató tényezők szerepe: negatív (pro-allergiás) hatások: gyógyszerek (nsaid-ok, citostatikumok, antibiotikumok) korábban ismeretlen infektív ágensek alkohol, fűszerek, dohányzás pozitív hatások: probiotikumok

61 IgE-mediált táplálék allergia korfüggő prevalenciája % 5 4,3 4 3, , év év év > 60 év 0,5

62 Az ételallergiák diagnosztikája : Családi anamnézis (közös környezet, életvitel, genetika) egyéni anamnézis : mozgáskultúra, elhízottság, tünetek, táplálkozási szokások Tünetek és panaszok sokszor kevéssé informatívak Differenciál diagnosztika : gyulladásos és funkcionális emésztőszervi betegségek / más pszichoszomatikus tünet együttesek / krónikus urtikariák

63 Az ételallergiák diagnosztikája : In vivo módszerek Allergológiaiak Prick tesztek (stabil, jó allergenitású, standard minőségű kivonatokkal) Prick-prick tesztek Epikután tesztek Légzésfunkciós vizsgálatok provokáció alatt Nem allergológiaiak Gasztroenterológiai vizsgálatok Endoszkópia, biopszia HP vizsgálatok Permeabilitási vizsgálatok Eliminációs étrendek DBPCFC (dózis titrálással)

64 Az ételallergiák diagnosztikája : In vitro módszerek Specifikus IgE, IgG meghatározások Mediátor vizsgálatok: m-hisztamin, triptáz, ECP, leukotriének Celluláris vizsgálatok: LTT, LMT, BHR teszt

65 Terápia Elkerülő étrend Tüneti gyógyszerek Immunterápia Anti-IgE terápia Antigenitás csökkentése (GMO-k?)

66 Probiotikumok Alkalmazások : IBD,krónikus vírusos (rotavírus elsősorban) és bakteriális infekciók Allergia prevenció A probiotikumok más bélbaktériumokkal és a bél mukózájával való interakcióinak előnyei : védenek lokális infekciók ellen, szerepük van a mukóza életképességének, az optimális felszívódásnak a fenntartásában, a tolerancia indukcióban. Lokális vitamin termelők.