Légúti allergiás komorbiditások. Nékám K. Budai Irgalmasrendi Kórház Budapest

Átírás

1 Légúti allergiás komorbiditások Nékám K. Budai Irgalmasrendi Kórház Budapest 2009

2 Allergia : genetikailag meghatározott környezeti tényezık által befolyásolt fokozott immunválasz legtöbbször közömbös környezeti antigénekkel szemben, amelyek az átlagos populációban ilyen immunválaszt NEM keltenek

3 Kisdedkori érzékenység indoor allergénekkel % 8 szemben Cat Mites Dog years

4 Rhinitis allergica prevalence food allergy Atopic dermatitis Asthma bronchiale 0 1/ years N. Mygind és mtsai: Essential Allergy, 1996

5 Az allergiás rhinitis és s a kapcsolódó légúti betegségek gek gpas 9998 Upper Respiratory Infection Otitis Media With Effusion Allergic Rhinitis Nasal Polyposis Asthma Sinusitis Epidemiologic studies have shown that up to 78% of patients with asthma have nasal symptoms and that rhinitis is a nearly universal phenomenon in patients with allergic asthma. (Adapted from Spector SL et al. J Allergy Clin Immunol 1997)

6 Allergiás komorbiditások

7 A szénanátha elsı leírása John Bostock, Med Chir Trans, 1819; 10: 161 "About the beginning or middle of June in every year... A sensation of heat and fulness is experienced in the eyes.. To this succeeds irritation of the nose producing sneezing.. To the sneezings are added a further sensation of tightness of the chest, and a difficulty of breathing"

8 A szénanátha prevalenciája évesek között ISAAC 20% 10-20% <10%

9 Az allergiás rhinitis epidemiológiája a világon (ISAAC) éves gyermekek Brazília Kína Franciaország Németország Görögország India Indonézia Szingapur Dél Afrika Spanyolország Svédország Anglia USA Strachan D et al. Pediatr Allergy Immunol 1997;8: Ausztrália 13- to 14 évesek %-a (n=463,801)

10 Életminıség SAR-ban és PAR-ban Bousquet, Burtin et al J Allergy Clin Immunol 1994 Ciprandi et al, Allergy 2002 Átlagos tüneti pontszám kontrollok Perenniális rh. Pollen rhinitis 0 PF SF PA SA MH EF BP GH

11 . mite allergen (µg/g of dust) A minimális perzisztáló gyulladás elve ,1 Ciprandi et al, J Allergy Clin Immunol 1996 Mechanisms of house dust mite induced rhinitis Months threshold level for symptoms symptoms inflammation minimal persistent inflammation

12

13 Asztma incidencia 4000 incidencia / nık férfiak 1000 < életkor

14 Az asztma gyakorisága és a kiváltó allergének Linneberg et al, Respir Med Asztma frekvencia (%) Rinitisz nélkül Rinitisszel Kérdıíves felmérés alapján 0 pollen állatszır atka allergia

15 Epidemiológiai bizonyítékok az AR és az AB közötti kapcsolatra az asztmások nagyobb részében jelentkezik rinitisz is a rinitiszesek egy részében fellép asztma perzisztáló / súlyos AR-ben magasabb az AB prevalenciája, mint anélkül NAR is asszociált AB-vel rinitiszben gyakran figyelhetı meg BHR AR és AB együttesében az asztma kontroll foka rosszabb, illetve a teljes kontroll nehezebben valósítható meg

16 Perenniális rinitisz: független rizikó tényezı asztmában Leynaert et al, J Allergy Clin Immunol Asztma elıfordulás (%) kontrollok rinitiszesek 0 atopiás nem-atopiás

17 A gyermekkori AR rizikótényezı asztmára Wright et al, Pediatrics 1994 Tünetes gyermekek aránya(%) Köhögés,sípolás Asztma 0 rhinitis allergic allergic non-allergic none ND skin prick test pos. neg. ND ND neg.

18

19

20 Közös CysLT patomechanizmusok AR és AB-ben: mind AR-ben, mind AB-ben szerepet játszó gyulladásos sejtekbıl felszabadulnak mind az orr,mind a bronchus nyálkahártya egyes sejtjein vannak LT receptorok mindkét szervben felszabadulnak antigén expozíciót követıen CysLT-kel AR és/vagy AB tüneteinek egy részét indukálni lehet mind a korai, mind a késıi allergiás reakcióban szerepet játszanak mindkét szervben szerepet játszanak gyulladásos sejtek toborzásában

21

22 Allergiás rinitiszben csak 4-bıl 1 beteg kap kezelést

23 Az allergiás rinitisz tünetei jellemzıen súlyosak 27% 4% Enyhe Közepesen súlyos Súlyos Nagyon súlyos 30% UCB 39% Mild: rating 0 or 1 for all symptoms Severe: rating 3 for 1-2 symptoms Moderate: rating < 2 for all symptoms Severe (sub-group): 3 for least 3 symptoms EFA Patient Voice Survey. Presentation at WAC 2005.

24 A betegek elégedettsége a kezeléssel 70 62% Percentage % Elégedett Kevéssé elégedett/elégedetlen White P et al. Clin Exp Allergy 1998;28:266-70

25 Kezelés ellenére az allergiás rhinitis nem jól kontrollált (n=7069) Tünetek javulása 4 hét alatt % population (n=7069) % Tünetmentes 29.5% Lényeges javulás 44.1% Enyhe javulás 14.1% Változatlan 2.5% Romlott Nathan RA et al. AAAAI 2006.

26 A kapcsolat AR és AB között az AR rizikó tényezı AB exacerbációjában az AR rizikó tényezı akut asztmás roham /sürgısségi ellátás és hospitalitáció szempontjából

27 Közös CysLT patomechanizmusok AR és AB-ben: mind AR-ben, mind AB-ben szerepet játszó gyulladásos sejtekbıl felszabadulnak mind az orr,mind a bronchus nyálkahártya egyes sejtjein vannak LT receptorok mindkét szervben felszabadulnak antigén expozíciót követıen CysLT-kel AR és/vagy AB tüneteinek egy részét indukálni lehet mind a korai, mind a késıi allergiás reakcióban szerepet játszanak mindkét szervben szerepet játszanak gyulladásos sejtek toborzásában

28 Epidemiológiai bizonyítékok az AR és az AB közötti kapcsolatra az asztmások nagyobb részében jelentkezik rinitisz is a rinitiszesek egy részében fellép asztma perzisztáló / súlyos AR-ben magasabb az AB prevalenciája, mint anélkül NAR is asszociált AB-vel rinitiszben gyakran figyelhetı meg BHR AR és AB együttesében az asztma kontroll foka rosszabb, illetve a teljes kontroll nehezebben valósítható meg

29 Az allergiás rinitisz jár a leggyakrabban együtt más allergiás kórképekkel Percentage patients with comorbidity 43% 32% 29% 19% 37% Asthma Eczema Ételallergia Urticaria Csak AR

30 Az ARIA Update 2008 legfontosabb üzenetei a légúti allergiás komorbiditásokkal kapcsolatban : Minden PAR-os beteg esetében mérlegelni kell asztma lehetıségét a kórtörtént,tünetek,betegvizsgálat,az esetleges légúti szőkület farmakológiai oldhatósága alapján ; Minden asztmás betegnél vizsgálni kell rinitisz fennállásának lehetıségét is ; Az ideális a kombinált, hatékony és biztonságos kezelés az alsó és felsı légutak együttes megbetegedéseiben

31 A közös légúti megbetegedések egyidejő, közös kezelési lehetıségei a leghatékonyabbak Allergének, triggerek kerülése Gyógyszeres kezelés (tüneti) Egyéb kezelés Betegoktatás Specifikus immunterápia (oki) ARIA J. Allergy and Clin. Immunol. Suppl. 2001, 108, 5.

32 Ételallergiák és intoleranciák Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház

33 Allergia : Genetikailag meghatározott, környezeti tényezık által befolyásolt túlérzékenységi reakció olyan legtöbbször indifferens, nem patogén környezeti antigénekkel szemben, amelyek az átlagos, nem-allergiás populációban ilyen immunválaszt nem indukálnak Atópia : Az allergiás mechanizmus IgE-mediált

34 Fogalom magyarázat Intolerancia : tüneti megjelenése az allergiákéval akár azonos is lehet, mert a felszabaduló mediátorok nagyrészt azonosak, de szintézisüket, felszabadulásukat nem allergiás reakciók iniciálják. Adverz ételreakciók : élelmiszer,-származék,adalékanyag elfogyasztása,kontaktusa vagy belégzése által kiváltott kóros reakció. Tolerancia : a táplálékfelvétel és hasznosítás jellemzı immunreakciója a táplálék fehérjékkel szemben.

35 Gasztrointesztinális allergiák mechanizmusai Immun-mediáltak (GI allergia) Nem immun-mediáltak (GI intolerancia) IgE mediáltak Más immun reakció által mediáltak toxikusak (bármely egyedben) nem toxikusak (egyedi érzékenység alapján) 'korai' típusúak 'késıi típusúak IgA-hoz kötött immunkomplex mediált T-limfociták által mediált

36 Nem immun-mediált nem toxikus mechanizmusok: Additív intoleranciák Fermentáció a colonban Proteináz inhibitorok (HDA, DAO is!) Psychogén intoleranciák (averzió, rejekció, fóbia ) Biogén aminok megnövekedett felvétele, felszabadulása Enzimatikus (laktáz) Farmakológiai / irritatív hatások

37 Elıfordulás Nemzetközi prevalencia adatok : 4-5 % felett (max: 8-12%!). Incidencia 5-7 %. Magyarországon felnıttek körében 2-3, kisgyermekek között 7-8% A teljes USA lakosság 60 %-a szenzitizált legalább egy allergénnel szemben. Ezen belül földimogyoróval 7-8 %.

38 Miért növekszik világszerte a táplálék allergiások száma? Valódi növekedés Psychés intoleranciák növekedése Longitudinális megfigyelés lehetısége Jobb diagnosztikus hatásfok Komorbiditások táplálék allergia növelı hatása Keresztreakciók szaporodása Növekvı, globalizálódó élelmiszer piac és új konyhatechnikák átvétele Főszerhasználat növekedése A gastrointestinális permeabilitást befolyásoló tényezık jobb megismerése Nem elég hatékony, széleskörő és mélységő fogyasztó informálás A genetikai módosítás ma még ismeretlen hatásai

39 Allergiás betegségek elıfordulása allergiások gyermekeiben (n=77) Teljes lakosságban várt: AB 4 AR -12 CA 8 Ételall 5 beteg.

40 Környezeti tényezık közvetlenül születés után Szenzitizáltság ételallergénekkel szemben % 8 Tyúk tojás Tehén tej Búza liszt Szója Kor (évek)

41 Egy korán kialakuló ételallergia minden késıbbi allergia kialakulását könnyebbé teszi! Így lesz az ételallergiás és/vagy allergiás bırbetegségben szenvedı csecsemıbıl asztmás kisded, majd szénanáthás kamasz, asztmás felnıtt.

42 Szenzitizáltság beltéri allergénekkel szemben % 8 Macska Atka Kutya Kor (évek)

43 Rhinitis allergica Gyakoriság Élelmiszerallergia Atopiás dermatitis Asthma bronchiale 0 1/ Életkor (év)

44 Az atópiás újszülött immunválaszának egyes sajátságai: Atópiás hajlam esetén a csecsemı kisded immunrendszerének érése lassabb ; hosszabb ideig maradhat fenn a születés idejére jellemzı Th2 dominancia, nagy számban jelennek meg új antigének a környezetében, néha tartósan, igen magas koncentrációban.

45 Általános kívánalom az újszülöttkor étrendjével szemben Az idegen fehérjék kontaktusának lehetıség szerinti kerülése (mind a légutakban, mind) az emésztıszervekben, amíg a mukózális immunválasz és a teljes emésztı rendszer a csecsemı táplálkozása által diktált strukturális fejlettséget /funkcionális érettséget el nem éri.

46 Az orális tolerancia és a táplálék allergia fı patomechanizmusa

47 Bélhez asszociált nyirokszövet

48 Limfocita migráció a mukozális immunrendszerben Peyer plakk 1. Antigén Nyirok Mukózához asszociált nyirokcsomó 2. L-selectin + α4β7 + limfociták MAdCAM-1 ligandhoz kötıdnek a mukózához asszociált vagy a perifériás nyirokcsomók HEV sejtjein. 3. Ductus thoracicus Vérpálya 4. L-selectin - α4β7 + plazmoblasztok és memória T sejtek MAdCAM-1 ligandhoz kötıdnek a bélfal lamina propria kisereiben és az emlımirigy kisereiben Perifériás nyirokcsomó 5. L-selectin - CLA + T limfociták ELAM-1 hez kötıdnek a bır (és talán az emlımirigy) kisereiben Nyirok Emlımirigy

49 A táplálék allergiák és intoleranciák jellegzetes, gyakoribb tünetei Bır: szájödéma, OAS, akut és krónikus / intermittáló urticaria angioneurotikus ödéma, atópiás dermatitisz, ekcémae Légutak: rinokonjunktivitisz, laringeális ödéma, BHR, spasztikus bronchitisz, asztma (FDEIA is) Emésztıszervek: hányinger, hányás, hasi görcsök, fájdalom, meteorizmus, fokozott bélmotilitás, hasmenések, véres széklet Szisztémás: anafilaxia ill. közeli állapotok

50 Komorbiditások allergiákban Conjunctivitis Allergic rhinitis Allergic urticaria FA 5% Atopic dermatitis Allergic asthma

51 Anaphylaxia Az fm érzékeny betegek 7-12 % -ában lép fel anafilaxia / - közeli állapot, mára a leggyakoribb kiváltó ok lett. Az USA-ban évi halálesetet, Svájcban évi kb 4 esetet regisztálnak. Legtöbbször asztmával együtt lép fel. Nálunk? Mennyire vesszük észre egyáltalán az ilyen veszélyeztetett betegeket?

52 Mitıl lesz egy ételfehérje jó allergén? Molekulaszerkezet, epitopok hozzáférhetısége és mérete Mennyiség Vízoldékonyság Idegenség Stabilitás Biokémiai aktivitás Ellenállás emésztésnek Ellenállás hıhatásoknak

53 Ételek allergenitása Hat étel váltja ki gyermekekben az ételallergiás reakciók 90%-át: tej>tojás>földimogyoró>búzaliszt>szója>diófélék Négy étel váltja ki felnıttekben az ételallergiás reakciók 90%-át: földimogyoró>diófélék>halak>puhatestőek Magyarországon nincs elég megbízható adatunk egy ilyen lista megszerkesztéséhez, hiányoznak a releváns epidemiológiai adatok. A (TA)körében ez a hatodik hiányosság.

54 Növekvı, globalizálódó élelmiszer piac és új konyhatechnikák átvétele Hıkezelés hatásai pl.: tercier és szekunder szerkezet módosulása/vesztése: C o diszulfid kötések felbomlása: új diszulfid és más intra- és intermolekuláris kötések kialakulása: aggregátumok képzıdése: 100 kémiai modifikáció, új kovalens kötések tıl

55 A gasztrointesztinális permeabilitást változtató tényezık : negatív hatások: gyógyszerek (nsaid, cytostatikumok, antibiotikumok) korábban ismeretlen infektív ágensek új tünetek adalékanyagoktól (pl. Na-benzoát asztma) pozitív hatások: probiotikumok

56 A bélrendszeri b immunválaszt befolyásol soló további tényezt nyezık HP pozitivitás? H2 blokkolók, proton pumpa gátlók széleskörő alkalmazása gátolja a hatékony (= allergenitást csökkentı) emésztést az IBD-k kb 10 %-ban táplálék allergiával is asszociálódnak glutén szenzitív enteropathiában % táplálék allergia fordul elı, elsısorban tejjel és szójával szemben.

57 Irritánsok: Növekvı alkohol fogyasztás: H katabolizmus H felszabadulás 1 Permeabilitás Facilitált IgE szintézis Növekvı főszerhasználat: Brassica juncea

58 Keresztreakciók Valamilyen (fizikai, kémiai, biokémiai, biológiai) szempontból rokon(ított) szerkezeteken alapuló valós vagy feltételezett biokémiai, biológiai aktivitás, amelynek bizonyos körülmények között lehet klinikai jelentısége

59 Földrajzi különbségeken alapuló változatosság: Skandináviában a nyír pollen érzékenyek 80%-a ételallergiás is! (Rosaceae-vel szemben: alma, körte, cseresznye, ıszibarack, nektarin) Major allergének: Bet v 1-8 illetve profilin (Bet v 2) A Mediterráneumban: hasonló klinikum, de nem nyír vagy fő pollen keresztreaktivitás, hanem Prunoideae fogyasztás után (pl. ıszibarack, alma, sárgabarack) lép fel. Antigén:Lipid transzfer protein (LTP), kizárólag a Prunoideae családon belül: növényi panallergén!

60 A keresztreakciók fı problémája A klinikai és a kémiai /immunológiai + reakciókat nem lehet egy kalap alá venni! Példák: A földimogyoró érzékenység járhat borsó és szója pozitív bırpróbákkal. A fő pollen érzékenység járhat búza pozitív bırpróbával.

61

62 Példák klinikai jelentıségő keresztreakciókra

63

64

65 Az ételallergiák diagnosztikája : családi anamnesis (közös környezet, genetika) egyéni anamnesis : mozgáskultúra, elhízottság, tünetek táplálkozási szokások ételnapló alapján további vizsgálatok tervezése a valószínő patomechanizmus figyelembe vételével

66 Étel-tüneti naplók szempontjai a beteg életvitele és étrendje NE változzon a megfigyelés ideje alatt legalább egy hónapig gyógyszerek / étkezési kiegészítık, fitoterapeutikumok feltőntetése Az étkezések idıpontjainak, a fogyasztottak fajtáinak és mennyiségének feltőntetése A tünetek idıpontjainak, fajtáinak, mennyiségének, idıtartamának, kombinációinak feltőntetése Tünetkiváltó és biztosan indifferens (pozitív és negatív) ételek listája

67 A diagnosztika elemei: In vivo módszerek Allergológiaiak Prick tesztek (stabil, jól szenzitizáló és provokáló, standard minıségő kivonatokkal) Prick-prick tesztek Epikután tesztek Légzésfunkciós vizsgálatok provokáció alatt Nem allergológiaiak Gasztroenterológiai vizsgálatok Endoszkópia, biopszia HP vizsgálatok Permeabilitási vizsgálatok Eliminációs étrendek DBPCFC (dózis titrálással)

68 A diagnosztika elemei: In vitro módszerek Specifikus IgE, IgG meghatározások Mediátor vizsgálatok: m-hisztamin, triptáz, ECP, leukotriének Celluláris vizsgálatok: LTT, LMT, BHR teszt

69 A diagnosztika lépcsıi : a táplálék allergia gyanúja: leválasztások kórelızmény Betegvizsgálat, különösen a globális allergia szempontjából ételnapló: egy hónapig, minden részlettel (élelmiszer csomagolások?), gyógyszerek szedése ételnapló megbeszélése a diagnosztikához szüksége diéta bevezetése relevánsnak tőnı antigén(ek) keresése: bırpróbával: tej (és alkotórészek), tojás, gabona, hal, csonthéjasok, földi mogyoró prick-prick tesztek: zöldségek,gyümölcsök teljesen bizonytalan eredményeket adhatnak: főszerek és az intoleranciát kiváltó táplálékok igen szők indikációs tere van az étel- specifikus IgE meghatározásoknak

70 Ismert módszerek új perspektívái : : az átlagos érzékenységi küszk szöb b (mg) meghatároz rozása DBPCFC-vel : földimogyoró 2,2 rák 2,7 tıkehal 3,0 tojás 4,3 tehéntej 16,4

71 Ismert módszerek új perspektívái : In vitro meghatározások eredményének értelmezése: (légúti allergéneknél a pozitivitás határértéke: 0.35 ku/l IgE) Táplálékoknál + : tojás tej fmogy hal szója búzaliszt Felnıttben ku/l Kisded ez a koncentráció 90% -ban pozitív prediktív értékő klinikai reakcióra. A két módszer kombinálása feleslegessé teheti a DBPCFC egy részét.

72 Kettıs-vak provokációs vizsgálattal igazolt IgE-mediált táplálék allergia korfüggı prevalenciája % 5 4,3 4 3, , év év év > 60 év 0,5

73 Kettıs-vak provokációs vizsgálattal igazolt nem IgE-mediált táplálék allergia korfüggı prevalenciája % 2,0 1,5 1,2 1,6 1,0 0,9 0,5 0,5 0, év év év > 60 év

74 Az életmód szerepe : Ételallergia súlyosbítók Táplálkozás: nyomelemek / intesztinális flóra különbségei PUFA-k / konyhatechnikák / új ételfehérjék tömegei / adalékanyagok Fizikai aktivitások: testsúly, edzettség, számítógépesítés Gyógyszerek, antibiotikumok fogyasztása ; vírus (nem csak légúti) fertızések ; immunizációk Enyhítık Anyatejes szoptatás és elválasztás ; családméret ; lakósürőség

75 Ételallergiák kezelési lehetıségei Tünetkiváltó anyagok pontos és teljes körő azonosítása és tartós elkerülése ; a helytálló információk megszerzésének kérdése Ha eredménytelen : tünetorientált kezelés Új terápiák: specifikus immunterápiák / anti IgE-terápia / tolerancia reindukció biológiai terápiák útján (talán).

76 Információk és áramlásuk Fı allergizáló ételek (EU élelmiszer jelölési direktíva ): Glutént tartalmazók-bármilyen eredetőek Crustacea-k Tojás Hal Földi mogyoró Szójabab Tej (laktóz is) Dió-mogyorófélék Zeller Mustármag Szezámmag Kéndioxid és szulfitok