Acromegalia Dr. Sármán Beatrix SE, II. sz. Belgyógyászati Klinika Belgyógyászat szinten tartó tanfolyam, 2014, Budapest
Növekedési hormon túltermelés okozta kórkép (csontosodási vonalak záródása előtt: gigantizmus) Prevalencia: 55-69/1 millió lakos 98% benignus adenoma (kb 30% microadenoma, 70% macroadenoma) 2%: carcinoma, GHRH termelő ectopiás tu, ectopias GH termelődés Ritkán öröklődő betegség részjelensége: McCune-Albright, MEN-1, familiaris acromegalia, Carney sy. 1/3-a prolactint is termel vagy PRL magas hypophysis nyél kompresszió miatt Életkor: bármikor, de leggyakoribb a 4-5. évtizedben Tünetek kezdete és diagnózis közötti idő: 7-12 év
Fel nem ismert v. kezeletlen esetben a betegek várható élettartama 10 évvel rövidebb Mortalitás a populációs átlag háromszorosa Eredményes kezelés esetén a mortalitás nem különbözik a populációs átlag
GH hatásmechanizmusa A GH pulzáló termelődést mutat (4-11 pulzus/nap) A keringő GH-szint fiziológiásan széles határok között (0-20 ng/ml) változhat A GH a szövetekre direkt módon, vagy IGF-1 termelődésen keresztül hat 6 különböző kötőfehérje ismert IGFBP1-6
Klinikai tünetek 1. Környező struktúrák kompressziója A hypophysis egy csontos tokban van. Az adenoma növekedése során roncsolhatja a hypophysis szövetét, ezzel a többi hormon termelődése károsodik v. megszűnik hypopituitarizmus környezetére terjedve az agy más részeit is roncsolhatja.
Klinikai tünetek A tumor növekedés okozta tünetek: fejfájás chiasma opticum lézió (felfele terjedő daganat, látótér kiesés) kettős látás, ophthalmoplegia (oldal irányban terjedő) nasalis liquorrhoea (lefele terjedő) liquorkeringési zavar ill. agynyomás fokozódás jelei (nagyméretű daganatok) szemfenék vizsgálat, papilla oedema hypopituitarismus (diabetes insipidussal vagy anélkül) TSH secunder hypothyreosis LH/FSH nő: raro/amenorrhea, infertilitás, csökkent libidó férfi: csökkent libidó, infertilitás PRL lehet normális/ magas ACTH hiány: hypadrenia tünetei Neurohypophysis működése sokáig megtartott, pusztulásával a vasopressin hiánya miatt diabetes insipidus alakul ki.
Letargia, fáradtság, romló életminőség Arc: jellegzetes (mintha testvérek lennének) széles orr macroglossia kifejezettebb nasolabilis redő állkapocs növekedik (temporomandibuláris arthritis) fogak szétállóak harapási vonal megváltozik (prognathia) Bőr: vastagabb, zsíros bőr, fibroma molluscumok, acanthosis nigricans Csont, ízület: gigantizmus, acronok növekedése: kéz, láb, orr (kolbászszerű ujjak, a kesztyű, cipő) os fronatle hyperostosis, degeneratív arthropathia, discopathia, háti kyphosis, hordó alakú mellkas myopathia, paresteziák, izomgörcs Carpal tunnel szindróma
Visceromegalia: lép, máj, nyálmirigyek, nyelv, pajzsmirigy, prosztata, vese, tüdő, Kardiovaszkuláris rendszer: morbiditás és mortalitás meghatározói, súlyossága az aktív akromegalia fennállásának időtartamával függ össze Ischaemiás szívbetegség, cardiomyopathia, arrythmia, bal kamra hypertrophia, diastolés funkciózavar, hypertonia Respiratorikus szövődmények: Felső légutak beszűkülése, mellkas elváltozása, stridor, dyspnoe, hangszalagok megvastagodása (mély hang), obstrukciós alvási apnoe, alvászavar Daganatos betegségek vastagbél polypok; colorectalis carcinoma kockázata nagyobb.
Kifejezett verítékezés és kellemetlen testszag Szénhidrát- és lipidanyagcsere zavar inzulin rezisztencia / hyperinsulinaemia károsodott glukóz tolerancia / diabetes mellitus hypertriglyceridaemia Ásványi anyagcserezavar magasabb 25 hidroxi D3 vitamin szintek hypercalciuria vesekövesség (bélből a kálcium fokozott felszívódása a GH- okozta fokozott vese 1- hidroxiláz aktivitás és fokozott 1,25- dihydroxycholecalciferol képződés miatt) hyperphosphataemia (GH hatására nő tubuláris foszfát reabsorptio) Egyéb endokrin diszfunkciók Nők: menstruáció oligo/amenorrhea, infertilitás, galactorrhea Férfiak: erectilis diszfunkció, impotencia, csökkent libidó Pajzsmirigy: struma Alacsonyabb plazma renin aktivitás magasabb aldoszteron
Diagnózis Hypophysis funkció nyomási tünetek autonóm GH szekréció A random szérum GH vizsgálat a diagnózisához kevés IGF-1 meghatározás (előző 24-48 óra integrált GH elválasztása), szűrés ill. követésre alkalmas NEM-RE ÉS ÉLETKORRA ILLESZTETT NORMÁLIS ÉRTÉKEK! *Orális glukóz tolerancia teszt (OGTT: 75 gramm glukóz/120p) Acromegaliát bizonyít, ha glukóz adását követően 2 órán keresztül nyert mintákban a szérum GH végig (1 ng/ml felett), új ajánlás szerint 0,4 ng/ml felett marad.
Ha orális glukóz tolerancia teszt nem végezhető (diabetes mellitus), *GH-profil vizsgálat (30 percenként 7-12 minta vétel szérum GH vizsgálatra, vagy 24 órán keresztül random 5-7 mérés, átlag 2,5 ng/ml alatt.! Gyakran társuló hyperprolactinaemia miatt minden esetben szérum prolactin vizsgálat! Társuló hypopituitarismus lehetősége miatt a hypophysis működés részletes felmérésére! Macroadenoma esetén szemészet / látótér kiesés? Hypophysis daganat kimutatására sella MRI vizsgálat
Cél: Kezelés 1. a GH (és IGF-I) szintek normalizálása 2. a klinikai tünetek megszűntetése 3. a daganat okozta kompressziós tünetek megszűntetése, a többi hypophysis hormon elválasztásának megőrzése mellett. Gyógyulás kritériumai: 1. kornak és nemnek megfelelő IGF-1 szint 2. bazális szérum GH biztonságos szintre csökkenése (2.5 ng/ml) 3. OGTT során szérum GH koncentráció 0,4 ng/ml alá (1) Rendelkezésre álló terápiás lehetőségek: 1. sebészi 2. gyógyszeres 3. sugárkezelés
Sebészi kezelés Elsőként választandó (esetenként gyógyszeres kezelést követően) Eredményesség: biztonságos szérum GH szint elérése: microadenoma esetén 70% -ban macroadenoma esetén kevesebb, mint 50% -ban egyes tünetek javulása gyors (lágyrész eltérések javulása akár néhány nappal a műtét után megkezdődik) MRI kontroll 3-6 hónap után Műtét után GH v. IGF-1 szint ismétlése évente v. 2 évente Műtéti szövődmény leginkább hypopituitarismus (15%) Recidiva: eredményes műtét után rendszerint évekkel később a betegek kb. 10%-ában (újabb műtét mérlegelhető)
1. Dopamin agonisták képesek csökkenteni a GH elválasztást (PRL együttes termelése esetén a legjobb a hatékonyság) esetek 10-20%-ában normalizálja a szérum GH szintet, de daganat-regressziót ritkán vált ki. Bromocriptin nagy adagban 10-20mg/die Quinagolid: 75-300ug/die Cabergolin: 1-3 mg/hét Gyógyszeres kezelés Javallatok: Hypophysis műtét után enyhe v. kp súlyos perzisztáló betegség esetén SS analóggal kombinációban Mellékhatásai: Bromocriptin fejfájás,, hányinger, székrekedés, ortosztatikus hipotonia, Quinagolid hasonló, de ritkább Cabergolin ált. nincs
Somatostatin analógok Ötféle somatostatin receptor (SSTR) közül a GH- termelő adenomákban nagy mennyiségben jelenlevő 2-es és 5-ös receptorokhoz kötődnek. Octreotid 8 óránként 100-200 μg sc injectio Szérum GH szint a betegek 70%-ában 5 ng/ml-re, 55-60%-ukban 2 ng/ml-re csökken, a szérum IGF-I a betegek 70%-ában válik normálissá, a betegek 40-50%-ában változó mértékű daganat regresszió. Tartós hatású somatostatin analógok (ún. slow release ) octreotid-lar 10, 20 vagy 30 mg im injectio (hatás 4 hét) lanreotid, 30 mg im injectio (hatástartam 7-14 nap) lanreotid autogél 60, 90, vagy 120 mg im injectio (hatás4 hét)
Mellékhatás: Hasmenés, puffadás, hasi diszkomfort, hányinger, Tartós kezelés: epekövesség, sudge! Indikációk: Egyéb kezelésre nem reagáló betegek Nagy tumor esetén műtét előtt Műtét után radioterápia hatásának kifejlődéséig Műtét nem végezhető MRI során nem egyértelműen azonosítható daganat Súlyos szövődmények esetén műtét előtt (4-6 hónap)
GH-antagonista (pegvisomant, periférián gátolja a GH hatást ilyenkor GH ellenőrzésnek nincs értelme) Hatékonyabban csökkenti a szérum IGF-1 szintet mint SS analógok, DE nem vált ki daganat-regressziót Indikációi: műtétre, sugárra nem reagáló daganat SS analóg mellett IGF-1 nem normalizálódik SS analóg intolerancia Terápia rezisztens diabetes (IGF-1 szint normalizálásával javul DM) Dózis Telítő adag: 80mg/ első nap Utána 10-20mg/nap
* Sugárkezelés konvencionális sugárkezelés vagy sugársebészet: műtéti vagy gyógyszeres kezelésre nem reagáló daganat, ill. daganat-recidivák esetén Hátrányai: a hatás lassú kifejlődése (évek) korai vagy késői szövődményekkel (ezek közül leggyakoribb a hypopituitarismus) évekkel vagy évtizedekkel a sugárkezelést követően
Összefoglalás diagnózis gyakran késik (7-12 év) 98%-ában GH-termelő hypophysis adenoma (MRI-vel vizsgáljuk) standard diagnosztikai teszt * orális glukóz terhelés során szérum GH meghatározás makroadenomák gyakran komplex kezelést igényelnek - műtét - gyógyszerek (dopamin-agonista, szomatosztatin-analóg, GHreceptor antagonista) - külső sugárkezelés
Prolactinoma / hyperprolactinaemia
Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Shlomo Melmed, Felipe F. Casanueva, Andrew R. Hoffman, David L. Kleinberg, Victor M. Montori, Janet A. Schlechte, and John A. H. Wass J Clin Endocrinol Metab 96: 273 288, 2011
Tejelválasztást szabályozó hormon PRL (prolaktin) Előkészíti a méh nyálkahártyáját Szülés után szabályozza az emlő mirigyeinek tejelválasztását Prolactint a hypophysis lactotrop sejtjei termelik, 199 aminosavat tartalmazó polypeptid Hypothalamus tónusos gátlása alatt van (dopamin) Májban és vesében metabolizálódik
Hyperprolactinaemia : magas szérum prolactin szint mértéke jelezheti a kiváltó okot Fiziológiás ng/ml Nyugalmi nők: férfiak: < 25 < 10-15 Alvás alatt < 50 Terhesség III. trimeszter < 300 Patológiás Microprolactinoma < 250 Macroprolactinoma > 500 Nyél kompresszió < 150 Gyógyszerek < 100 Primer hypothyreosis < 100
A hyperprolactinaemia az egyik leggyakoribb endokrin rendellenesség. Prolactinoma: a hypophysis prolaktint termelő adenomája: átmérő <10 mm, microadenoma átmérő 10 mm macroadenoma. Gyógyszer mellékhatás (3 napig kihagyni v. más) Vese elégtelenség (csökkent kiválasztás, fokozott termelés) Hypothyreosis Intrasellaris térfoglalás Fiziológiás állapotok (terhesség, szoptatás, stressz, alvás ) Macroprolactinaemia anamézis, klinikai tünetek, laboratóriumi vizsgálatok, képalkotó eljárások
Hyperprolactinaemia Gyakoriság nem szelektált felnőtt populációban 0,4% impotenciában v. infertilitásban szenvedő férfiak körében 5% reproduktív korban levő nők körében amenorrhoea esetén 9% galactorrhoea esetén 25% galactorrhoea-amenorrhoea esetén 70% Prolactin-termelő hypophysis adenoma összes hypophysis daganat 40%-a prevalencia: ffi: 10/100 000, nő 30/10 0000 Felnőtt kor betegsége 20-50 év között nő/férfi arány: 10/1
Diagnózis: Prolactin szint mérés, Vérvétel lehetőleg stressz mentesen, a nap bármely szakában Normál tartomány nőkben magasabb < 25ng/ml (1 ug/l = 1 ng/ml = 21,1 miu/l) férfiakban alacsonyabb<10ng/ml 1. Tünetmentes betegben magas prolactin szint esetén macroprolactin szintet ellenőrizni 85% keringő PRL monomer dimer: big - PRL polymer: big-big PRL Macroprolactinaemiában (40%) a keringő PRL döntő többsége az utóbbi két forma, amelyek biológiai aktivitása kisebb, de tünet képző lehet
2. Hígítás: macroadenoma / tünet / alacsony prolactin szint: hígítási sor (hook effect)! Prolactinoma mérete és szérum PRL szint között kapcsolat van
Hyperprolactinaemia okai Fiziológiás állapotok Terhesség, szoptatás Alvás, stressz, fizikai terhelés Hormon-termelő hypophysis daganatok Prolactinoma, Acromegalia, Cushing kór Hypothalamus és hypophysis nyél laesio Daganatok és cysták Infiltratív és gyulladásos betegségek Sugárkezelés Trauma, műtét
Hyperprolactinaemia okai Egyéb endokrin és szisztémás betegségek Primér hypothyreosis Polycystás ovarium szindróma Krónikus májbetegség, krónikus vesebetegség Neurológiai és pszichiátriai betegségek Epilepszia, pseudotumor cerebri, gerincvelő lézió Ectopiás prolactin-termelő daganatok Bronchus carcinoma, hypernephroma Mellkasfal sérülés, herpes zooster
Hyperprolactinaemiát okozó gyógyszerek (ODM) Neurolepticumok/antipsychotikumok 40-90% Phenothiazinok Thioxanthenek Butyrophenonok Atípusos antipsychotikumok Antidepresszánsok Triciklikus és tetraciklikus antidepresszánsok Monoaminooxidáz (MAO) inhibitorok Szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI) <200 ng/ml
Hyperprolactinaemiát okozó gyógyszerek Vérnyomáscsökkentők Verapamil (8,5%) Reserpin, metildopa Gasztroenterológiai készítmények H2-receptor blokkolók Metoclopramid Opiátok és cocain Proteáz inhibitorok Hormonok Ösztrogének (12-30% magas oe tart. fogamzásgátló) Anti-androgének Hypogonadizmus, osteoporosis kezelése (gyenge evidencia)
Prolactin-termelő hypophysis adenoma kezelése Elsőként választandó kezelés: dopamin-agonisták Bromocriptin Quinagolid Cabergolin Prolactinoma miatt műtét ritkán indokolt Rendszerint transnasalis/transsphenoidális Ritkábban craniotomia Külső sugárkezelés extrém ritkán jön szóba Konvencionális sugárkezelés Sugársebészet Gamma-kés Lineális accellerátor (LINAC)
gyógyszeres kezelés * Dopamin agonisták micro- és macroadenoma esetében is első választandó kezelési forma (A evidencia) Prolactin szint csökken Tumor méret csökken Nemi működés rendeződik
gyógyszeres kezelés Bromocriptin (2.5 mg tabl. 5, 10 mg caps) átlagos napi adag: 2.5-10 mg (este) hatástartam: <24 óra mellékhatások: gastrointestinalis panaszok, hypotonia, Raynaud-szindróma, orrdugulás, obstipatio, fejfájás, psychosis Quinagolid (0.075, 0.150 mg tabl.) átlagos napi adag: 0.075-0.150 mg hatástartam: 24 óra mellékhatás: bromocriptinhez hasonló, de ritka Terápia rezisztens, vagy malignus prolactionomá esetében a gyógyszer dózist a maximális tolerálható szintig kell emelni, mielőtt műtét mellett döntenénk
gyógyszeres kezelés * Cabergolin (0.5 mg tabl) ajánlás szerint ez az első választandó, legjobb hatékonyság miatt átlagos heti adag: 0.5-1.0 mg hatástartam: 7 nap mellékhatás: kivételesen ritka (nagyobb affinitás a DA receptorokhoz) The Endocrine Society to evaluate the treatment effects of dopamine agonists in patients with hyperprolactinemia (Wang, A., R. Mullan,M.Lane, C. Prasad, N. Mwirigi,M. Fernandez, A. Bagatto, A. Hazem, F. Coto-Iglysias, J. Carey, M. Kovalaske, P. Erwin, G. Ghandhi, M. H. Murad, and V.M.Montori, unpublished data). In this review, consistent benefits on several patient-important outcomes and surrogate outcomes were demonstrated. The proportions (median; range) of patients with improved outcomes are: reduction in tumor size (62%; 20 100%), resolution of visual field defects (67%; 33 100%), resolution of amenorrhea (78%; 40 100%), resolution of infertility (53%; 10 100%), improvement of sexual function (67%; 6 100%), resolution of galactorrhea (86%; 33 100%), and normalization of prolactin level (68%; 40 100%).This evidence was mostly derived from observational studies that were frequently uncontrolled.
Kezelés ellenőrzése Időszakos PRL szint ellenőrzés első 1 hónappal a bevezetett kezelés után Legkésőbb 1 év múlva MRI kontroll (macroprolactinoma 3-6 hónap / emelkedő PRL szint ) Macroprolactinoma esetén szemfenék vizsgálat Szövődmények szűrése (ODM, hypophysis hormon szintek..) 2 év után kezelés óvatosan felfüggeszthető, amennyiben MRI negatív és szérum prolactin normális tartományban van (gyenge evidencia). Kiújulás valószínűsége: 26-69%
Prolactinoma műtéti indikációi Progresszív neurológiai tünetekkel kísért hypophysis apoplexia Dopamin-agonista kezelés eredménytelen, vagy a kezelés eredményességének valószínűsége kicsi (neurológiai tüneteket okozó cysticus macroprolactinoma) Dopamin-agonista intolerancia, vagy a kezelés kontraindikált, vagy a beteg nem kíván tartós gyógyszeres kezelést Speciális körülmények Terhesség tervezése macroprolactinoma esetén Terhesség alatt progresszív daganat növekedés, amely nem reagál dopamin-agonista kezelésre 7-50 % recurráló tumor Radiotherápia: Gyógyszeres és műtéti terápia rezisztens tumorok Malignitás
Temozolomid kezelés: Malignus prolactinoma (hypophysis adenoma) kezelésében Malignus prolactinoma: metasztatizáló tumor (központi idegrendszerben vagy azon kívül) Extrém ritka kb. 50 eset ismert Klinikai viselkedés alapján azonosítható / szövettan nem specifikus Kezelés nehéz/ túlésés általában 1 év (eddigi kemoterápiás lehetőségek: procarbazine, vincristine, cispaltin, etoposid alig hat) Temozolomide: alkiláló szer csökkentette PRL szintet és tumor méretet (methylguanine-dns methyltransferázt NEM expresszáló tumorokban Clinical Endocrinology (2012) 76, 877 886
Terhesség és Prolactinoma Terhesség felismerésekor felfüggeszteni a bromocriptin kezelést, amennyiben tumor mérete nő terápia ismételt bevezetése (kontroll MR vizsgálat, ha macroprolactinoma van!, nem PRL szint mérés!) Műtét terhességet megelőzően: terápia rezisztens tumor, gyógyszer intolerancia esetén Macroadenoma mellett kialakult terhesség, invazív tumor esetén dopamin agonista folytatása végig a terhesség alatt. *Látótér vizsgálat!! Már terhességet megelőzően Clin Invest Med. 2012 Apr 1;35(2):E96-104 Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 885 896
Terhesség és Prolactinoma bromocriptin átjut a placentán: Kb. 6000 terhes nőt vizsgáltak, akik koraterhesség alatt is szedték a bromocriptint, a fejlődési rendellenességek és abortuszok száma nem nőtt. Gyermekek 9 éves után követése után sem találtak káros hatást Quinagolide - nem adható!!! Cabergolin kevés adat, eddig mellékhatást nem tapasztaltak, de általában terhesség felismerésekor (5. hét körül) kezelést felfüggesztették.
Összefoglalás diagnosztika: prolactin szint mérése metodikai problémák (macroprolactinaemia, Hook effektus) sokféle etiológia (fontos az anamnézis és a prolactin növekedés mértéke) microprolactinomák nőkben gyakoribbak, mint férfiakban és ritkán növekszenek elsődleges kezelése: dopamin agonista (prolactinoma esetén is)