Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5. - 1 AQUA AD INIECTABILIA Injekcióhoz való víz 01/2005:0169 javított H 2 O M r 18,02 DEFINÍCIÓ Az injekcióhoz való vizet parenterális felhasználásra szánt gyógyszerek előállításához oldószerként (letöltetlen, injekcióhoz való víz), továbbá, parenterális alkalmazásra szánt gyógyszeranyagok/készítmények oldására, illetve hígítására (sterilezett, injekcióhoz való víz) használják. Letöltetlen, injekcióhoz való víz ELŐÁLLÍTÁS A letöltetlen, injekcióhoz való vizet desztillálással állítjuk elő tisztított vízből vagy olyan, emberi fogyasztásra szánt vízből, amely megfelel az illetékes hatóság által meghatározott előírásoknak. Olyan desztilláló berendezést kell használni, amelynek vízzel érintkező részei semleges üvegből, kvarcból vagy alkalmas fémből készülnek, és amely olyan feltéttel van ellátva, amely megakadályozza a vízcseppek átjutását. A készülék gondos karbantartása alapvető fontosságú. A desztillátumnak a desztillálás megkezdése után kapott első részletét elöntjük és a desztillátum további részleteit fogjuk fel. Az előállítás és az azt követő tárolás során megfelelő intézkedéseket kell tenni az összes életképes aerob mikroorganizmus szám kielégítő ellenőrzésének és monitorozásának biztosítására. A nemkívánatos folyamatok észlelése érdekében megfelelő figyelmeztető és beavatkozási határértékeket kell megállapítani. Szokásos körülmények között megfelelőnek tekinthető az összes életképes mikroorganizmus számra (2.6.12) vonatkozó 10 mikroorganizmus/100 ml-es beavatkozási határérték. Az összes életképes mikroorganizmus számot S agar-agar táptalajban, 5 napon át 30 35 C-os inkubálást alkalmazva, legalább 200 ml, letöltetlen, injekcióhoz való vizet véve mintaként, membránszűréses eljárással kell
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5. - 2 meghatározni. Aszeptikus eljáráshoz esetleg szigorúbb intézkedési határértékek alkalmazása is megkövetelhető. Összes szerves szén (2.2.44): legfeljebb 0,5 mg/l. Fajlagos vezetőképesség. A fajlagos vezetőképességet off-line vagy in-line módon a következő körülmények között határozzuk meg. KÉSZÜLÉK Konduktometriás cella: alkalmas anyagból, pl. rozsdamentes acélból készült elektródok; a cellaállandó mért értéke, amelyet 1500 μs cm -1 -nél kisebb fajlagos vezetőképességű, bizonylattal ellátott összehasonlító oldat felhasználásával határozunk meg, legfeljebb 2 %-kal térhet el a megadott értéktől. Konduktométer: felbontóképessége a legalsó tartományban: 0,1 μs cm -1. A rendszer (konduktometriás cella és konduktométer) kalibrálása: egy vagy több, alkalmas, bizonylattal ellátott standard oldattal szemben; torzítás: legfeljebb a mért fajlagos vezetőképesség 3 %-a belül, plusz 0,1 μs cm -1. A konduktométer kalibrálása: preciziós ellenállások vagy ezzel egyenértékű eszközök segítségével, a konduktometriás cella kikapcsolása után, mindazon tartományban, amelyeket a fajlagos vezetőképesség mérésére és a cella kalibrálására használunk (a hivatalos standardra visszavezethető deklarált érték ± 0,1 %-ának megfelelő maximális torzítással). Amennyiben olyan in-line konduktometriás cellákkal dolgozunk, amelyek nem szerelhetők szét, a rendszert közvetlenül a kalibrálandó cella mellé, a vízáramba helyezett kalibrált konduktometriás cellával is kalibrálhatjuk. VIZSGÁLAT 1. mérésszakasz
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5. - 3 1. A fajlagos vezetőképesség mérését a hőmérséklet kompenzálása nélkül, egyidejű hőmérséklet-regisztrálással végezzük. Megfelelő validálás után hőmérséklet-kompenzálással is lehet méréseket végezni. 2. A 0169.-1. táblázatból kikeressük a mért hőmérsékletnél nem magasabb, szomszédos hőmérséklet-értéket és az ennek megfelelő fajlagos vezetőképesség-érték lesz a határérték azon a hőmérsékleten. 3. Amennyiben a mért vezetőképesség nem haladja meg a 0169.-1. táblázatból leolvasott értéket, a vizsgálandó víz megfelel a fajlagos vezetőképesség vizsgálat követelményének. Amennyiben a mért vezetőképesség nagyobb, mint a 0169.-1. táblázatból leolvasott érték, a 2. mérésszakasszal folytatjuk a vizsgálatot. 0169.-1. Táblázat 1. fokozat Hőmérséklet és fajlagos vezetőképesség követelmények (ha a vezetőképességmérést hőmérséklet-kompenzálás nélkül végezzük). Hőmérséklet ( C) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 Fajlagos vezetőképesség (μs cm -1 ) 0,6 0,8 0,9 1,0 1,1 1,3 1,4 1,5 1,7 1,8 1,9 2,1 2,2 2,5 2,7 2,7 2,7 2,7 2,9
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5. - 4 100 3,1 2. mérésszakasz 4. Elegendő mennyiségű vizsgálandó vizet (100 ml-t vagy ennél többet) megfelelő tartályban kevertetünk. A mintát, ha szükséges, 25 ± 1 C hőmérsékletűre állítjuk be, és ezen a hőmérsékleten tartva erőteljesen kevertetjük, időközönként ellenőrizve a vezetőképesség-értéket. Amikor a fajlagos vezetőképesség változása (amely a levegőből elnyelt szén-dioxidnak tulajdonítható) 5 percen belül 0,1 μs cm -1 -nél kisebb, feljegyezzük a mért értéket. 5. Amennyiben a fajlagos vezetőképesség nem haladja meg a 2,1 μs cm -1 -t, a vizsgálandó víz megfelel a fajlagos vezetőképesség vizsgálat követelményeinek. Ha a fajlagos vezetőképesség nagyobb, mint 2,1 μs cm -1, a 3. mérésszakaszban leírtak szerint járunk el. 3. mérésszakasz 6. Ezt a vizsgálatot a 2. fokozat 5. pontja szerinti vezetőképesség-mérést követően, kb. 5 percen belül végezzük, továbbra is 25 ±1 C-on tartva a minta hőmérsékletét. A vizsgálati mintához, R kálium-klorid frissen készített, telített oldatából a minta 0,3 ml-ére számítva 100 ml-t elegyítünk, majd 0,1 ph egység pontossággal meghatározzzuk az oldat ph-értékét (2.2.3). 7. A 0169.-2. táblázatból kikeressük a 6. pont szerint mért ph-értékhez tartozó vezetőképesség-határértéket. Amennyiben a 2. mérésszakasz 4. pontja szerint mért vezetőképesség nem nagyobb, mint a mért ph-értéknek megfelelő követelmény, a vizsgálandó víz megfelel a fajlagos vezetőképesség vizsgálat követelményeinek. Ha azonban a mért vezetőképesség nagyobb ennél az értéknél, vagy a ph-érték az 5,0 7,0 tartományon kívül van, a vizsgálandó víz nem felel meg a fajlagos vezetőképesség vizsgálat követelményeinek. 0169-2. Táblázat 3. mérésszakasz ph és fajlagos vezetőképesség követelmények (ha a minták légköri és hőmérsékleti egyensúlya be van állítva) ph 5,0 5,1 Fajlagos vezetőképesség (μs cm -1 ) 4,7 4,1
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5. - 5 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 6,8 6,9 7,0 3,6 3,3 3,0 2,8 2,6 2,5 2,5 2,3 2,2, 2,1 2,6 3,1 3,8 4,6 A víz megfelelő minőségének biztosítása érdekében validált eljárásokra, az elektromos vezetőképesség folyamat közbeni monitorozására és a rendszeres mikrobiológiai monitorozásra van szükség. A letöltetlen, injekcióhoz való víz tárolása és forgalmazása során a körülményeket úgy kell kialakítani, hogy a mikroorganizmusok szaporodása és az anyag egyéb szennyeződése kizárt legyen. SAJÁTSÁGOK Küllem: tiszta és színtelen folyadék. VIZSGÁLATOK Nitrát: legfeljebb 0,2 ppm. Egy 5 ml anyagot tartalmazó, jeges vízbe merített kémcsőbe R kálium-klorid oldatából (100 g/l) 0,4 ml-t, 0,1 ml R difenilamin oldatot, továbbá, cseppenként és rázogatás közben 5 ml R nitrogénmentes tömény kénsavat mérünk. Ezután a
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5. - 6 kémcsövet 50 C-os vízfürdőbe helyezzük. 15 perc elteltével az oldat kék színe nem lehet erősebb, mint az egyidejűleg és azonos módon készített összehasonlító oldaté. Az összehasonlító oldat készítéséhez 4,5 ml R nitrátmentes víz és 0,5 ml R nitrát mértékoldat (2 ppm NO 3 ) elegyét használjuk. Alumínium (2.4.17): legfeljebb 10 ppb. A dializáló oldatok előállítására szánt anyag feleljen meg e vizsgálat követelményének is. Vizsgálati oldat. A vizsgálandó víz 400 ml-éhez 10 ml R acetát tompítóoldatot (ph 6,0) és 100 ml R desztillált vizet elegyítünk. Összehasonlító oldat. 2 ml R alumínium mértékoldatot (2 ppm Al), 10 ml R acetát tompítóoldattal (ph 6,0) és 98 ml R desztillált vízzel elegyítünk. Üres kísérlet. 10 ml R acetát tompítóoldatot (ph 6,0) 100 ml R desztillált vízzel elegyítünk. Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 0,1 ppm. Üveg bepárlócsészében 200 ml anyagot vízfürdőn 20 ml-re bepárologtatunk. Az így betöményített oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 10 ml R ólom mértékoldattal (1 ppm Pb) készítjük. Bakteriális endotoxinok (2.6.14): legfeljebb 0,25 NE/ml. DEFINÍCIÓ Sterilezett, injekcióhoz való víz Sterilezett, injekcióhoz való víznek nevezzük a letöltetlen, injekcióhoz való vizet, miután alkalmas tartályokba széttöltötték, majd a tartályok lezárása után hővel sterilezték; a műveletek körülményeivel biztosítani kell, hogy a termék a továbbiakban is megfeleljen a Bakteriális endotoxinok vizsgálat követelményeinek. A sterilezett, injekcióhoz való víz nem tartalmazhat adalékanyagokat. Megfelelő látási viszonyok között vizsgálva, az anyag tiszta és színtelen legyen. A tartályoknak mindig elegendő injekcióhoz való vizet kell tartalmazniuk ahhoz, hogy a névleges térfogat kivehető legyen.
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5. - 7 VIZSGÁLATOK Savasság, lúgosság. 20 ml anyaghoz 0,05 ml R fenolvörös oldatot elegyítünk. Ha az oldat sárga színű, 0,1 ml 0,01 M nátrium-hidroxid mérőoldattól vörösre színeződjék, ha azonban vörös, 0,15 ml 0,01 M sósav mérőoldattól sárgára kell színeződnie. Fajlagos vezetőképesség : legfeljebb 25 µs cm -1, ha a tartály névleges térfogata 10 ml vagy ennél kisebb, és legfeljebb 5 µs cm -1, ha a tartály névleges térfogata 10 ml-nél nagyobb. A Letöltetlen, injekcióhoz való víz alcím alatt előírt készüléket és kalibrálási eljárást alkalmazzuk; a minta hőmérsékletét 25 ± 1 C-on tartjuk. Oxidálható anyagok. 100 ml anyagot 10 ml R hígított kénsavval felforralunk. Az oldatnak, 0,2 ml 0,02 M kálium-permanganát mérőoldat hozzáadása és ezt követő 5 perces forralás után, halvány rózsaszínűnek kell maradnia. Klorid (2.4.4): legfeljebb 0,5 ppm, ha a tartály névleges térfogata 100 ml vagy ennél kisebb. Az anyag 15 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 1,5 ml R klorid mértékoldat (5 ppm Cl) és 13,5 ml R víz elegyítésével készítjük. Az oldatokat felülnézetben vizsgáljuk. Ha a tartály névleges térfogata 100 ml-nél nagyobb, a következő vizsgálatot végezzük: az anyag 10 ml-éhez 1 ml R hígított salétromsavat és 0,2 ml R2 ezüstnitrát-oldatot elegyítünk. Az oldat külleme legalább 15 percig nem változhat. Nitrát: legfeljebb 0,2 ppm. Egy 5 ml anyagot tartalmazó, jeges vízbe merített kémcsőbe R kálium-klorid oldatából (100 g/l) 0,4 ml-t, 0,1 ml R difenilamin oldatot, továbbá, cseppenként és rázogatás közben 5 ml R nitrogénmentes tömény kénsavat mérünk. Ezután a kémcsövet 50 C-os vízfürdőbe helyezzük. 15 perc elteltével az oldat kék színe nem lehet erősebb, mint az egyidejűleg és azonos módon készített összehasonlító oldaté. Az összehasonlító oldat készítéséhez 4,5 ml R nitrátmentes víz és 0,5 ml R nitrát mértékoldat (2 ppm NO 3 ) elegyét használjuk.
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5. - 8 Szulfát. 10 ml anyaghoz 0,1 ml R hígított sósavat és 0,1 ml R1 bárium-klorid oldatot elegyítünk. Az oldat külleme legalább 1 órán belül nem változhat. Alumínium (2.4.17): legfeljebb 10 ppb. A dializáló oldatok előállítására szánt anyag feleljen meg e vizsgálat követelményének is. Vizsgálati oldat. A vizsgálandó víz 400 ml-éhez 10 ml R acetát tompítóoldatot (ph 6,0) és 100 ml R desztillált vizet elegyítünk. Összehasonlító oldat. 2 ml R alumínium mértékoldatot (2 ppm Al), 10 ml R acetát tompítóoldattal (ph 6,0) és 98 ml R desztillált vízzel elegyítünk. Üres kísérlet. 10 ml R acetát tompítóoldatot (ph 6,0) 100 ml R desztillált vízzel elegyítünk. Ammónium: legfeljebb 0,2 ppm. 20 ml anyaghoz 1 ml R lúgos kálium-[tetrajodo-merkurát(ii)] oldatot elegyítünk. 5 perc elteltével az oldatot felülnézetben vizsgáljuk. Az oldat színe nem lehet erősebb, mint a következő, egyidejűleg készített összehasonlító oldaté: 4 ml R ammónium mértékoldat (1 ppm NH 4 ) és 16 ml R ammóniamentes víz elegyéhez 1 ml R lúgos kálium-[tetrajodo-merkurát(ii)] oldatot elegyítünk. Kalcium és magnézium. 100 ml anyaghoz 2 ml R ammónium-klorid tompítóoldatot (ph 10,0) 50 mg R eriokrómfekete-t porhígítást és 0,5 ml 0,01 M nátrium-edetát mérőoldatot elegyítünk. Az oldat tiszta kékre színeződjék. Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 0,1 ppm. Üveg bepárlócsészében 200 ml anyagot vízfürdőn melegítünk mindaddig, míg térfogata 20 ml-re nem csökken. Az így betöményített oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 10 ml R ólom mértékoldattal (1 ppm Pb) készítjük. Bepárlási maradék: legfeljebb 4 mg (0,004 %), ha a tartály névleges térfogata 10 ml vagy ennél kisebb, és legfeljebb 3 mg (0,003 %), ha a tartály névleges térfogata 10 ml-nél nagyobb. A vizsgálathoz 100 ml anyagot vízfürdőn szárazra párologtatunk. A maradékot szárítószekrényben, 100 105 C-on szárítjuk.
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5. - 9 Részecske-szennyezések: szabad szemmel nem látható részecskék (2.9.19). Az anyag feleljen meg az adott esetre alkalmazandó A vagy B vizsgálat követelményének. Sterilitás (2.6.1). Az anyag feleljen meg a sterilitás vizsgálat követelményének. Bakteriális endotoxinok (2.6.14): legfeljebb 0,25 NE/ml.