Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

Hasonló dokumentumok
Közös stratégia kifejlesztése molekuláris módszerek alkalmazásával a rák kezelésére Magyarországon és Norvégiában

Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére

Daganatok kialakulásában szerepet játszó molekuláris folyamatok

Célzott terápiás diagnosztika Semmelweis Egyetem I.sz. Pathologiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Budapest Tamási Anna, Dr.

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Rosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres kezelése

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Genetikai szűrés lehetőségei az Országos Onkológiai Intézetben

Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére

MÓDOSULT KEMOTERÁPIÁS PROTOKOLLOK

GNTP. Személyre Szabott Orvoslás (SZO) Munkacsoport. Kérdőív Értékelő Összefoglalás

Bevacizumab kombinációval elért hosszútávú remissziók metasztatikus colorectális carcinomában

OPPONENSI VÉLEMÉNY. Dr. Kulka Janina MTA doktori értekezéséről

A.) Biopsziás mintavétel lehetőségei és a biopsziás anyagok kezelésével kapcsolatos tudnivalók.

Intelligens molekulákkal a rák ellen

A ROSSZ PROGNÓZISÚ GYERMEKKORI SZOLID TUMOROK VIZSGÁLATA. Dr. Győrffy Balázs

A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja (eljárásrend)

Nőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák

Regionális onkológiai centrum fejlesztése a markusovszky kórházban

Az EGF-receptor és a claudinok expressziós mintázatának vizsgálata a fej-nyak régió laphámrákjaiban. Dr. Szabó Balázs

Daganat immunterápia molekuláris markereinek tanulmányozása biofizikai módszerekkel. Áramlási és képalkotó citometria

Hivatalos Bírálat Dr. Gődény Mária

II./3.4. fejezet: Daganatos betegségek sugárkezelésének alapelvei

A GI daganatok onkológiai kezelésének alapelvei. dr Lohinszky Júlia SE II. sz Belgyógyászati Klinika

2. SZ. SZAKMAI ÖSSZEFOGLALÓ PIR 2

Szinoviális szarkómák patogenezisében szerepet játszó szignálutak jellemzése szöveti multiblokk technika alkalmazásával

Genomikai vizsgálatok jelentősége a daganatterápiában. Csuka Orsolya Országos Onkológiai Intézet Pathogenetikai Osztály Budapest 2011.

Tumorprogresszió és előrejelzése. Statisztikák. Statisztika - USA Megbetegedés / 10 leggyakoribb (2012)

A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja

Modern terápiás szemlélet az onkológiában

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja (eljárásrend)

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában

TNBC ÚJDONSÁGOK. Dr Kocsis Judit

Receptorok és szignalizációs mechanizmusok

Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe. Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék

XIII./5. fejezet: Terápia

A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék

I./1. fejezet: Jelátviteli utak szerepe a daganatok kialakulásában A daganatkeletkezés molekuláris háttere

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

DOROG VÁROS LAKOSSÁGÁNAK EGÉSZSÉGÜGYI ADATAI AZ ÁNTSZ ADATAI ALAPJÁN

A bőrmelanoma kezelésének módjai. Dr. Forgács Balázs Bőrgyógyászati Osztály

SZEMÉLYRE SZABOTT ORVOSLÁS II.

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ február

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

ÚJ KEMOTERÁPIÁS PROTOKOLLOK (2011. július 1-től)

Lymphoma sejtvonalak és gyerekkori leukémia (ALL) sejtek mikro RNS (mir) profiljának vizsgálata

Diagnózis és prognózis

Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére 1/48/2001

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Spondylitis ankylopoeticahoz társuló osteoporosis

Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása

Tumor immunológia

Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban.

Daganatok Kezelése. Bödör Csaba. I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet november 30., ÁOK, III.

Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP)

MAGYAR ONKOLÓGUSOK GYÓGYSZERTERÁPIÁS TUDOMÁNYOS TÁRSASÁGA ÉVI SZIMPÓZIUMA

Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására

A Daganatos Betegellátás Innovatív Fejlesztése Genomikai Módszerekkel

1122 Budapest, Ráth Gy. u Budapest, Pillangó park 12/d. Magyar Onkológusok Gyógyszerterápiás Tudományos Társasága

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

A terápiaeredményesség kockázatának átvétele, megosztása

PROGRAM Köszöntő, bevezető Prof. Dr. Mátyus László, Dr. Horváth Zsolt. Üléselnökök: Prof. Dr. Tímár József és Prof. Dr.

Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Semmelweis Egyetem

MAGYOT évi Tudományos Szimpóziuma Május 5-6, Budapest

Emlődaganatok gyógyszeres kezelés. Dr.Tóth Judit DE OEC Onkológiai Tanszék

Dr. Losonczy György egyetemi tanár Pulmonológiai Klinika Semmelweis Egyetem Klinikai onkológia speciális kurzus

Mutagenezis és s Karcinogenezis kutatócsoport. Haracska Lajos.

Bár az emlőrák elsősorban a posztmenopauzális nők betegsége, a betegek mintegy 5,5%-a 40 évesnél, 2%-a 35 évesnél fiatalabb a diagnózis idején. Ezekbe

Dr. Máthéné Dr. Szigeti Zsuzsanna és munkatársai

2. A jelutak komponensei. 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék

A lakosság egészségi állapota, különös tekintettel a civilizációs betegségekre

Sugárterápia minőségbiztosításának alapelvei Dr. Szabó Imre (DE OEC Onkológiai Intézet)

HORMONKEZELÉSEK. A hormonkezelés típusai

Tumorbiológia Dr. Tóvári József (Országos Onkológiai Intézet)

Az onkológiai terápiákhoz társuló molekuláris diagnosztika megoldandó problémái. Dr. Oberfrank Ferenc MOTESZ

Metasztatikus HER2+ emlőrák kezelése: pertuzumab-trasztuzumab és docetaxel kombinációval szerzett tapasztalataink esetismertetés kapcsán

Az egészségügyi miniszter 8013/2007. (EüK. 19.) EüM. tájékoztatója

Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének vizsgálata

mtorc1 and C2 komplexhez köthető aktivitás különbségek és ennek jelentősége humán lymphomákbanés leukémiákban

A daganatos beteg megközelítése. Semmelweis Egyetem II Belklinika

A sejt és szövettani diagnosztika modern eszközei a diagnosztikában és terápiában. Cifra János. Tolna Megyei Balassa János Kórház, Pathologia Osztály

Válasz Dr. Szalai Csaba, az MTA doktora bírálatára

Az agyi áttétek ellátása

Onkológiai betegek és az oszteoporózis

San Antonio Breast Cancer Symposium. Dr. Tőkés Tímea

Közép-Magyarországi Onkológiai Centrum fejlesztési terve KMOP /C.

Leukotriénekre ható molekulák. Eggenhofer Judit OGYÉI-OGYI

Prediktív és prognosztikus molekuláris markerek szolid daganatokban. Doktori tézisek. Dr. Brauswetter Diána

1. program: Az életminőség javítása

Jelátviteli uatk és daganatképződés

Primer emlőcarcinomák és metasztázisaik immunfenotípusának vizsgálata

Mellékhatás menedzsment költségének változása az onkoterápia fejlődésével nem-kissejtes tüdőrák esetében

Doktori. Semmelweis Egyetem

Colorectalis carcinomában szenvedő betegek postoperatív öt éves követése

Többes malignus tumoros eseteink elemzése. Mihály O, Szűcs I, Almási K KEMÖ Szent Borbála Kórháza Tatabánya

OTKA ZÁRÓJELENTÉS. A vanilloid receptor-1 (TRPV1) szerepe a bőr élettani folyamatainak szabályozásában fiziológiás és patológiás állapotokban

A sejtfelszíni receptorok három fő kategóriája

Jelutak. 2. A jelutak komponensei Egy tipikus jelösvény sémája. 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék

Átírás:

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

KÖZÖS STRATÉGIA KIFEJLESZTÉSE MOLEKULÁRIS MÓDSZEREK ALKALMAZÁSÁVAL A RÁK KEZELÉSÉRE MAGYARORSZÁGON ÉS NORVÉGIÁBAN BEVEZETÉS, CÉLKITŰZÉSEK A daganatterápia egyik új irányzata az úgynevezett célzott terápia, amely optimális esetben alkalmas a daganat proliferáció, metasztázis képzés, angiogenezis gátlására. A célzott terápiás eljárásra alkalmas innovatív gyógyszer fejlesztésének főbb lépései: 1. molekuláris target meghatározása human daganatokban, 2. potenciális gyógyszerek tesztelése in vitro, in vivo modellekben, 3. új gyógyszerkombinációk kifejlesztése a terápiás hatékonyság növelésére, 4. molekuláris target szint változás monitorizálása terápiás kezelést követően, 5. kifejlesztett gyógyszerkombinációk human alkalmazása. A tirozin kinázok overexpressziója, mutációja lényeges szerepet játszik a daganatok metasztázis képződésében a sejtproliferáció állandósulásában és a terápiás érzékenység meghatározásában. Ennek alapján a tirozin kinázok az úgynevezett célzott terápia kitüntetett gén családjának tekinthetők. A receptor tirozin kinázok családjába 52 gén sorolható, amelyek a különböző daganatokban eltérő módon expresszálódnak. A tirozin kinázok gátlására alapozó daganatterápia előfeltétele az, hogy a kezelendő daganat tirozin kináz mintázatát meghatározzuk. Erre ad lehetősége a DNS chip technológia. Emlő tumorok esetében bebizonyosodott, hogy az 52 tirozin kináz gén közül az erbb gén család

(erbb1, erbb2, erbb3, erbb4) overexpressziója az emlő daganatok megközelítőleg 30%-ában előfordul, amely fokozott metasztázis képződéssel és szerrezisztencia (antiestrogén, aromatáz gátlók, Taxánok, sugárkezelés) kialakulásához vezetett. Ennek alapján az EGFR gén család szelektív gátlása jelentősen javíthatná a terápia hatékonyságát és ezáltal növelhetné a betegek gyógyulási esélyét is. Az EGFR szignalizációjának típusa változhat aszerint, hogy más növekedési faktor receptorokkal (HER2, HER3, HER4, IGFR) milyen heterodimereket alakít ki. Ennek értelmében az EGFR alapú tirozin kináz gátlás hatékonyságát a többi növekedési faktor receptorok szignalizációja befolyásolhatja, amely végső soron a tirozin kináz gátlóval szembeni rezisztenciához vezethet. Vizsgálataink hozzájárulnak új terápiás célpontok azonosításához és az optimális terápiás terv kialakításához. DNS CHIP ALKALMAZÁSA EGFR (TIROZIN KINÁZOK) JELÁTVITELI MECHANIZ- MUSÁNAK FELDERÍTÉSE EMLŐ ÉS FEJ- NYAK DAGANATOKBAN A tirozin kinázok a sejtproliferációban, szignálátvitelben kitüntetett szerepet játszanak. Ennek alapján az Epidermális growth faktor receptor és a vele homológ HER2 gén a daganatterápia fontos célmolekulái. Vizsgálataink arra irányultak, hogy a jelenleg ismert 52 receptor tirozin kináz expressziós mintázatát meghatározzuk 200 emlő, 98 fej-nyak daganatban. A tirozin kináz expressziós mintázatának ismeretében mód nyílik arra, hogy különböző tirozin kináz gátlókat kombinációs terápiaként alkalmazzunk. Az 52 receptor tirozin kináz expressziós mintázatának azonosítására oligo DNS chipeket alkalmaztunk.

Emlő daganatok tirozin kináz gének expressziós mintázatának meghatározása oligo dns chip módszerrel Emlő daganatok biológiai viselkedését, terápiás kezelését alapvetően meghatározza a HER2 expresszió mértéke. Ennek alapján a HER2 pozitív és HER2 negatív emlő daganatok tirozin kináz expressziós mintázatát hasonlítottuk össze. A HER2 negatív emlő daganatokban a DDR2, INSR, KIT, PDGFRß gének expressziója magasabb, mint a HER2 pozitív daganatokban. A HER2 pozitív daganatokban az ERB2 mellett az ERB3, EPHA8, EPHB4, FGFR2, FGFR4, TEK, NTRK3, VEGFR1,2 magasabb, mint a HER2 negatív daganatokban. Mind a HER2 negatív, mind a HER2 pozitív emlődaganatokban az EGFR3, az NTRK3 és az AATYK2 kiemelkedően magas. Ezen tirozin kináz gének expressziója meghaladja a HER2 + daganatok erbb2 expressziójának mértékét. Ezért ezek a tirozin kináz gének új terápiás célpontoknak tekinthetők. Fej-nyak daganatok tirozin kináz gének expressziós mintázatának meghatározása oligo DNS chip módszerrel Megállapítottuk, hogy az ERbB2 expresszió mértéke a gége tumorokban a legmagasabb, míg az EPHA1, EPHA2, ROR1, ROR2 a szájgarat eredetű daganatokban a legmagasabb. Eredményeink arra utalnak, hogy a különböző anatómiai lokalizációjú fej-nyak daganatok tirozin kináz expressziós mintázata egymástól jelentősen eltérő. Ennek alapján ezen daganatok terápiás kezelésére is eltérő protokollt kellene alkalmazni. A kiemelkedően magas tirozin kináz expressziós gének fejnyak daganatok esetében az alábbiak: ERbB2, EPHA1, EPHA2, FGFR2, FGFR4, ROR1, ROR2, NTRK3, AATYK2. Ezek a gének terápiás célpontoknak tekinthetők.

Az EGFR család tagjai közül figyelemre méltó, hogy ERBB2 expresszió az emlő és gége tumorokban magas. A tizenkét gént tartalmazó EPH család tagjai közül kiemelendő a szájgarat mintákban igen magas expressziót mutató EPHA1 és EPHA2 gének. Az EPHB 1 és EPHB4 a fej-nyak daganatokban szintén megemelkedik meg. A ROR család mindkét tagja a szájgarat mintákban megemelkedik. Összefoglalva megállapítható, hogy a HER2 + és a HER2- emlő daganatos tirozin kináz mintázata egymástól eltérő, amely a HER2+ és HER2- emlő daganatok eltérő biológiai viselkedését jelzi. A fen-nyak daganatok tirozin kináz mintázata is anatómiai lokalizáció szerint változik. Ennek alapján arra lehet következtetni, hogy a fej-nyak daganatok tirozin kináz gátlókkal szembeni érzékenysége a tumorok lokalizációjától függ.