Allogén hemopoetikus őssejt transzplantáció Dr. Szomor Árpád PTE KK I.Belklinika Belgyógyászati Szintentartó tanfolyam 2014.03.29.
Orvosi Nobel Díj 1990 E. Donnall Thomas Első sikeres allogén- HSCT acut leukaemiában: ALL: TBI + szingén BMT: 2 hét múlva megtapadás relapsus hónapok múlva - tumor eradikáció Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N. Engl. J. Med. 1957; 257: 491. 2
Őssejt- transzplantáció hazánkban 1974. Prof. Kelemen Endre 1. BMT Jelenleg 5 transzplantációs központban történik HSCT Budapest (felnőtt, gyermek) Miskolc (gyermek) Pécs (1999), Debrecen (2003), Szeged (2011) 3
ŐSSEJT FORRÁSOK (szöveti őssejt) Csontvelő Perifériás vér koraibb megtapadás kevesebb szövődmény Neonatális sejtek köldökvér 4 4
5
6 6
7
HLA rendszer 8
HLA öröklődés 9
Donor ellátottság Gyakran nincs alkalmas donor nincs: 54% szingén: 1% rokon donor: 25% nem rokon (MUD): 80% Egyéb okok: recipiens életkora a recipiens alapbetegségének helyzete szövődmények, társbetegségek 10 10
Donor- regiszterek BMDW: 13 millió donor 50% amerikai 2000. december: USA megállapodás Magyarország: 5000 donor/2005. Nemzetközi donorkeresés megoldott, jelentős eredmények!! 11
Legújabb adatok: 2010 szeptember www.bmdw.org 44 ország 64 őssejt donor regisztere és 26 ország 44 köldökvér regisztere 14.846.123 donort illetve köldökvér egységet tart nyilván. USA: 14 központ 12 12
Magyar Csontvelődonor Regiszter (HBMDR) HLA-tipizált önkéntes csontvelődonorok 5000 4768 4500 4000 2010: 4979 donor 3938 4300 3500 3000 3102 2500 2000 1500 1000 500 0 57 179 345 504 655 785 937 1136 1321 1445 1937 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 13 13
Magyar betegek részére őssejtet adó donorok megoszlása országonként 56 (1990-2005 május N:94) 60 50 40 30 11 8 5 3 2 2 2 1 1 1 1 1 20 10 0 Németország Anglia Franciaország Hollandia Olaszország Csehország USA Magyarország Ausztria Belgium Spanyolország Finnország Ciprus 14 14
Őssejt transzplantáció indikációi ALLOGÉN SAA AML (1.CR) ALL (HR, 2.CR) CML MDS SCID, Thalassaemia Sarlósejtes anaemia AUTOLÓG NHL Myeloma Hodgkin Solid tumorok Autoimmun kórképek AL (1.CR, későbbi)
Allogén BMT (korábban) Supralethalis dózisú KT +/- RT (TBI) a malignoma kezelésére BMT: szupportív terápia a haemopoesis helyreállítására 16
Allogen BMT (jelenleg) A nagydózisú kezelés önmagában biztos, hogy eradikálja a tumort nem A terápiás előny jelentős része a GVM (graft versus tumor) hatásból adódik Autológ SCT-nél ez elmarad 17
Európai transzplantációs adatok HSCT-s aktivitás Európában 1990 HSCT-s aktivitás Európában 2000
SCT 2005-ben Európában Összes Allogén Autológ 19
2007 Összes SCT 2007-ben Összes allo myeloid Összes allo 1. CR myeloid Összes auto myeloid 20
Európai transzplatációs adatok indikációk 1990-2009 21
22
23
24
Allogén SCT 25
Magyar gyermek autológ és allogén transzplantációs adatok 2013-2014 Egyesített Sz I László Kh auto Egyesített Sz I László Kh allo Miskolc auto Miskolc allo 2013 15 25 6 8 2014 (terv) 15 25 6 8
Lymphoma transzplantáció Európában 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Autológ Allogén EBMT adatok Hervé Finel jóvoltából 27
GVM hatás bizonyítékai GVHD jelenlétekor csökken a relapsus esélye Szingen vagy T sejt depletált BMT- nél nő a relapsus esélye SCT után relabált betegeknél DLI-vel remisszió indukálható MRD eltűnik T sejt visszaadáskor 28
Mini-allo-SCT elve Alternatív stratégia: nem a nagydózisú kemoterápia a lényeg, hanem a GVM hatás indukálása 29
Kondicionáló kezelések HD KT +/- RT: - fiatal betegek (< 50év) - nincs komorbiditás - a betegek jelentős része nem alkalmas Csökkentett intenzitású kondicionálás: 1. immuntolerancia indukció!! engraftment : BM, PBSC 2. GVM hatás fokozása DLI-vel!! hónapokat vesz igénybe 30
RIC BMT RIC Donor D D D SCT Donor D D D DLI R R R R Recipiens R D D R Kevert kiméra D D D D Donor kiméra 31
RIC előnyei Csökken a gyógyszerek okozta toxicitás Csökken a súlyos acut GVHD (tünetek egy része a HD KT-val és cytokin release- zel függ össze) Csökken az infekciók száma RIC nem teljesen eliminálja a recipiens immunkompetens Csökken a transzplantációs költség sejtjeit 32
Donor lymphocyta infúzió (DLI) GVHD alakul ki GVM hatás jöhet létre CML: relapsus esetén 70%-ban CR jön létre Lassú folyamat a leukaemia eradikáció (ált. 3-4 hónap) Donor- eredetű haemopoesis Aplasia alakulhat ki, donor progenitor számtól függően 33
Betegségek és a GVM hatás Szenzitív GVM-re: CML, CLL, NHL (low grade, MCL) Kp. szenzitív GVM-re: AML, NHL (intermediaer grade), MM, Hodgkin kór Kevésbé szenzitív GVM-re: ALL, NHL (high grade) 34
Allogén őssejtátültetés aplasticus anaemiában <40 év, HLA azonos testvér: SCT <40 év, nincs HLA azonos testvér: ISU 40-45 év között, HLA azonos testvér: egyedi mérlegelés 455 beteg SAA, 421 HSCT 365-nél stabil megtapadás (87%) 13-nál 2. HSCT 3-nál PR, 5-nél autolog recovery Javasolt kondicionálás: ATG + Cyclophosphamid Javasolt őssejtforrás: csontvelő Javasolt időpont: olyan korán, amennyire csak lehet 35 35
ALL Acut Lymphoid Leukemia: Allo-SCT eredmények Low risk: nincs kromoszóma eltérés nincs hyperleukocytosis B phenotypus nincs KIR-i érintettség > 6 hónap CR HSCT 2. CR-ben elegendő High risk: előző ellentétei HSCT 1. CR-ben indokolt 36 36
ALL: Allo-SCT eredmények TRM: 43 vs. 50% DFS 37 37
ALL: Allo-SCT eredmények OS (5 év): 28% Konklúzió: Minél előbb kell transzplantálni Eredmények hasonlók sibling vagy MUD SCT-nél 38
Allogén transzplantáció AML-ben 39
Nagy rizikójú AML kezelési eredményei 40
AML-ben az 1. CR-ban végzett allogén tx eredményei családi vagy idegen donorral 41
Halálokok allogén transzplantációnál 42
t(8;21) Transzplantációs eredmények inv 16 43
CML csontvelőátültetés Autológ őssejtátültetés: Genova Philadelphia negatív őssejtátültetés előkezelés (ICE) után Allogén hemopoeticus őssejtátültetés HLA identitkus testvérdonoros (sibling) HLA identikus idegen donoros (matched) HLA mismatced sibling HLA mismatced idegen donoros Mini-allogén transzplantáció (csökkentett dózisú kondicionáló kezelést alkalmazva) Kelemen protokoll (Myelobromol) 44
CML csontvelőtranszplantáció Transzplantáció kimenetelét megjósló Gratwohl score Transzplantációk száma csökkent a Glivec éra óta Transplant related mortality (TRM) az évek során javult Graft versus host reakció, betegség (GVHD) Infekciók (baktérium, gomba, vírus, parazita) Veno-occlusive betegség Graftgyengeség, graft rejekció 45
CML transzplantáció 46
CML transzplantáció 47
CML transzplantáció 48
CML csontvelőtranszplantáció A donor típus HLA identikus sibling 0 Nem rokon/nem identikus 1 Betegség stádium Chronicus phasis 0 Acceleralt phasis 1 Blastos crisis 2 Kor < 20 év 0 20-40 év 1 > 40 év 2 Donor/recipiens nem Minden más 0 kombináció Női donor férfi recipiens 1 Dg-transzplant. idő < 12 hónap 0 > 12 hónap 49 1
Túlélés transzplantáció után rizikó szerint 50
TRM transzplantáció során rizikó szerint 51
Allogén HSCT komplikációi Korai: < 100 nap Infekció (bacterium, gomba, vírus) Vérzés Acut GVHD Graft elégtelenség (AA) Haemorrhagiás cystitis Interstitialis pneumonitis VOD Szívelégtelenség 52 52
Infekciók kialakulás HSCT-t követően 53 53
Acut GVHD klinikai stádiumai Stád. Bőr Máj Bél (kiütés) (Bi, umol/l) (l/nap) I. < 25% 20-35 0.5-1 II. 25-50% 35-80 1-1.5 III. Erythrod. 80-150 1.5-2.5 IV. Bulla > 150 > 2.5 Hámlás ileus 54 54
HSCT komplikációi 2. Késői: > 100 nap Infekció: baktérium, CMV, VZV Chronicus GVHD (arthritis, malabs., sicca syndroma, scleroderma, lichen planus, folyadék gyülemek, tüdő bet.) Chr. tüdő betegségek Autoimmun betegségek Cataracta Infertilitás Secundaer malignitások 55 55
PROPHYLAXIS: gomba Fluconazol 400 mg/nap csökkenti az invazív gombás fertőzések, különösen a CANDIDÁK előfordulását Kisebb dózisokról nem bizonyosodott be, hogy hatékony Aspergillosist nem védi ki Aspergillosis prevenció: LD iv. ampho B, itrakonazol, posaconasol 56 56
PROPHYLAXIS: egyéb fertőzések Pneumocystis carinii: fatalis fertőzések mk. BMT típusban pneumocystis pneumonia trimetoprim-sulfametoxazol vs. pentamidin!!! Toxoplasma gondii: allogén HSCT esetén acut KIR fertőzés, acut pneumonitis pyrimethamin!!! 57 57
PROPHYLAXIS: vírus HSV: prophylaxis mindkét HSCT típusban szükséges (aciclovir, valaciclovir) CMV: allogén HSCT CMV -/- legyen!! leukocyta depletált készítmények!! gancyclovir nem javítja a túlélést HD. iv. Ig nagyon drága valgancyclovir is rendelkezésre áll 58 58