Vérzéses állapotok a hematológiában Új anticoagulánsok-kontrolljuk és antidotumaik Prof Dr Egyed Miklós Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház Hematológiai Osztály
VTE prevenció: anticoaguláció, ATE prevenció: Tcy aggregáció gátlás Cardiológia Hema Gasztro kinek alvadását gátolják, vérzés által vész el
Antikoaguláció a 20. században antikoagulánsok parenterális orális fondaparinux VKA bivalirudin UFH LMWH
Klasszikus antikoagulánsok limitáló tényezői VKA: Monizorizálás szükséges(idő-, költségigényes), mert: Szűk a terápiás ablak Kiszámíthatatlan farmakológia Számos gyógyszer-, étel-, ital-interakció Vérzés rizikója fokozos Heparinok: Parenterális beadás Indirekt inhibitorok (AT igény) HIT
Az antikoaguláns target Warfarin: II, VII, IX, X, + protein C és S Enoxaparin: IIa, AnZtrombin III + Xa (indirekt módon hat: TF/VIIa, IXa,VIIIa,XIa,XIIa) Fondaparinux: AnZtrombin III + Xa Xa inhibitorok : az egyetlen támadási pontból adódóan: kontrollált, kiszámítható, biztonságos és hatékony anzkoaguláció A Xa közponz szerepet játszik a koagulációs kaszkádban
Xa faktor direkt gátlása u A Xa faktor az extrinsic és intrinsic véralvadási útvonalak közös pontja u A Xa faktor gátlása csökkenti a trombin robbanásszerű képződését XIIa XIa IXa Xa VIIa Tissue Factor Factor Xa inhibitor Factor II (prothrombin) Factor IIa (thrombin) Fibrinogen Fibrin
Minden egyes aktivált X faktor kb. 1000 molekula trombint generál A Xa faktor gátlása csökkenti a trombin robbanásszerű képződését 1 A Xa gátlás a már meglévő trombin működésére és a vérlemezkékre nincs hatással 2 Így a primer hemosztázis működéséhez elegendő mennyiségű trombin maradhat 2 1. Eriksson BI, Kakkar AK, Turpie AGG és mtsai J Bone Joint Surg [Br]. 2009;91-B:636-644. 2. Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238 47.
Szűk és széles terápiás ablak
Xf inhibitor és laboratóriumi vizsgálatok Nincs HIT, ezért thrombocytaszám ellenőrzése nem szükséges Nem hat a TCT aggregációra (ADP, Adrenalin, Collagen, AA) A PI megnyúlás: 12-15 sec- ról 13-25 sec-ra, a C max idején nagy ortopédsebészez műtéteknél Az apti megnyúlása dózisfüggő, a TI-t nem befolyásolja NINCS SZÜKSÉG RUTIN MONITORIZÁLÁSRA!!! Fázis I: 15 mg rivaroxaban: 30% FXa csökkenés, 1.4x-s PI megnyúlás PI megnyúlás korrelál a rivaroxaban dózissal r = 0.935
Structures of rivaroxaban, apixaban, and edoxaban, the oral factor Xa inhibitors, in the most advanced stages of development. Calvin H. Yeh et al. Circ Res. 2012;111:1069-1078 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Oral Direct Factor Xa Inhibitors Pharmacological Properties of Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban Characteristics Target VKORC1 fxa fxa fxa Molecular weight, Da 308 436 460 548 Bioavailability, % 100 80 50 50 Dosing Once daily Once or twice daily Twice daily Once daily Time-to-peak effect 4 5 d 2 3 h 1 2 h 1 2 h Half-life, h 40 7 11 12 5 11 Renal clearance, % None 33 (66)* 25 35 Monitoring Yes No No No Interactions Multiple 3A4/P-gp 3A4/P-gp P-gp Antidote Yes No No No 3A4 indicates cytochrome P450 3A4 enzyme; P-gp, P-glycoprotein; VKORC1, C1 subunit of the vitamin K epoxide reductase enzyme. * 33% cleared as unchanged drug and 33% as inactive metabolites.
Xf inhibitor mellett fellépett vérzés antidotumok Specifikus anzdotum nincs (eddig nem volt,de hónapokon belül lesz!!) PCC apcc N Novoseven?
Andexanet alfa: FXa Inhibitor Antidote A recombinant protein specifically designed to reverse the anzcoagulant aczvity of both direct and indirect Factor Xa inhibitors Being developed as a universal reversal agent for pazents anzcoagulated with an oral or injectable Factor Xa inhibitor who experience a serious uncontrolled bleeding event or who require urgent or emergent surgery Clinical Development Phase 4 Currently being studied in ANNEXA-4, a Phase 4 single-arm, open-label confirmatory study in pazents receiving apixaban, rivaroxaban, edoxaban or enoxaparin (a low molecular weight heparin and indirect Factor Xa inhibitor) who present with an acute major bleed. Phase 3 Two randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 3 studies ANNEXA-R and ANNEXA-A evaluated the safety and efficacy of andexanet alfa in reversing the anzcoagulant aczvity of rivaroxaban and apixaban, respeczvely, in healthy volunteers.
Mellékhatások Vérzés: INR(dózisfüggő) Bőrnekrózis: protein C és S ϒ- carboxilációja gyorsabb kiterjedt thrombozis
INR Intervenció 3 < 5 (nem vérzik) dózis csökkentés INR 3-7 nap múlva újrainditás csökk v azonos dózisban ha INR 2-3 5.0 9.0 (nem vérzik) 1-2 dózis kimarad- INR 24-48 h újrainditás csökk dózisban ha INR 2-3 1-4 mg K vitamin pos > 9.0 (nem vérzik) warfarin leáll+ 5 mg K vitamin pos. INR 12-24 h ha még > 9.0, 5mg K Vitamin INR in 24 h >20 és/vagy vérzés!! FFP 10-15ml/kg a faktorok 30%os szintjéig 5-10 mg K Vitamin lassú infuzióban hatás 12 h mulva kezdődik
Thrombocyta aggregáció gátló szerek A Tcy aggregáció alapvető az artériás thrombozisokban- KIR,CAD,PAD aggregáció gátlás= prevenzo(primer-sec.) 1, - Tcy COX -ASA irrev acetylalja. heparin lepirudin bivalirudin 6. 7. 2, - TxA synth -: dazoxiben, imidazol 3, - TxA2-R antagonisták: BM 531 3. 4, - PG E2 ill P.cyclin Tcy campé adenilcyclase akt. 5, - Dipyridamol: Tct camp éphosphodiesterase akt ê ê 1-.2. campé 4. 5. 6, - thrombin gátlása - heparin, argatroban,lepirudin,bivalirudin 7, - ADP aggr. gátlása thienopyridinek: ticlopidin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor 8. 8, - GPIIb-IIIa MoAT-k 9, - von Willebrand f. R(GPIb) 9. gátlók-adheziógátlók
Thrombocyta aggregáció gátló szerek J.Cardiol. 2009 Feb 2;103(3 Suppl):40A-51A. Advances in antiplatelet therapy: agents in clinical development. Angiolillo DJ, Bhatt DL,.. Tcy aggr.gátlók ma alapvetőek ACS és PCI -ben. "gold standard" = ASA+Clopido. Rezisztencia: mindkettőre Prasugrel: farm.kinetikája jobb Ticagrelor: nem thienopyridine reverzibilis kötődés Tcy ADP P2Y-R Cangrelor : a ticagrelor iv analogja
Köszönöm a megtisztelő figyelmet!