A pitvarfibrilláció gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelése DR. BORBOLA JÓZSEF Bevezetés Nemrégen volt éppen száz éve annak, hogy W. Einthoven bemutatta (1906) az első pitvarfibrillációt (PF-t) szemléltető emberi EKG felvételt. Azóta a PF (pitvarcsillámlás, delirium cordis, tachyarrhythmia perpetua) a leggyakoribb felnőttkori szívritmuszavarrá vált a világon. A PF a 21. század új epidemiája, az érintettek száma több, mint a duplájára nőhet a következő 50 évben az iparilag fejlett országokban. A 65 év feletti lakosság 3-5 százalékában kialakul, fokozott morbiditással és mortalitással jár, kedvezőtlenül befolyásolja a betegek életminőségét és az egészségügyi ellátó rendszer terheit egyaránt. A PF igen heterogén eredetű szívritmuszavar, számos kardiális (hypertonia, szívbetegségek, keringési elégtelenség, tachy-brady szindróma, WPW szindróma stb.) és extrakardiális betegség, állapot (hyperthyreosis, tüdőbetegségek, túlzott alkoholfogyasztás stb.) is kiválthatja, de előfordulhat kimutatható strukturális szívbetegség, extrakardiális provokáló tényezők hiányában is [idiopathiás (neurogén: adrenerg, illetve vagotoniás formák /Goumel/ az ún. lone-típusú PF, az összes PF nintegy 30%-a], sőt örökletes, familiáris formáját is leírták, valamint ún. channelopathiás (szívizommembrán ioncsatorna funkciózavar) típusa (pl. ún. short QT szindrómához társuló PF) is ismeretes. Bár a PF különböző formáinak (paroxizmális, perzisztens, permanens) kezelésében jelentős előrehaladás történt az elmúlt évtizedekben, még sincs általánosan kialakult és elfogadott konszenzus a legjobb kezelést illetően, még
2 a közös amerika-európai irányelvekben sem, különösen a PF különböző formáira vonatkozóan különböző alapbetegségekben. (1,2,3) Ezen összefoglaló közlemény célja a PF gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelési lehetőségeinek rövid, áttekintő ismertetése. A pitvarfibrilláció kezelési lehetőségei 2007-ben A PF kezelési lehetőségei általánosságban véve felosztható gyógyszeres és nem gyógyszeres lehetőségekre, valamint ezek kombinációira (ún. hibrid kezelés). I. Gyógyszeres kezelési lehetőségek 1. Az alapbetegség kezelése 2. Antiarrhythmiás gyógyszerek 3. Strukturális kezelés 4. Adjuváns kezelési lehetőségek 5. Antikoaguláns kezelés II. Nem farmakológiai kezelési lehetőségek 1. Transzkatéteres rádiófrekvenciás (cyro) ablációs kezelés 2. Elektromos kezelés (transzthoracalis ritkán intrakardiális elektromos kardioverzió monofázikus vagy bifázikus áramformával, elektív vagy sürgősségi indikációval) 3. Pacemaker kezelés 4. Pitvari defibrillátorok alkalmazása önmagukban vagy ICD-vel együttesen 5. Szívsebészeti kezelés III. Hibrid kezelési lehetőségek A gyógyszeres és nem farmakológiai terápiás lehetőségek kombinációi
3 I. A gyógyszeres kezelés A gyógyszeres kezelés alapelve magában foglalja a kezelési stratégia [1) sinusütem helyreállítása/fenntartása, vagy 2) ún. optimális kamrafrekvencia kontroll (+ antikoaguláns kezelés)] körültekintő mérlegelését, majd eldöntését, az alapbetegség (ha van: a PF-k kb. 30-35%-a idiopathiás) intenzív kezelésének elsődlegességét [az ún upstream terápia (Camm)], a provokáló tényezők (pl. pitvari extrasystolék) eliminálását, az elektrolitzavarok (K +, Mg ++ hiány) rendezését és ellenőrzését (1. táblázat). Fontos továbbá a PF megszüntetésére/prevenciójára adott iv./per os antiarrhythmiás gyógyszerek klinikai tünetektől, alapbetegségtől, balkamra-funkciótól, klinikai (EKG) paraméterektől, proarrhythmia hajlamtól függő, korábbi gyógyszeres tapasztalatokat is tekintetbevevő, a lehetséges gyógyszer-interakciókra figyelő, átgondolt megválasztása, valamint utoljára, de nem utolsó sorban az antikoaguláns kezelés állandó szem előtt tartása, indikáció esetén jól ellenőrzött, terápiás szintű adása (2. táblázat). A gyógyszeres kezelés új, perspektivikus lehetősége az ún. pitvari remodelling (a PF kialakulását követően a pitvarizomzat korai és késői elektromos átépülése, majd az ezt követő ultrastrukturális, anatómiai progresszív átalakulása) folyamatát főként strukturális szinten gátló, moduláló gyógyszerek (angiotenzinkonvertáz (ACE) gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók (ARB), aldoszteronantagonisták) preventív adása (ún. non-channel, strukturális kezelés). Az elmúlt évek PF-val kapcsolatos vizsgálati adatai ara utalnak, hogy más gyógyszercsoportoknak (pl. statinok, gyulladásgátlók), természetes táplálékkiegészítők (pl. omega-3 halolaj) is szerepe lehet a PF primer és szekunder (postcardioverziós) prevenciójában (1-6).
4 II. A nem farmakológiai kezelés A nem farmakológiai kezelés jelentős fejlődésen ment keresztül az elmúlt évtizedben, elsősorban az újabb transzkatéteres ablációs technikák és új energiaforrások kifejlesztése révén, de számos új vonatkozása van a pitvari pacemaker kezelésnek és az intraoperatív ablációs technikák továbbfejlesztésének is (1-6). 1) A rekurrens PF-s epizódok megelőzése paroxysmális vagy perzisztáló PFban a) Sebészeti kezelés: a jól ismert Cox és mtsai által kifejlesztett ún. maze műtétek mellett manapság már hazánkban is alkalmazott a mitrális billentyűbetegség miatt operált betegeknél a vena pulmonalisok intraoperatív rádiófrekvenciás (vagy ultrahangos) ablációs kezelése. b) Transzkatéteres abláció: A Haissaquerre és mtsai által kidolgozott új kezelési eljárás (a v. pulmonalisok bal pitvari csatlakozásaiból kiinduló ún. fokális eredetű PF-k transszeptális behatolásból való ablációs kezelése) számos nagy intervenciós laboratóriumban bizonyította hatékonyságát (a PF-s epizódok 50-80%-os csökkenése a beavatkozás után). Az ún. lineáris jobb vagy bal pitvari ablációs kezelés visszaszorult. Újabb lehetőség az elektroanatómiai CARTO térképezés (vagy a szív CT/MRI képátvitel) mellett végzett v. pulmonalis körkörös abláció, szükség esetén bal pitvari vagy mitrális lineáris kezeléssel kiegészítve. A még mindig hosszú beavatkozás szövődményei (v. pulmonalis stenosis, balpitvar-oesophagealis fistula, pericardiális tamponád) jelentősen csökkenthetők az ostiumokon kívüli ablációval, ill. intrakardiális ultrahangkép támogatással. További új lehetőség a balpitvar mögötti, a PF kiindulásában szerepet játszó vegetatív ganglionok ablációs kezelése, amellyel az első amerikai adatok igen biztatóak. Emellett jól kijelöli ez a
5 koncepció a várható fejlődés újabb irányvonalait is. Mindenesetre a CARTO-elektroanatómiai térképezéssel vezetett, a v. pulmonalisok körkörös anatómiai ablációs kezelése (Pappone és mtsai) a PF kuratív kezelési lehetőségének egyik újévezredbeli sikertörténete. Az invazív beavatkozásra alkalmas, optimális betegek kiválasztásával és a lehetséges súlyos szövődmények elkerülésével világszerte foglalkoznak. A WPW és az AVNRT transzkatéteres rádiófrekvenciás ablációs kezelése hatékonyan szünteti a szekunder PF-k kialakulását is. c) Preventív pacemaker kezelés: sinuscsomó betegség, sinuscsomó diszfunkció fennállásakor, bradycardiás epizódokhoz [ún. neurogén, vagotoniás formák (Coumel)] társuló rosszullétek esetén a végleges pacemaker implantáció indikációja fennáll. Számos vizsgálat bizonyította, hogy a jobb pitvari ingerlés mellett (stabil pitvari frekvencia) a rekurrens PF-s epizódok gyakorisága jelentősen kisebb, mint kamrai ingerlés esetén. A klinikai eredmények (a pitvarfibrillációs időszakok csökkenése) és a beteg tünetek tovább javíthatók speciális biátriális vagy ún. jobb pitvari multisite ingerléssel vagy a PF beindulását elkerülő, speciális pacemaker algoritmusok használatával. Az ún. mode-switch funkció (PF esetén a DDD pacemaker VVI üzemmódba kapcsol) manapság már szinte minden DDD pacemaker rutin tartozéka. A pacemakerek Holterrendszeréből felvett és elemzett, a PF beindulását megelőző elektromos események tanulmányozása tárházát jelentik az újabb és hatékonyabb pacemaker algoritmusok kidolgozásának. 2) A sinusütem helyreállítása a) Az elektromos cardioverzió: felfedezése és első alkalmazása (B. Lown, 1964) óta nélkülözhetetlen a PF urgens vagy elektív megszüntetésére, a sinusütem helyreállításában. A bifázikus áramforrással működő cardioverterek nagyobb hatékonyságuknál fogva gyakorlatilag
6 nélkülözhetővé teszik az intracardialis cardioverziót, különösen gyógyszeres előkezeléssel kombinálva (ún. hybrid cardioverzió). Emellett az elektromos cardioverziót követő elektromos események (sinusfrekvencia, pitvari extrasystolék gyakorisága, a PF visszatérési ideje és körülményei, az IRAF és LRAF jelenségek stb.) tanulmányozása jelentősen hozzájárult a PF-val kapcsolatos ismeretek bővítéséhez, az antiarrhythmiás gyógyszerek hatásainak jobb megismeréséhez. b) Implantábilis atriális defibrillátor (IAD): bár az IAD hatékonyan képes megszűntetni a rekurrens PF-s epizódokat a jobb pitvarba implantált elektródán keresztül leadott kis energiájú elektromos shock segítségével, alkalmazásuk világszerte visszaszorult részint a kezelés okozta fájdalmasság miatt, részint pedig az ICD-be beépíthető, PF esetére programozható, a PF-t termináló, de ugyanakkor kamrai szinten is védelmet nyújtó DDICD-k kifejlesztése miatt. 3) Optimális kamrafrekvencia kontroll nem gyógyszeres lehetősége PF esetén a kamrafrekvencia non farmakológiai úton való kontrollja, csökkentése elsősorban olyan permanens PF-s betegeknél jöhet szóba, ahol a magas kamrai frekvencia súlyos klinikai tüneteket, keringési elégtelenséget, ún. tachycardiomyopathiát, bal kamrai systolés funkciócsökkenést okozott, ill. gyógyszeres kezeléssel megfelelő kamrai frekvenciacsökkentés nem elérhető (1. és 2. táblázat). a) Transzkatéteres AV-csomó abláció: szinte 100%-os sikeraránnyal végzett palliatív beavatkozás az arteficiális AV-blokk kialakítása, amely előtt végleges pacemaker-implantáció elvégzése szükséges. Nagyszámú betegen végzett metaanalízis eredménye arra utal, hogy a beavatkozáson átesett betegeknél javul a balkamra-funkció, a terhelhetőség, az életminőség, csökken az egészségügyi ellátás igénybevétele. Ennek ellenére az ún. ablate and pace szemlélet és a beavatkozások száma is
7 világszerte csökkenő tendenciát mutat. Komoly hátránya a végleges pacemaker dependencia és a beavatkozást követő, nem teljesen tisztázott, átmeneti polimorf kamrai tachycardia veszély. b) Transzkatéteres AV-csomó modifikáció: palliatív AV-csomó átvezetés moduláció, aminek következtében csökken a terhelésre kialakuló kamrafrekvencia, ugyanakkor végleges pacemaker implantáció nem szükséges. A beavatkozás hosszantartó eredményességét limitálja az AVblokk kialakulásának előre nem látható veszélye, a beavatkozás sokszor csak átmeneti hatékonysága. III. Hybrid kezelési lehetőségek Hybrid kezelés a gyógyszeres és a nem farmakológiai kezelési lehetőségek kombinációit jelenti (ún. pulse and pill terápia), amelynek részaránya növekedést mutatott az elmúlt években (1-6). Elsősorban az antiarrhythmiás gyógyszeres előkezelés (propafenon, amiodaron) + elektromos cardioverzió (ún. hybrid elektromos cardioverzió) vonatkozásában használatos. Az antiarrhythmiás szereknek jelentős szerepük van az elektromos cardioverzió hatékonyságának növelésében, a sinusütem hatékonyabb helyreállításában, valamint az elektromos cardioverzió után a PF azonnali (2 percen belüli) vagy késői (2 perc 2 hétig) visszatérésének (ún. IRAF jelenség, ill. LRAF típus) a prevenciójában is. A pitvari pacemaker kezelés + antiarrhythmiás gyógyszeres kezelés is gyakori stratégia a tachy-brady szindróma klinikai tüneteinek megszüntetésében. Palliatív AV-csomó ablációs kezelés után, vagy kuratívnak vélt, de bizonytalan kimenetelű v. pulmonalis abláció után adott antiarrhythmiás kezelés változatlan vagy csökkentett adagban is elfogadott kombinációs lehetőség. Ugyancsak gyakran használatos a pitvarlebegés transzkatéteres rádiófrekvenciás ablációs kezelése után adott antiarrhythmiás kezelés a PF-s
8 epizódok prevenciójára. Ennek fordítottja is lehetséges: a PF-t pl. propafenon adásával pitvarlebegésre átalakítani, majd a standard ablációs kezelés (ún. cavotricuspidalis isthmus abláció) révén mindkét pitvari ritmuszavartól megszabadulni. A thromboemboliás rizikó csökkentése A PF kialakulása hatszorosára növeli a stroke rizikót, kétszeresére a halálozást hasonló életkorú, sinusritmusban lévő emberekhez képest. Vizsgálatokkal gyűjtött adatok elemzése alapján a warfarin 62%-kal csökkenti a stroke rizikót a placebóhoz képest, az aspirin pedig 22%-kal. A major vérzés veszélye ugyanakkor kétszeres warfarin esetében az aspirinhez hasonlítva (1-6). A warfarin kezelés nehézségei új antikoaguláns szerek kifejlesztését indították el. Ximelagatran, egy oralis direkt thrombin inhibitor, lehetséges alternatív gyógyszer lehet a warfarin mellett. A SPORTIF III. és SPORTIF V. vizsgálatok a két gyógyszer hatékonyságát nagyjából azonosnak találták. A ximelagatránt szedő betegek mintegy 6%-ánál azonban májfunkciós eltéréseket találtak, emiatt májfunkció kontroll szükséges. Az idraparinux-t (Xa faktor gátló), amelyet hetente egyszer kell adni subcutan injekcióban jelenleg az AMADEUS vizsgálat tanulmányozza PF-s betegekben. A világszerte indított ACTIVE (Atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events) vizsgálat, amely Magyarországon is folyik, az aspirin + clopidogrel együttes hatását hasonlítja össze a warfarin kezeléssel a vascularis események prevenciójában.
9 1. táblázat A sinusütem helyreállítása/fenntartása (ritmuskontroll) stratégia vs. optimális kamrafrekvencia kontroll stratégia előnyei/hátrányai Ritmus-kontroll Előnyei - kevesebb tünet - jobb terhelési kapacitás - jobb hemodinamikai funkció - kevesebb igény az antikoaguláns kezelésre Hátrányai - az antiarrhythmiás szerek mellékhatásai - költséges - magas a rekurrencia - gyakori kórházi felvétel - az antiarrhythmiás szerek gyenge hatékonysága Frekvencia-kontroll Előnyei - az antiarrhythmiás szerek elkerülése - kevesebb kórházi felvétel - költséghatékonyabb - stroke rizikó azonos, mint a ritmus-kontroll csoportban - halálozás azonos, mint a ritmuskontroll csoportban Hátrányai - az antikoagulálás veszélyei - a tachycardiomyopathia rizikója - a persistáló PF tünetei - pitvari remodellin (permanens)
10 A ritmuszavarok kezelése 2. táblázat A pitvarfibrilláció kezelése Ritmus kontroll (a sinusütem helyreállítása és fenntartása) Gyógyszeres - Elektromos (antiarrhythmiás gyógyszerek) - Strukturális (ACEI, ARB, statinok) Nem gyógyszeres - Elektromos cardioverzió - Pitvari pacemaker kezelés - Implantábilis atriális defibrillátor (IAD) - Transzkatéteres rádiófrekvenciás (cryo) abláció - Intraoperatív, sebészi ablációs kezelés - Sebészi ún. maze műtét Optimális kamrafrekvencia kontroll (a pitvarfibrilláció elfogadása, kamrafrekvencia beállítása) Gyógyszeres - Antiarrhythmiás szerek Nem gyógyszeres - Ablate and pace A thromboemboliás rizikó csökkentése Gyógyszeres - Aspirin, cumarin, warfarin - kisérleti stádium: clopidogrel + aspirin, ximelagatran, idraparinux Nem gyógyszeres - bal pitvari fülcse sebészi zárása - katéteres PLAATO (percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion) beavatkozás (experimentális)
11 IRODALOM 1. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation executive summary. Eur. Heart J. 2006, 27: 1979-2030. 2. Bloom H.L.: Concise review of atrial fibrillation: treatment update considerations in light of AFFIRM and RACE. Clin. Cardiol. 2004, 27: 495-500. 3. Borbola J.: Újabb lehetőségek a pitvarfibrillatio gyógyszeres kezelésében. Kardiológus 2002, 4: 13-27. 4. Fazekas T., Csanádi Z., Varró A.: A pitvarfibrilláció patogenezise és klinikai jelentősége. Orv. Hetilap. 2003, 144: 155-063. 5. Nattel S., Takeshite A.S., Cardin S. et al.: A pitvari remodellálódás mechanizmusai és klinikai jelentősége. Current Opinion in Cardiol. 2005, 20: 21-25. 6. Vidaillet H., Greenlee R.T.: A szívfrekvenciát szabályozzák vagy a szinusritmust állítsuk helyre? Current Opinion in Cardiol. 2005, 20: 15-20.