Irányzatok a biológiában: IMMUNOLÓGIA Dr. Kacskovics Imre tszv. egy. tanár Immunológiai Tanszék ELTE http://immunologia.elte.hu/
Medicina Kiadó 2012. Az Immunológiai Tanszék kutatási témái: http://immunologia.elte.hu/
Vizsgakérdések: - Mi jellemzi a veleszületett és az adaptív immunválaszt? - Hogyan működik együtt a két immunrendszer a gerincesek esetében? - Mik a humorális és a celluláris immunválasz jellemzői?
Az immunrendszer - kétélű kard kórokozók tumor véd immunrendszer Immunhiányos állapotok autoimmunitás allergia árt
Szervezetünk immunológiai védelmét két immunrendszer biztosítja: -a veleszületett (öröklött, natív) -a szerzett (adaptív, tanult) Ez a két rendszer egymásra épülve, nagyon szorosan együttműködve tartja fenn az immunhomeosztázist.
A veleszületett ( természetes ) immunitás nélkülözhetetlen a magasabbrendű szervezetek védelmében veleszületett immunrendszer nélkül a kórokozók száma adaptív immunrendszer nélkül egészséges egerek Charles A. Janeway Jr. (1943-2003.) 1 hét 2 hét a fertőzés időtartama
A veleszületett és az adaptív immunrendszer celluláris és humorális elemei Veleszületett immunitás Szerzett immunitás Sejtek - makrofág - dendritikus sejt - granulociták -hízósejt - NK-sejt - B limfociták - T limfociták Oldékony faktorok - komplementrendszer - citokinek - antimikrobiális peptidek - ellenanyag - citokinek
Azonnali védelem a veleszületett immunrendszer által veleszületett immunrendszer azonnal működő, pusztító mechanizmusok
A veleszületett immunrendszer elemei IFN TNF citokinek IL fagociták makrofágok, granulociták dendritikus sejt természetes ölősejtek NK sejtek Komplement-rendszer Anti-bakteriális peptidek
Ősi, veleszületett immun-elemek az anti-mikrobiális peptidek Figure 15-2 belső antibiotikumok - baktériumok, gombák ellen hasonló harmadlagos szerkezet Raphanus sativus Drosophila Homo sapiens Vad retek defenzin Ecetmuslica drozomicin emberi fehérvérsejt defenzin
Az adaptív immunrendszer aktiválódása nagyfokú fajlagosság és memória
T- és B-limfociták T-sejt alpopulációk limfociták T c V TCR V T h TCR V T reg BCR Y B T c T h T reg Y B Y Y Y Y Y Y sejtpusztító molekulák aktiváló, szabályozó limfokinek gátló, szabályozó limfokinek Y ellenanyagok
A veleszületett és az adaptív immunitás jellemzői Veleszületett immunitás Azonnal aktiválódik Korlátozott mértékű fajlagosság Nincs memória Nem vihető át másik egyedbe Evolúciósan ősibb Adaptív immunitás 1-2 hét alatt alakul ki Korlátlan mértékű fajlagosság Memóriát biztosít Átvihető másik egyedbe Gerincesekkel alakult ki Mindkét rendszer rendelkezik a szervezet számára idegen struktúrák -vírusok, baktériumok, gombák etc. - felismerésére képes jelfogó molekulákkal, (receptorokkal) -de ezek a struktúrák jelentősen különböznek egymástól
Veleszületett immunitás Adaptív immunitás RNS Felismert struktúra DNS patogénnel asszociált molekuláris mintázatok (PAMP) fehérjék finom részletei, szekvenciái Receptorok Mintázatfelismerő receptorok (PRR) MANNÓZ TLR1 TLR10 mig (BCR) (TCR) Gének A receptorok megjelenése csíravonalban kódolt, öröklődő szekvenciák - limitált specificitás nem-klonális adott sejttípuson ugyanaz a struktúra szomatikus rekombináció, mutáció, finomspecificitás, hatlamas repertoár Y Y Y Y klonális csak T- és B limfocitákon kb. 10 10 variáció
Veleszületett immunitás Adaptív immunitás RNS Felismert struktúra DNS patogénnel asszociált molekuláris mintázatok (PAMP) fehérjék finom részletei, szekvenciái Receptorok Mintázatfelismerő receptorok (PRR) MANNÓZ TLR1 TLR10 mig (BCR) (TCR) Gének A receptorok megjelenése csíravonalban kódolt, öröklődő szekvenciák - limitált specificitás nem-klonális adott sejttípuson ugyanaz a struktúra szomatikus rekombináció, mutáció, finomspecificitás, hatalmas repertoár Y Y Y Y klonális csak T- és B limfocitákon kb. 10 10 variáció
Veleszületett immunitás Adaptív immunitás RNS Felismert struktúra DNS patogénnel asszociált molekuláris mintázatok (PAMP) fehérjék finom részletei, szekvenciái Receptorok Mintázatfelismerő receptorok (PRR) MANNÓZ TLR1 TLR10 mig (BCR) (TCR) Gének A receptorok megjelenése csíravonalban kódolt, öröklődő szekvenciák - limitált specificitás nem-klonális adott sejttípuson ugyanaz a struktúra szomatikus rekombináció, mutáció, finomspecificitás, hatlamas repertoár Y Y Y Y klonális csak T- és B-limfocitákon kb. 10 10 variáció
Orvosi-élettani Nobel-díj 2011. A kórokozót felismerő molekulák a Toll-like receptorok (TLR) - felfedezése Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Veleszületett (öröklött) immunitás
A TLR-ek virális, bakteriális és parazita eredetű molekuláris mintázatokat ismernek fel - fontos, hogy a gazdaszervezetben ilyen struktúrák nincsenek bakteriális lipopeptidek TLR1, TLR2 bakteriális peptidoglikán, lipoprotein, lipoteikolsav, virális hemagglutinin virális dsrns TLR2 bakteriális LPS, parazita foszfolipid, virális burokfehérje, gazda-hsp TLR4 TLR5 bakteriális flagellin bakteriális lipopeptid, lipoteikolsav TLR2, TLR6 virális ssrns virális és bakteriális CpG DNS sejtmembrán endoszoma citoplazma TLR3 CpG DNS RNS TLR7 TLR8 TLR9
A veleszületett immunrendszer sejtmembrán receptorai Mintázatfelismerő receptorok: PRR (Pathogen Recognition Receptors) TLR Toll Like receptors SR Scavenger Receptors MR Mannose Receptor etc.
Felismerő és felismert struktúrák adaptív immunválasz mintázat-felismerés a sejt felszínén: PRR: Pathogen Recognition Receptors Fagocita (DC, mf) a felismert molekuláris mintázat a patogén felszínén: PAMP: Pathogen Associated Molecular Pattern baktérium PRR PAMP
Orvosi-élettani Nobel-díj 2011 Veleszületett (öröklött) immunitás Dendritikus sejtek dendritikus sejt Ralph M. Steinman
Falósejtek antigénbemutató sejtek dendritikus sejt (DC)
A bőr dendritikus sejtjeinek hálózata
Hogyan zajlik le az immunválasz?
Sérülés, kórokozók bejutása A szervezetbe jutó kórokozók sorsa bőr, mukóza Mf DC X X X X X NK MfX X XT T YX YX Antigén bemutató sejtek nyirokcsomó DC T B T T B B B B B T T T YY Y
A kórokozók mintázatát felismerő receptorok szerepe az idegen anyag felvételében és bemutatásában, az adaptív immunválasz beindításában baktérium mintázat felismerő receptorok YY Y Y Y ellenanyag -termelő plazmasejt B sejt TLR T limfocita B sejt dendritikus sejt MHC + peptid citotoxikus T-sejt B sejt T limfocita T limfocita T limfocita T limfocita T limfocita
A dendritikus sejtek (DC) különböző típusai más-más jellegű immunválaszt indukálnak pl. vírus DC-alpopulációk eltérő TLR repertoár DC DC1 ölősejt vírusok, sejten belül élősködők ellen: citotoxikus reakciók CELLULÁRIS immunválasz pl. extracell. baktérium DC2 ellenanyag Y Y Y Y Y Y Y Y sejten kívül szaporodó mikrobák ellen: ellenanyagtermelés HUMORÁLIS immunválasz
Dendritikus sejtekkel a tumorok ellen A kezelt DC-t visszaadják a betegnek a betegből nyert tumorsejtek extraktuma a betegből izolált és in vitro differenciáltatott sejt a DC felveszi az ag-t A DC-k által aktivált citotoxikus sejtek elpusztítják a tumort a DC aktiválja a szervezetben a tumor-specifikus T-sejteket
A dendritikus sejtek (DC) különböző típusai más-más jellegű immunválaszt indukálnak DC-alpopulációk eltérő TLR repertoár pl. vírus DC DC1 ölősejt vírusok, sejten belül élősködők ellen: citotoxikus reakciók CELLULÁRIS immunválasz
Orvosi-élettani Nobel-díj 1996 Peter C. Doherty Rolf M. Zinkernagel A sejtközvetített immunitás specificitásának felfedezéséért
A T sejtek MHC által korlátozott módon ismerik fel az antigéneket MHCrestrikció : Doherty és Zinkernagel (1974.) Nobel díj (1996.) Beltenyésztett egerek, vírussal való fertőzés, csak az azonos törzsből származó egyedek sejtjei pusztítják a vírussal fertőzött sejteket - azonos MHC
Az MHC molekulák mintázata ujjlenyomat-szerűen jellemez mindegyőnket (hasonlóság/azonosság: apasági kereset, HLA-tipizálás szerv/szövetátültetés előtt) MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC
A kórokozót felvevő antigénbemutató sejt MHC-molekulájának szerkezete meghatározza az immunválasz mértékét kórokozó MHC 1 Antigénbemutató sejt MHC 2 Antigénbemutató sejt MHC 3 Antigénbemutató sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt erős válasz T sejt T sejt T sejt közepes válasz T sejt nincs válasz
A dendritikus sejtek (DC) különböző típusai más-más jellegű immunválaszt indukálnak DC-alpopulációk eltérő TLR repertoár DC pl. extracell. baktérium DC2 ellenanyag Y Y Y Y Y Y Y Y sejten kívül szaporodó mikrobák ellen: ellenanyagtermelés HUMORÁLIS immunválasz
Ellenanyagok, antitestek, immunglobulinok (Ig)
Két Nobel-díj 1908-ban Paul Erlich Az ellenanyagmolekula szerepe - humorális immunitás Ilja Metchnikoff A fagocitózis szerepe sejtes immunitás
Az ellenanyag (Ig) molekula általános szerkezete Ig-domén: kb.110 as S-S híd C C C C -S-S- L C C L Ig-család tagjaira jellemző C C H H
A nagyfokú fajlagos felismerés alapja: ellenanyag molekula Variábilis szakaszok Könnyűlánc Nehézlánc 10 9
A kórokozók, idegen anyagok felismerése Kórokozók az adaptív immunrendszer által Limfocita-klónok 10 9-10 10 10 9-10 10
A nagyfokú fajlagosság alapja: a nagyméretű receptor-repertoár és a klónszelekció
Az antigén-specifikus B-sejt klón szelekciójának eredménye: antigén-specifikus ellenanyag termelődése Y ag B Y BCR ag B m Y repertoár10 9-11 Y Y Y Y ag Yag Y Y B YY ag Y Y ag a kórokozót felismerő ellenanyagok
A fiziológiás válasz poliklonális...... 1. klón 2. klón 3. klón... n. klón
Poliklonális és monoklonális ellenanyagok Monoklonális ellenanyag különböző antigének/ kórokozók poliklonális ellenanyag válasz
Monoklonális ellenanyagtermelés egyetlen ag-determinánssal reagáló klónokat szelektálunk in vitro - diagnosztikum - terápia - kísérletes munka különböző antigének/ kórokozók YY YYY YY Y
Orvosi-élettani Nobel-díj 1984 Georges J.F. Köhler César Milstein A monoklonális ellenanyagtermelés elvének felfedezéséért