Neuroendokrin tumorok Onkológiai speciális tanfolyam 2015. november 9. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest
A neuroendocrin rendszer elemei hypophysis elülsô lebeny pajzsmirigy C-sejtek mellékpajzsmirigyek bronchopulmonaris tractus thymus gastrointestinalis tractus pancreas és epeutak mellékvesevelô és extraadrenalis chromaffin sejtek bôr Merkel-sejtek
A neuroendocrin rendszer daganatainak általános biológiai sajátosságai I. Növekedés, metastasis lassan növekedő, potentialisan malignus daganatok, malignitásuk biztonsággal csak az áttét(ek) meg-jelenése esetén mondható ki Multiplex endocrin neoplasia 1: az esetek 10-30 %-ában az GEP-tumor MEN 1 szindróma részjelensége
A neuroendocrin rendszer daganatainak általános biológiai sajátosságai II. Jellegzetes secretiós termékek Peptid-hormonok VIP, glucagon, insulin, proinsulin, gastrin, GHRH, CRH, pancreas polypeptid, neurotensin, ACTH, POMC, somatostatin Monoaminok histamin, serotonin, catecholaminok Egyéb bioactiv anyagok substance P, prostaglandinok, enkephalinok, endorphinok, bradykininek, tachykininek, stb.
A neuroendocrin rendszer daganatainak általános biológiai sajátosságai III. A hormon-secretio sajátosságai Epizodikusság: rohamszerű rosszullétek Időbeli változékonyság: a termelt hormon minősége a kórlefolyás során változhat Térbeli változékonyság: a termelt hormon minősége áttétenként is változhat Paraneoplasticus szindróma jelenléte gyakori Általános immunhistochemiai markerek: neuron-specifikus enolase, synaptophysin, chromogranin A, Leu 7
3,911 vékonybél neuroendocrin tumor analízise (SEER regiszter) Modlin, Am J Gastroenterol, 102:1464-73, 2007
Neuroendokrin daganatok incidenciája U.S. SEER Program, 1974-2005
Multifokális pancreas NET, MEN1-szindrómás beteg
Proliferációs aktivitás - ENETS grading
NET betegek túlélése az ENETS grade függvényében
A primer neuroendokrin tumorok lokalizációja Primer tumor Gyakoriság (%) vékonybél 32,4 trachea, bronchus, tüdő 32,1 rectum 11,4 colon 9,6 appendix 7,5 gyomor 3,7 pancreas 0,8 ovarium 0,7 In vivo nem azonosítható ~30%
A gastroentero-pancreatikus (GEP) tumorok gyakorisága Incidencia Hormonalisan inactiv??? Carcinoid tumorok *klinikai jelentőséggel bírók 3-7/1 millió/év *boncoláskor felismert 21/1 millió/év Insulinoma 1-4/1 millió/év Gastrinoma 1/1 millió/év VIPoma 1/10 millió/év Glucagonoma 1/20 millió/év Somatostatinoma 1/40 millió/év
Véletlenül felfedezett carcinoidok és a malignus carcinoidok gyakorisága boncoláskor a vékonybelekben: 1 /150 appendectomiás anyagban: 1 /300 proctoscopiás vizsgálatkor: 1/2500 malignus carcinoidok: 15/1 millió fô/év
A carcinoid szindróma leggyakoribb klinikai tünetei A leggyakoribb klinikai tünetek Gyakoriság (%) kipirulás (flush) 80 hasmenés 76 hasi fájdalom 70 endocardialis fibrosis, vitium 50 bronchoconstrictio 10-20 pellagra 7 pepticus fekély ritka
A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája I. Tumormarkerek Legfontosabb szűrő-vizsgálat: vizelet 5-HIAA-ürítés Plasma és/vagy thrombocyta serotonin-tartalom Használható egyéb tumormarkerek: chromogranin A, pancreas polypeptid, HCG- és, neuropeptid K Stimulatiós tesztek pentagastrin, calcium-infusio, adrenalin
A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája II. Az 5-hydroxy-indol-ecetsav (5-HIAA) meghatározás és értékelése 24 órás, savas közegben gyűjtött vizeletbõl Az 5-HIAA ürítés normális Fals pozitiv eredmény: dió, banán, ananász, paradicsom felsõ határa: 10 mg/die szürke zóna: 10-20 mg/die acetaminophen, fluorouracil, phenacetin, reserpin. egyéb, többnyire súlyos malabsorptióval járó állapot Fals negatív eredmény levodopa, aspirin, chlorpromazin, heparin, imipramin, isoniazid, MAO-bénítók, phenothiazin, stb
A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája III. Szövettani vizsgálat: jellegzetes szöveti szerkezet, ezüstözhetőség; chromogranin A, NSE és synapto-physin positivitas Radiológiai localisatio octreotid-scintigraphia, CT, endoscopia és endoscopos UH, MRI, selectiv enterographia, MIBG-scintigraphia
Klinikai esetbemutatás 2014-03-11 A. N., 770913
Szomatosztatin receptor szcintigráfia
Flush - karcinoid szindróma
Chromogranin A: 793.4 ng/ml 5-HIAA 93.3 0,7-8,2 mg/24h 5-HIAA 120.5 0,7-8,2 mg/24h 2 hetes 3x200 ug octreotid kezelés után: 5-HIAA 21.1 0,7-8,2 mg/24h
A carcinoid tumorok therapiája Sebészi daganat-eltávolítás, debulking, máj-transplantatio, stb. Somatostatin analógok octreotid, lanreotid 3 x 150-500 μg/die a progressiv tumoros betegek 20 %-át stabilizálja - 1-3 évre Interferon 3-6 millió E/nap Kombinált cytostaticus kezelés streptozocin+5- fluorouracil/ cyclophosphamid/doxorubicin cyclophosphamid-doxorubicin Radiotherapia - 131 jód-mibg - somatostatin-receptor radioligand therapia Célzott therapia - everolimus, sunitinib
A carcinoid tumorok therapiájára adott klinikai válasz biokémiai válasz tumor regressio (%) (%) somatostatin 60-70 30-70 interferon 40-60 10-20 citosztatikus kezelés 10-20 10-40
A carcinoid krízis Súlyos, a fenyegetô keringés-összeomlás miatt életveszélyes állapot Kezelés: octreotid, 100-500 μ g, iv. majd: octreotid inf., vagy napi 4-6 x sc. adva Megelôzés: 2 napon át 3-4 x 200-250 μg octreotid, sc. beavatkozás elôtt 1-2 órával 200-250 μg octreotid
A karcinoid szívbetegség Csak karcinoid szindrómás betegeken Klinikai gyanújelek: precordialis zörej cardiothoracicus arány >0.5 Echocardiographia: tricuspidalis billentyűn insufficientia pulmonalis szájadékban stenosis Kezelés: Szívbillentyű-csere vagy valvuloplastica
Teendők véletlen sebészi leletként felfedezett carcinoid esetén (appendix, vékonybél) Méret Prognosis Teendő < 1 cm jó nincs 1-2 cm?? observatio > 2 cm áttét várható részletes kivizsgálás, sz. e. kezelés
A carcinoid szindróma elkülönítő diagnosztikája postmenopausalis syndroma pánik-betegség pajzsmirigy medullaris carcinoma autonom idegrendszeri epilepsia chronicus myeloid leukaemia mastocytosis phaeochromocytoma alcohol és chlorpropamid egyidejű fogyasztása
A secretoricus diarrhoea differenciáldiagnosztikája Infectiosus (cholera, E. coli toxin) Carcinoid syndroma Medullaris pajzsmirigyrák VIPoma Zollinger-Ellison synroma Secretoricus villosus rectum adenoma Titkolt laxativum abusus IgA-hiány, mastocytosis, basophil-sejtes leukaemia Idiopathiás
Az endocrin pancreas szigeteinek sejtes összetevői A sejtek (20%) B sejtek (70%) D sejtek (5%) F sejtek glucagon insulin somatostatin és/vagy gastrin pancreas polypeptid
A pancreas neuroendocrin tumorai osztályozásának szempontjai hormonális aktivitás daganat méret metasztázis tumor differenciáltság MEN 1 jelenléte/hiánya
Az endocrin pancreas daganatai Primer tumor Metasztázis a pancreasban gyakorisága (%) (%) Gastrinoma 50-70 60 Insulinoma 99 10 VIPoma 85 50 Glucagonoma 100 60 Nem-funkcionáló 100 60 Carcinoid <5 100
Insulinoma tünetei Kettőslátás/homályos látás/verejtékezés/ 85% szívdobogásérzés/gyengeség Zavartság/magatartás-változás 80% Eszméletlenség/amnesia 53% Grand mal görcsök 12%
Insulinoma diagnosztika Hypoglykaemia, nem megfelelően alacsony insulin-szint Éhomi basalis körülmények között -glu meghatározás 3x -insulin, C-peptid, proinsulin Arany standard: 72 órás éhezési teszt
A hypoglykaemia okai I. Hyperinsulinaemia szigetsejt adenoma, carcinoma, hyperplasia, nesidioblastosis Insulin ellenes auto-antitestek Kontrainsularis hormonok hiánya hypophysis hypofunctio GH, ACTH mellékvesekéreg elégtelenség hypothyreosis (súlyos) Károsodott májfunkció hepatocellularis elégtelenség alkohol/éhezés, szepszis öröklött enzim-defektus Károsodott vesefunkció Szubsztrát-hiány Fanconi-szindróma (renalis vesztés) szoptatás, súlyos éhezés
A hypoglykaemia okai II. Extrem fizikai megterhelés Gyógyszer-indukált Mesenchymalis daganatok Mesothelioma Fibrosarcoma Rhabdomyosarcoma Leiomyosarcoma Hemangiopericytoma Carcinomák hepatocellularis, cholangiocellularis adrenocorticalis carcinoma hypernephroma, Wilms-tumor Hematologiai malignus betegségek leukaemia lymphoma myeloma multiplex
Gastrinoma klinikai tünetei Klinikai tünetek: Peptikus fekélybetegség Vizes hasmenés, malabsorptio Egyéb klinikai gyanújelek: Helicobacter pylori negativ vagy az eradicatio után is therapia-refracter fekélybetegség Gyomornyálkahárthya hypertrophia
Gastrinoma laboratóriumi diagnosztikája Laboratóriumi diagnosztika: BAO>15 meq/óra Savcsökkentők elhagyása után gastrin-meghatározás *H 2 -receptor antagonisták: min 3 nap *protonpumpa-gátlók: min. 14 nap Határeset gastrin-szint esetén provokációs tesztek Intravenás secretin-teszt Étkezési teszt Calcium-infusiós teszt
Glucagonoma Klinikai tünetek: erythema necrolyticum migrans fogyás, glossitis, stomatitis chronicus anaemia, venás thrombosisok depressio Laboratóriumi diagnosztika: magas serum glucagon-szint aminosavak alacsony pl. koncentrációja (alanin, glutamin) hypoproteinaemia, hypoalbuminaemia
Neuroendokrin daganatok staging vizsgálata NET G1-G2 SPECT/CT-SRS vagy PET/CT - 68 Ga-SSA vagy MRI és SRS NEC G3 mellkasi-hasi kismedencei CT és esetenként SRS Csont-metasztázisok keresése hagyományos csontszcintigráfia nem megfelelő 68 Ga-SSA igen Pavel, Neuroendocrinology 2012;95:157 176
Az endocrin pancreas daganatainak kezelése A hormon-túltermelés következményeinek kontrollálása Daganatnövekedés kontrollálása
Az insulinoma therapiája Resectio - 90%-ban sikeres Diazoxid Szomatosztatin analóg glucagon szintet csökkentheti Streptozocin + 5-fluorouracil
Glucagonoma therapia Oralis antidiabetikum Insulin Antithrombotikus therapia Szomatosztatin analóg Daganatellenes terápia Kemoterápia
Az endocrin pancreas daganatainak kezelése A daganatnövekedés kontrollálása Primer tumor eltávolítás Sebészi debulking A májáttétek kezelése sebészet alkoholos tumor-abláció embolizáció kemoembolizáció termoablácó radiofrekvenciás abláció Gyógyszeres kezelés szomatosztatin analógok α-interferon kemotherápia Máj-transzplantáció Radioligand therápia 111 In octreotid 90 Yt octreotid 177 Lu octreotid
Az interferon-kezelés mellékhatásai Influenza-szerű tünetek 80% Fáradékonyság 70% Cytopenia 50% Májenzim-emelkedés 30% Autoimmun reakciók 15% (SLE, thyroiditis, vasculitis, myositis)
Radiofrekvenciás tumor abláció (RFA) Hőmérséklet: 50-60 o C Altatás, 1 napos kórházi tartózkodás Transzkután, laparoscopia/laparotomia 1 (<35 mm) vagy többszöri behatolás (<45 mm) UH kontroll
A radiofrekvenciás abláció korlátai Nem látható áttétek 45 mm-nél nagyobb áttétek 5-nél több áttét Nagy erekkel szomszédos áttétek
A szomatosztatin analógok alkalmazási területei Tumor-diagnosztika, lokalizáció Szomatosztatin analóg therapia octreotid Sandostatin Sandostatin LAR lanreotid Somatulin LA Somatulin Autogel vapreotid Szomatosztatin receptor radionuklid therápia
Köszönöm a figyelmet!