Neuroendokrin daganatok, carcinoid syndroma, paraneoplast. szindrómák

Átírás

1 Neuroendokrin daganatok, carcinoid syndroma, paraneoplast. szindrómák Dr. Igaz Péter, egy. docens PhD, MTA doktora Semmelweis Egyetem ÁOK II. Belgyógyászati Klinika

2 Neuroendokrin daganatok WHO klasszifikációja (2000) Jól differenciált neuroendokrin daganatok (korábban carcinoid) Jól differenciált neuroendokrin carcinoma (korábban malignus carcinoid) Rosszul differenciált neuroendokrin carcinoma Kevert endokrin/exokrin carcinoma

3 NEN (neuroendokrin neoplasia) klasszifikáció Jól differenciált neuroendokrin tumor G1 NET-G1 2. Jól differenciált neuroendkrin tumor G2 - NET- G2 3. Neuroendokrin carcinoma G3 rosszul differenciált NEC-G3 kis- vagy nagysejtes 4. Kevert adenoneuroendokrin carcinoma (MANEC) 5. Hyperplasztikus és praeneoplasiás laesiók Bosman TF, Carniero F, Hruban RH, Theise ND, eds. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010

4 A neuroendokrin daganatok fejlődéstani osztályozása Érintett szerv Előbél Középbél Hátsóbél nyelőcső, gyomor, duodenum, pancreas, tüdő, mediastinum, thymus vékonybél, appendix, colon ascendens, máj, ovarium colon transversum és descendens, rectum

5 A neuroendokrin daganatok tünetei Hormontermelő daganatok Paraneoplasztikus endokrin szindrómák Carcinoid syndroma Insulinoma Gastrinoma Glucagonoma VIPoma Egyéb: pl. ectopiás Cushing (ACTH, CRH), acromegalia (GRF-oma) Hormonálisan inaktív daganatok Méret, lokális következmények, általános tumortünetek

6 GASTRINOMA

7 Mikor gondoljunk gastrinomára? Recidiváló gyomor ill. nyombélfekélyek. Gyomorműtét után a jejunumcsonkban is megjelenő fekély % pancreas, 6-23% duodenum. Az esetek több mint felében a daganat májáttéteket ad. Fiatal betegben gyakran MEN1 szindróma talaján alakul ki (25%).

8 A gastrinoma laboratóriumi diagnózisa 1000 pg/ml feletti gastrinszint gastrinomára diagnosztikus Gastrin számos egyéb okból is növekedhet: achlorhydria, H. pylori, veseelégtelenség, rövidbél syndroma. FONTOS: PPI legalább 1 hetes-10 napos kihagyása szükséges gastrin meghatározás előtt <1000 pg/ml ( pg/ml) gastrinszint esetén szekretinteszt végzése lenne szükséges (2 U/kg szekretin i.v., vérvétel -15, -1, +2, +5, +10, +15, +20 és +30 perccel) a gastrinszint szekretin hatására történő 200 (mások szerint 120 pg/ml-es emelkedése gastrinomára utal) 24 h-s ph mérés (BAO >15 mmol/h) gastrinomára jellemző

9 INSULINOMA

10 Az insulinoma klinikuma Spontán hypoglycaemia tünetei, igazolt hypoglycaemia (se glu<2.2 mmol/l (mások szerint 3 mmol/l), tünetek glükóz adására megszűnnek Whipple triász Neuroglycopenia tünetei + adrenerg tünetek. Elhízás extrém fokú is lehet Gastrointestinalis (éhség, hányinger, hasi fájdalom)

11 Az insulinoma laboratóriumi diagnosztikája órás éhezési teszt A betegek 1/3-ánál 12 h-n belül, 80 %-uknál 24 h-n belül, 90 %-uknál 48 h-n belül spontán hypoglycaemia jelenik meg. Naponta 2-4 glükózkontroll + panaszok esetén. Egyidejű inzulin és C-peptid meghatározás. /Előfordulhat, hogy a C-peptid emelkedettsége kisebb, mivel az insulinoma sejtjei a C-peptidet szelektyven bontó Cathepsin B-t tartalmazhatnak./ Sulfonylurea szedése okozta hypoglycaemia komoly differenciáldiagnosztikai probléma.

12 Az insulinoma laboratóriumi diagnosztikája 2. insulinomára diagnosztikus eredmények Se glu < 2.2 mmol/l (mások szerint 3 mmol/l) Egyidejű, mérhetú inzulinszintek (>6 μu/l 36 pmol/l) Az éhezés igazolására a teszt végén levett β-hidroxibutirát alkalmazható. Esetleg sulfanylurea mérés.

13 A ritka hormontermelő GEP- tumorok: somatostatinoma, glucagonoma, VIP:oma Somatostatinoma: jellegtelen klinikum, diabetes mellitus, recidiv cholelithiasis alakulhat ki incidencia: 1/40 millió/év Glucagonoma: diabetes mellitus, erythema necrolyticum migrans, fogyás, hasi fájdalmak, thromboemboliás események, döntően malignus incidencia: 1/20 millió/év VIP-oma (Werner-Morrison, WDHA, pancreaticus cholera): nagyfokú vizes hasmenés, hypokalaemia incidencia: 1/10 millió/év

14 Carcinoid syndroma Elsősorban szerotonin túltermelés következtében kialakuló paraneoplasztikus syndroma. Fő tünetei: Flushing jellegzetesen izzadás nélkül Hasmenés Bronchoconstrictio, fulladás Jobb szívfél eltérések (cardiomyopathia) Hormonális eltérések: Emelkedett szérum chromogranin A és vizelet 5-HIAA ürítés.

15 A carcinoid szindróma leggyakoribb klinikai tünetei A leggyakoribb klinikai tünetek Gyakoriság (%) kipirulás (flush) 80 hasmenés 76 hasi fájdalom 70 endocardialis fibrosis, vitium 50 bronchoconstrictio pellagra 7 pepticus fekély ritka

16 A carcinoid szívbetegség Csak carcinoid szindrómás betegeken Klinikai gyanújelek: precordialis zörej cardiothoracicus arány >0.5 Echocardiographia: Kezelés: tricuspidalis billentyűn insufficientia pulmonalis szájadékban stenosis Szívbillentyű-csere vagy valvuloplastica

17 5-HIAA Szerotonin metabolit. Carcinoid syndroma esetén szenzivitása 70 %, specificitása 90 %. Prognosztikus faktornak nem alkalmas. Veseelégtelenség, hemodialízis hamis negatív eredményt adhat. Malabsoptio esetén hamis pozitív eredmény alakulhat ki (fokozott vizelet triptofán ürítés) Körülményes gyűjtés (sötét üvegben, savas ph mellett). Étrendi hamis pozitivitás: szilva, ananász, banán, padlizsán, paradicson, avokádó, mogyoró 3 nappal a gyűjtés előtt ne fogyasszák Számos gyógyszer befolyásolja ürítését

18 A chromograninok - általános tumormarker

19 Chromogranin A alkalmazhatósága Stabil szérumprotein. A CgA a legjobban alkalmazható általános tumormarker NET-ek esetén. A CgA szenzitivitása a daganat típusától és a daganattömegtől függ. A CgA emelkedése metasztatikus középbél carcinoidok esetében érzékenyebb, mint az 5- HIAA. A CgA értéke a daganattömeggel összefüggést mutat. Hamis pozitív CgA okai: rossz veseműködés, Parkinson-kór, kezeletlen hypertonia, terhesség, szteroidkezelés, chr. atrophiás gastritis, savgátló (PPI)-kezelés

20 A CgA álpozitivitás gyakori (PPI, szteroidok, essentialis hypertonia, veseelégtelenség)

21 CgA (ng/ml) A CgA a PPI elhagyása után 5 napon belül normalizálódott PPI terápia felfüggesztése mg lansoprazole Felső normális határ Napok Igaz et al., Clin Endocrinol, 2007

22 A képalkotó diagnózis lehetőségei NET esetében Hasi UH (szenz %) Endoscopos UH (82-94%) CT (30-60%) MRI (45-95%) PET-CT Somatostatin scintigraphia MIBG GI NET-ekre nem elég érzékeny GLP-1 scintigraphia új lehetőség Endoscopia: gastroscopia, colonoscopia, capsulás endoscopia, enteroscopia

23 A képalkotó diagnózis aranystandard módszere: somatostatin scintigraphia

24 Egyéb diagnosztikus lehetőségek PET A 18 F-deoxiglükóz PET a GEP tumorok kimutatására nem elég érzékeny. Specifikus prekurzorok: 11 C-5-hidroxi-Ltriptofán, L-DOPA. Szelektív vérvétel: insulinoma diagnózisához szelektív intraarteriális Ca-stimulációt követően a v. hepaticából. SASI-teszt gastrinomában: szekretin injekció a pancreast ellátó artériákban, majd gastrinmérés a v. hepaticában.

25 A neuroendokrin daganatok szóbajövő kezelési lehetőségei Műtét Somatostatin analógok Interferon Endoradioterápia (somatostatin, MIBG) Intervenciós radiológia (alkohol inj., cryoabláció, rádiofrekvenciás abláció) Szisztémás chemotherapia Új lehetőségek: mtor (everolimus), tirozin-kináz inhibitor (sunitinib, sorafenib), növekedési faktor gátlók

26 A metasztatikus NET kezelési lehetőségei Jól differenciált neuroendokrin daganat (Ki-67<2%) Szomatosztatinanalóg interferon sunitinib everolimus + ezek kombinációi Jól differenciált neuroendokrin carcinoma (Ki %) Műtét, intervenciós radiológiai módszerek doxorubicin + streptozotocin temozolamid + capecitabin bevacizumab tünetekre szomatosztatinanalóg Endoradioterápia: szomatosztatin peptid radionuklid kezelés ( 90 Y-DOTATOC, 177 Lu-DOTATATE); 131 I- MIBG Rosszul differenciált neuroendokrin carcinoma (Ki-67 >20%) cisplatin + etopozid temozolamid + capecitabin bevacizumab tünetekre szomatosztatinanalóg Öberg, 2011 nyomán

27 A somatostatin analógok Hatékonyságuk egyértelmű a hormonális tünetek gátlásában (carcinoid szindróma, VIPoma, glucagonoma stb.), megszüntetésében. Somatostatin kezelés mellett a CgA értéke csökken vagy normalizálódhat. Számos klinikai tapasztalat szólt eddig is a mellett, hogy a daganatok progresszióját gátolhatják, a betegség stabilizációjára képesek. In vitro a daganatsejt proliferációt gátló hatásuk bizonyított, újabb vizsgálatokban ezt klinikai szinten is igazolták.

28 A somatostatin analógok hatásmechanizmusa Közvetlen hatás a somatostatin receptorokon Közvetett hatások Endokrin Parakrin Autokrin Sejtciklus gátlása Apoptosis fokozása Növekedési faktor szekréció gátlása Angiogenezis gátlása Immunmoduláns hatások

29 A carcinoid crisis kezelése Életveszélyes állapot, ami a keringési rendszer összeomlásával fenyeget. Kezelés: octreotid, μg iv. utána: octreotid infúzió vagy napi 4-6 x sc. Megelőzés: 2 napig 3-4x μg octreotide sc μg octreotide 2 órával az intervenció előtt

30 ENDORADIOTERÁPIA TORPEDÓ

31 Somatostatin peptid-radionuklid kezelés Somatostatin analóg radioizotóp konjugátum A jelenleg elérhető készítmények elsősorban a somatostatin 2-es és 5-ös receptorához kapcsolódnak. A 111 In diagnosztikára alkalmas, de terápiára nem. Terápiában β-sugárzó 90 Yttrium, β+γ sugárzó 177 Lutécium- 90 Y-DOTATOC nagyobb, 177 Lu-DOTATATE kisebb tumorméret esetén javasolt Elsősorban a jól differenciált daganatok esetében hatékony

32 A neuroendokrin daganatok klinikai ellátása és gondozása multidiszciplináris feladat Patológia szövettani diagnózis (Ki-67, grading) Belgyógyászat (endokrinológia, gastroenterologia) Onkológia Pulmonologia Radiológia staging, intervenciós radiológia (lokális kezelések) Nukleáris medicina peptid radionuklid kezelés Sebészet (felismerés- incidentalis, KEZELÉS)

33 PARANEOPLASZTIKUS ENDOKRIN SZINDRÓMÁK

34 A paraneoplasztikus endokrin szindrómák főbb jellemzői A hormon elválasztása ritkán gátolható. Általában előrehaladott daganatos betegségre jellemzőek. A hormonok tumormarkerekként nem alkalmazhatók hatékonyan. A paraneoplasztikus endokrin szindróma hátterében sokszor nem a klasszikus hormon, hanem ahhoz hasonló hatású más mediátor mutatható ki.

35 A paraneoplasztikus endokrin szindróma diagnózisának felállításához szükséges kritériumok Klinikai kritériumok 1. a hormontúltermelés daganattal kapcsolatba hozható 2. a hormon szérum vagy vizelet szintjei szokatlanul magasak 3. a hormontermelés nem gátolható 4. más ok kizárható 5. a daganat eltávolításával a betegség gyógyítható Kutatási kritériumok 1. A hormon vagy peptidhormon esetében mrns-e a daganatszövetben kimutatható. 2. A hormont a daganatból izolált sejtkultúra is elválasztja. 3. A daganat artériás és vénás oldala között a hormon koncentrációgrádiense mérhető.

36 A daganatok által szekretált főbb hormonok Hypercalcaemiát okozó mediátorok Parathormonszerű peptid (PTHrP) D-vitamin PTH Vazopresszin ACTH IGF-II Egyebek: GHRH, kalcitonin, hcg, GH, CRH, eritropoetin, ANP, endothelin, renin, GI hormonok (GIP, somatostatin, PP, VIP stb.)

37 A főbb paraneoplasztikus endokrin szindrómák 1. daganathoz társuló hypercalcaemia 2. antidiuretikus hormon túltermelés szindróma (SIADH: syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone) 3. ectopiás ACTH szindróma 4. daganathoz társuló hypoglycaemia

38 A daganathoz társuló hypercalcaemia A leggyakoribb paraneoplasztikus endokrin szindróma. A daganatok 5 %-hoz társul. Általában gyors kezdetű, súlyos hypercalcaemiához vezet: confusio, stupor, coma, hányás, dehidráció fordul elő. A prognózis nagyon rossz: észlelését követően az átlagos túlélés 4-8 hét. Okai: Parathormonszerű peptid (PTHrP) D-vitamin Daganat közvetlen osteolytikus hatása (prostata, emlő)

39 A daganathoz társuló hypercalcaemiát okozó leggyakoribb daganatok Tüdő (főként kissejtes) cc. Mamma cc. Myeloma multiplex Fej-nyak rákok Húgyúti daganatok Nyelőcsőcc. Lymphoma D-vitamin Esetek 60 %-a

40 A daganathoz társuló hypercalcaemia diagnózisa Szérum kalcium emelkedett, foszfát alacsony. Súlyos esetben se Ca > 3.5 mmol/l Fontos!!!: a se össz Ca koncentráció függ a szérum albumin ill. összfehérje koncentrációtól. Amennyiben a szérumfehérje koncentráció 1 g/dl-l csökken, a se Ca mért értékéhez 0.2 mmol/l-t hozzá kell adni!!! Szérum parathormon koncentráció alacsony <20 pg/ml (<2 pmol/l)

41 A daganathoz társuló hypercalcaemia kezelése Rehidráció, bő folyadékbevitel Kacs diuretikumok Tiazid diuretikumok,, lítium kerülése Bisphosphonátok (pl. pamidronát mg, zoledronát 4-8 mg i.v.).) Kalcitonin súlyos hypercalcaemia gyors csökkentése Mithramycin Gallium nitrát

42 Az antidiuretikus hormon túltermelés szindróma (SIADH) Valószínűleg a második leggyakoribb paraneoplasztikus endokrin szindróma. Az ADH (vazopresszin) túltermelése okozza. Következmények: Súlyos hyponatraemia (se Na gyakran <120 mmol/l). Szérum hipoozmoláris (<275 mosm/kg), vizelet ehhez képest aránytalanul koncentrált (>100 mosm/kg) és Na-koncentrációja is magas. Súlyos esetben aluszékonyság, coma, görcsök.

43 A SIADH-hoz vezető leggyakoribb daganatok Kissejtes tüdőrák a kissejtes tüdőrákban szenvedők 5-15 %-ban előfordul. Ritkábban más tüdőrák. Carcinoidok, prostatacc., cervixcc. ritkábban, de emellett számos más daganatban is leírták már.

44 A SIADH diagnózisa Hipoozmoláris szérum, ehhez képest fokozott ozmolaritású vizelet. Hyponatraemia, ehhez képest aránytalanul magas vizelet Na- koncentráció. Ödémák hiánya. Egyéb ok kizárása: hypothyreosis, Addison-kór, hypophysis-elégtelenség, gyógyszerek (psychiatriai szerek, diuretikumok), központi idegrendszeri betegségek.

45 A SIADH kezelése Súlyos eset (se Na < 120 mmol/l) Hypertoniás sóoldat infusio Kacs diuretikummal vagy anélkül Cél a 125 mmol/l Az emelés sebessége nem haladhatja meg a 0.5 mmol/l/h-t a centrális pontin myelinolízis veszélye miatt. Enyhébb eset (se Na > 120 mmol/l) Folyadék megszorítás (napi bevitel < ml) urea/karbamid adása Krónikus esetben az ADH renális hatásait gátló demeclocyclin alkalmazása jöhet szóba. Tolvaptan vazopressin V2 receptor gátló

46 A daganathoz társuló hypoglycaemia A hypoglycaemia nem szigetsejt-daganat (insulinoma) ill. a kiterjedt metastasisok vagy primer tumor okozta fokozott glükóz- felhasználás következménye. Hátterében az inzulinszerű növekedési faktor 2 (IGF-2) elválasztása áll. Okai: mesenchymális daganatok 50% (fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, mesothelioma), hepatocelluláris daganatok 25% A daganatok 1/3-a retroperitonealis, 1/3-a intraabdominalis, maradék mellkasi lokalizációjú.

47 A nem szigetsejt-daganathoz társuló hypoglycaemia diagnózisa és kezelése Diagnózis Hypoglycaemia (glu<2.2 mmol/l) mellett alacsony inzulin és C-peptid szint. IGF-2 konc. emelkedett lehet, de ezt ritkán mérjük Kezelés A daganat eltávolítása Kísérleti gyógymódok: GH, glukagon, glukokortikoid, somatostatin analógok változó sikerrel.