Neuroendokrin tumorok

Átírás

1 Neuroendokrin tumorok Onkológiai speciális tanfolyam november 9. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest

2 A neuroendocrin rendszer elemei hypophysis elülsô lebeny pajzsmirigy C-sejtek mellékpajzsmirigyek bronchopulmonaris tractus thymus gastrointestinalis tractus pancreas és epeutak mellékvesevelô és extraadrenalis chromaffin sejtek bôr Merkel-sejtek

3 A neuroendocrin rendszer daganatainak általános biológiai sajátosságai I. Növekedés, metastasis lassan növekedő, potentialisan malignus daganatok, malignitásuk biztonsággal csak az áttét(ek) meg-jelenése esetén mondható ki Multiplex endocrin neoplasia 1: az esetek %-ában az GEP-tumor MEN 1 szindróma részjelensége

4 A neuroendocrin rendszer daganatainak általános biológiai sajátosságai II. Jellegzetes secretiós termékek Peptid-hormonok VIP, glucagon, insulin, proinsulin, gastrin, GHRH, CRH, pancreas polypeptid, neurotensin, ACTH, POMC, somatostatin Monoaminok histamin, serotonin, catecholaminok Egyéb bioactiv anyagok substance P, prostaglandinok, enkephalinok, endorphinok, bradykininek, tachykininek, stb.

5 A neuroendocrin rendszer daganatainak általános biológiai sajátosságai III. A hormon-secretio sajátosságai Epizodikusság: rohamszerű rosszullétek Időbeli változékonyság: a termelt hormon minősége a kórlefolyás során változhat Térbeli változékonyság: a termelt hormon minősége áttétenként is változhat Paraneoplasticus szindróma jelenléte gyakori Általános immunhistochemiai markerek: neuron-specifikus enolase, synaptophysin, chromogranin A, Leu 7

6 3,911 vékonybél neuroendocrin tumor analízise (SEER regiszter) Modlin, Am J Gastroenterol, 102: , 2007

7 Neuroendokrin daganatok incidenciája U.S. SEER Program,

8 Multifokális pancreas NET, MEN1-szindrómás beteg

9

10 Proliferációs aktivitás - ENETS grading

11 NET betegek túlélése az ENETS grade függvényében

12 A primer neuroendokrin tumorok lokalizációja Primer tumor Gyakoriság (%) vékonybél 32,4 trachea, bronchus, tüdő 32,1 rectum 11,4 colon 9,6 appendix 7,5 gyomor 3,7 pancreas 0,8 ovarium 0,7 In vivo nem azonosítható ~30%

13 A gastroentero-pancreatikus (GEP) tumorok gyakorisága Incidencia Hormonalisan inactiv??? Carcinoid tumorok *klinikai jelentőséggel bírók 3-7/1 millió/év *boncoláskor felismert 21/1 millió/év Insulinoma 1-4/1 millió/év Gastrinoma 1/1 millió/év VIPoma 1/10 millió/év Glucagonoma 1/20 millió/év Somatostatinoma 1/40 millió/év

14 Véletlenül felfedezett carcinoidok és a malignus carcinoidok gyakorisága boncoláskor a vékonybelekben: 1 /150 appendectomiás anyagban: 1 /300 proctoscopiás vizsgálatkor: 1/2500 malignus carcinoidok: 15/1 millió fô/év

15 A carcinoid szindróma leggyakoribb klinikai tünetei A leggyakoribb klinikai tünetek Gyakoriság (%) kipirulás (flush) 80 hasmenés 76 hasi fájdalom 70 endocardialis fibrosis, vitium 50 bronchoconstrictio pellagra 7 pepticus fekély ritka

16 A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája I. Tumormarkerek Legfontosabb szűrő-vizsgálat: vizelet 5-HIAA-ürítés Plasma és/vagy thrombocyta serotonin-tartalom Használható egyéb tumormarkerek: chromogranin A, pancreas polypeptid, HCG- és, neuropeptid K Stimulatiós tesztek pentagastrin, calcium-infusio, adrenalin

17 A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája II. Az 5-hydroxy-indol-ecetsav (5-HIAA) meghatározás és értékelése 24 órás, savas közegben gyűjtött vizeletbõl Az 5-HIAA ürítés normális Fals pozitiv eredmény: dió, banán, ananász, paradicsom felsõ határa: 10 mg/die szürke zóna: mg/die acetaminophen, fluorouracil, phenacetin, reserpin. egyéb, többnyire súlyos malabsorptióval járó állapot Fals negatív eredmény levodopa, aspirin, chlorpromazin, heparin, imipramin, isoniazid, MAO-bénítók, phenothiazin, stb

18 A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája III. Szövettani vizsgálat: jellegzetes szöveti szerkezet, ezüstözhetőség; chromogranin A, NSE és synapto-physin positivitas Radiológiai localisatio octreotid-scintigraphia, CT, endoscopia és endoscopos UH, MRI, selectiv enterographia, MIBG-scintigraphia

19 Klinikai esetbemutatás A. N.,

20

21

22

23 Szomatosztatin receptor szcintigráfia

24 Flush - karcinoid szindróma

25 Chromogranin A: ng/ml 5-HIAA ,7-8,2 mg/24h 5-HIAA ,7-8,2 mg/24h 2 hetes 3x200 ug octreotid kezelés után: 5-HIAA ,7-8,2 mg/24h

26 A carcinoid tumorok therapiája Sebészi daganat-eltávolítás, debulking, máj-transplantatio, stb. Somatostatin analógok octreotid, lanreotid 3 x μg/die a progressiv tumoros betegek 20 %-át stabilizálja évre Interferon 3-6 millió E/nap Kombinált cytostaticus kezelés streptozocin+5- fluorouracil/ cyclophosphamid/doxorubicin cyclophosphamid-doxorubicin Radiotherapia jód-mibg - somatostatin-receptor radioligand therapia Célzott therapia - everolimus, sunitinib

27 A carcinoid tumorok therapiájára adott klinikai válasz biokémiai válasz tumor regressio (%) (%) somatostatin interferon citosztatikus kezelés

28 A carcinoid krízis Súlyos, a fenyegetô keringés-összeomlás miatt életveszélyes állapot Kezelés: octreotid, μ g, iv. majd: octreotid inf., vagy napi 4-6 x sc. adva Megelôzés: 2 napon át 3-4 x μg octreotid, sc. beavatkozás elôtt 1-2 órával μg octreotid

29 A karcinoid szívbetegség Csak karcinoid szindrómás betegeken Klinikai gyanújelek: precordialis zörej cardiothoracicus arány >0.5 Echocardiographia: tricuspidalis billentyűn insufficientia pulmonalis szájadékban stenosis Kezelés: Szívbillentyű-csere vagy valvuloplastica

30 Teendők véletlen sebészi leletként felfedezett carcinoid esetén (appendix, vékonybél) Méret Prognosis Teendő < 1 cm jó nincs 1-2 cm?? observatio > 2 cm áttét várható részletes kivizsgálás, sz. e. kezelés

31 A carcinoid szindróma elkülönítő diagnosztikája postmenopausalis syndroma pánik-betegség pajzsmirigy medullaris carcinoma autonom idegrendszeri epilepsia chronicus myeloid leukaemia mastocytosis phaeochromocytoma alcohol és chlorpropamid egyidejű fogyasztása

32 A secretoricus diarrhoea differenciáldiagnosztikája Infectiosus (cholera, E. coli toxin) Carcinoid syndroma Medullaris pajzsmirigyrák VIPoma Zollinger-Ellison synroma Secretoricus villosus rectum adenoma Titkolt laxativum abusus IgA-hiány, mastocytosis, basophil-sejtes leukaemia Idiopathiás

33 Az endocrin pancreas szigeteinek sejtes összetevői A sejtek (20%) B sejtek (70%) D sejtek (5%) F sejtek glucagon insulin somatostatin és/vagy gastrin pancreas polypeptid

34 A pancreas neuroendocrin tumorai osztályozásának szempontjai hormonális aktivitás daganat méret metasztázis tumor differenciáltság MEN 1 jelenléte/hiánya

35 Az endocrin pancreas daganatai Primer tumor Metasztázis a pancreasban gyakorisága (%) (%) Gastrinoma Insulinoma VIPoma Glucagonoma Nem-funkcionáló Carcinoid <5 100

36 Insulinoma tünetei Kettőslátás/homályos látás/verejtékezés/ 85% szívdobogásérzés/gyengeség Zavartság/magatartás-változás 80% Eszméletlenség/amnesia 53% Grand mal görcsök 12%

37 Insulinoma diagnosztika Hypoglykaemia, nem megfelelően alacsony insulin-szint Éhomi basalis körülmények között -glu meghatározás 3x -insulin, C-peptid, proinsulin Arany standard: 72 órás éhezési teszt

38 A hypoglykaemia okai I. Hyperinsulinaemia szigetsejt adenoma, carcinoma, hyperplasia, nesidioblastosis Insulin ellenes auto-antitestek Kontrainsularis hormonok hiánya hypophysis hypofunctio GH, ACTH mellékvesekéreg elégtelenség hypothyreosis (súlyos) Károsodott májfunkció hepatocellularis elégtelenség alkohol/éhezés, szepszis öröklött enzim-defektus Károsodott vesefunkció Szubsztrát-hiány Fanconi-szindróma (renalis vesztés) szoptatás, súlyos éhezés

39 A hypoglykaemia okai II. Extrem fizikai megterhelés Gyógyszer-indukált Mesenchymalis daganatok Mesothelioma Fibrosarcoma Rhabdomyosarcoma Leiomyosarcoma Hemangiopericytoma Carcinomák hepatocellularis, cholangiocellularis adrenocorticalis carcinoma hypernephroma, Wilms-tumor Hematologiai malignus betegségek leukaemia lymphoma myeloma multiplex

40 Gastrinoma klinikai tünetei Klinikai tünetek: Peptikus fekélybetegség Vizes hasmenés, malabsorptio Egyéb klinikai gyanújelek: Helicobacter pylori negativ vagy az eradicatio után is therapia-refracter fekélybetegség Gyomornyálkahárthya hypertrophia

41 Gastrinoma laboratóriumi diagnosztikája Laboratóriumi diagnosztika: BAO>15 meq/óra Savcsökkentők elhagyása után gastrin-meghatározás *H 2 -receptor antagonisták: min 3 nap *protonpumpa-gátlók: min. 14 nap Határeset gastrin-szint esetén provokációs tesztek Intravenás secretin-teszt Étkezési teszt Calcium-infusiós teszt

42 Glucagonoma Klinikai tünetek: erythema necrolyticum migrans fogyás, glossitis, stomatitis chronicus anaemia, venás thrombosisok depressio Laboratóriumi diagnosztika: magas serum glucagon-szint aminosavak alacsony pl. koncentrációja (alanin, glutamin) hypoproteinaemia, hypoalbuminaemia

43

44

45 Neuroendokrin daganatok staging vizsgálata NET G1-G2 SPECT/CT-SRS vagy PET/CT - 68 Ga-SSA vagy MRI és SRS NEC G3 mellkasi-hasi kismedencei CT és esetenként SRS Csont-metasztázisok keresése hagyományos csontszcintigráfia nem megfelelő 68 Ga-SSA igen Pavel, Neuroendocrinology 2012;95:

46 Az endocrin pancreas daganatainak kezelése A hormon-túltermelés következményeinek kontrollálása Daganatnövekedés kontrollálása

47 Az insulinoma therapiája Resectio - 90%-ban sikeres Diazoxid Szomatosztatin analóg glucagon szintet csökkentheti Streptozocin + 5-fluorouracil

48 Glucagonoma therapia Oralis antidiabetikum Insulin Antithrombotikus therapia Szomatosztatin analóg Daganatellenes terápia Kemoterápia

49 Az endocrin pancreas daganatainak kezelése A daganatnövekedés kontrollálása Primer tumor eltávolítás Sebészi debulking A májáttétek kezelése sebészet alkoholos tumor-abláció embolizáció kemoembolizáció termoablácó radiofrekvenciás abláció Gyógyszeres kezelés szomatosztatin analógok α-interferon kemotherápia Máj-transzplantáció Radioligand therápia 111 In octreotid 90 Yt octreotid 177 Lu octreotid

50 Az interferon-kezelés mellékhatásai Influenza-szerű tünetek 80% Fáradékonyság 70% Cytopenia 50% Májenzim-emelkedés 30% Autoimmun reakciók 15% (SLE, thyroiditis, vasculitis, myositis)

51 Radiofrekvenciás tumor abláció (RFA) Hőmérséklet: o C Altatás, 1 napos kórházi tartózkodás Transzkután, laparoscopia/laparotomia 1 (<35 mm) vagy többszöri behatolás (<45 mm) UH kontroll

52

53 A radiofrekvenciás abláció korlátai Nem látható áttétek 45 mm-nél nagyobb áttétek 5-nél több áttét Nagy erekkel szomszédos áttétek

54 A szomatosztatin analógok alkalmazási területei Tumor-diagnosztika, lokalizáció Szomatosztatin analóg therapia octreotid Sandostatin Sandostatin LAR lanreotid Somatulin LA Somatulin Autogel vapreotid Szomatosztatin receptor radionuklid therápia

55

56 Köszönöm a figyelmet!