ALAPISMERETEK REZIDENSEKNEK Kontrasztanyagok Morava Réka A radiológiában a kontraszt a kép legsötétebb és legvilágosabb pontja közötti különbség, amely a szem számára optimális esetben megkönnyíti, elôsegíti a különbözô elváltozások felismerését. A vizsgált szerv és a környezete közötti jelintenzitás gyakran hasonló, ilyen esetekben a kontraszt fokozására kontrasztanyagot használunk. A kontrasztanyagok olyan vegyületek, amelyek a szervezetbe jutva a vizsgált szövetnél intenzívebben vagy gyengébben lépnek kölcsönhatásba. Besorolásukat tekintve ezek gyógyszereknek minôsülnek, és ATC-kóddal rendelkeznek. Az ATC-besorolás az alkalmazott fizikai energia szerint röntgen, MR és ultrahangban használt kontrasztanyagra osztja a kémiai tulajdonságukban igen különbözô anyagokat. R ÖNTGENKONTRASZT- ANYAGOK Beszélünk negatív és pozitív anyagokról; a pozitív kontrasztanyagokon belül bárium- és jód-szulfáttartalmú csoportokat különíthetünk el. A negatív kontrasztanyagok a szöveteknél gyengébb sugárfogó anyagok. Ezek a levegô és a széndioxid, valamint a folyékony halmazállapotúak közül a metilcellulóz-oldat és a víz. Leginkább kettôs kontrasztos vizsgálatok során alkalmazandók, amikor a vizsgálandó üreges szerv falát jól tapadó pozitív kontrasztanyaggal vonjuk be és jó sugáráteresztô gázzal töltjük ki a belsejét. A pozitív röntgenkontrasztanyagok csoportjába a jó sugárelnyelô képességû elemek tartoznak. Ezek közül sok mérgezô a szervezet számára, s napjainkra csak a bárium és a jód maradtak használatban. Bárium-szulfát-tartalmú kontrasztanyagok A bárium szabad formájában és vízoldékony vegyületeiben erôsen toxikus. A röntgendiagnosztikában ezért a vízben, gyomor- és bélnedvben oldhatatlan bárium-szulfát vegyületet használjuk. A beadott vegyület nem esik szét ionjaira és nem szívódik fel, így nem okoz mérgezést. Ezeket a kontrasztanyagokat a gyomor-bél traktus (GIT) felsô és alsó szakaszának vizsgálatára használjuk, méghozzá morfológiai és funkcionális vizsgálatra egyaránt. Készíthetünk röntgenfelvételt, átvilágítást vagy használhatjuk CT-vizsgálatnál is. Lehet monokontrasztos és kettôs kontrasztos az eljárás. Utóbbinál szén-dioxiddal vagy levegôvel töltjük ki a béllument. A felsô rész vizsgálatakor éhgyomorra jön a beteg, az alsó rész vizsgálatát béltisztítás elôzi meg. Fontos ismernünk az ellenjavallatokat is. Nem adható bárium-szulfát a GIT perforációja esetén, mert báriumperitonitis alakulhat ki, ami életveszélyes állapot. Továbbá tilos adni súlyos stenosisban, mechanikus és paralyticus ileusban. Aktív vérzés esetén kerülendô embolia és intravasatio miatt. Terhességben nem ajánlott, de nem kontraindikált. A mellékhatások között megemlítendô a báriumaspiráció, a széklet impactatiója, az ileus-, az Levelezési cím: dr. Morava Réka, GE Healthcare Képviselet, 2040 Budaörs, Akron u. 2. E-mail: morava@t-online.hu 300 Morava Réka: Kontrasztanyagok
appendicitis- és a fekélyképzôdés. A kettôs kontrasztos vizsgálat során a magas intraluminalis nyomás elôsegítheti a baktériumok átlépését a bélfalon. Ez a szubklinikus bacteriaemia kedvezôtlen a mûbillentyûs, illetve a mitralis prolapsusban szenvedôknek. Náluk antibiotikus profilaxis a megoldás. Általános mellékhatás a hasmenés, székrekedés. A kontrasztanyag a beadást követôen két-három nap múlva ürül ki a szervezetbôl. Hazánkban forgalmazott termékek az E-Z termékcsalád, a Micropaque és a Polibar család. Egy részük kész szuszpenzió vagy porszuszpenzióhoz, másik része gázképzô por, esetleg paszta. Általában a GIT kettôs kontrasztos vizsgálatához használják ôket, vagy csak részleges GIT-vizsgálatra lettek regisztrálva. Jódtartalmú röntgenkontrasztanyagok A jódos kontrasztanyagok hidrofil- és lipofilcsoportra oszthatók. A hidrofilek intravascularis és nem intravascularis készítmények lehetnek. A lipofilcsoportban jelenleg csak a Lipoidol Ultrafluid injekció van forgalomban. Kizárólag limfográfiára használandó jódozott zsírsavetilésztereket tartalmazó, nagy jódtartalmú készítmény. A zsírembolia veszélye miatt tilos vénásan adni. Csak üvegfecskendôben alkalmazható, mert a mûanyaggal kölcsönhatásba lép. Kiürülési ideje több hét. A hidrofilcsoportba a gyakorlatban legtöbbet alkalmazott készítmények tartoznak. Alapszerkezetük a 2,4,6-trijód-benzol gyûrû. A kovalensen kötött jód biológiailag inaktív, így a szervezet számára elérhetetlen. A három jódatom a sugárelnyelés jelentôs emelkedését okozza. A benzolgyûrûn lévô három jódatomon kívül még három oldallánc is megtalálható. Ezek az oldalláncok határozzák meg a molekula ionos voltát, vízoldékonyságát, viszkozitását és a kémiai minôségét is. A karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek nátriummal vagy megluminnal sót alkotnak, így vizes oldatban ionos tulajdonságúak lesznek. Nem ionosak a hidroxil oldallánccal rendelkezô vegyületek. Ha két benzolgyûrû összekapcsolódik, dimer forma alakul ki, ami még több sugárfogó jód jelenlétét jelenti. Ezek a dimerek szintén lehetnek 1. táblázat. Jódos röntgenkontrasztanyagok ionos és nem ionos formátumúak is. A felsorolt tulajdonságokat összefoglalva négy csoportba sorolhatók a jódos kontrasztanyagok (1. táblázat). A fizikai-kémiai tulajdonságok közül az ozmolalitásnak és a viszkozitásnak van fontos szerepe. Az ozmolalitás egy oldat molekulaszámát jelenti egységnyi tömegû oldószerben. A kontrasztanyagokat ozmolalitás alapján három csoportra oszthatjuk: magas, alacsony és izoozmolális kontrasztanyagok (HOCM: high osmolal; LOCM: low osmolal; IOCM: isoosmolal), amelyek a vér ozmolalitásához képest tartoznak egyik vagy másik csoportba. A magas ozmolalitás egyfajta ozmotikus agressziót jelent a szervezet számára, ami számos szövôdmény okozója lehet. Ezért fontos, hogy a vér ozmolalitásához leginkább közel álló kontrasztanyagot alkalmazzunk a vizsgálatok során. Az érpályába jutva a HOCM folyadékot szív be a környezô szövetekbôl, ami egyrészt volumenfokozódást jelent a szívnek, másrészt volumenhiányt az extravasalis területeken. A viszkozitás a folyadékok áramlási ellenállását jellemzi. A kontrasztanyagok viszkozitása függ a molekula tulajdonságaitól, a koncentrációtól és a hômérséklettôl is. Például a dimer viszkózusabb a monomernél, ugyanígy a töményebb oldat a hígabbnál. A viszkozitás a beadáshoz szükséges erôkifejtést is befolyásolja, mert a testhômérsékletre melegített kontrasztanyag könnyebben beadható, mint a hideg. Az ionos anyagok hidrofilebbek a nem ionosnál, mert jobban oldódnak vízben. A lipofilitással hozzák összefüggésbe a hányingert, hányást keltô hatást, mert ez a molekulatípus jobban átjut a vér-agy gáton és ingerli a hányásközpontot. A plazmafehérjékhez való kötôdésük csupán 5% körül mozog, ami elhanyagolható mértékû, így az ebbôl eredô mellékhatások és szövôdmények is csekélyek. Monomer Dimer Ionos amidotriozat (Peritrast) ioxaglat (Hexabrix) iothalamat (Telebrix) Nem ionos iopamidol (Scanlux) iodixanol (Visipaque) iohexol (Omnipaque) iotrolan (Isovist) ioversol (Optiray) iopromid (Ultravist) iomeprol (Iomeron) iobitridol (Xenetix) M AGYAR R ADIOLÓGIA 2008;82(7 8):300 304. 301
Az esetleges mellékhatásokat sem szabad figyelmen kívül hagyni. A kontrasztanyagok általában véve biztonságos szerek, mégis fel kell hívni a figyelmet a potenciális veszélyekre. A mellékhatások ritka enyhe, ritka súlyos, gyakori enyhe és gyakori súlyos elôfordulásúak lehetnek. Ezek közül a második, amitôl a legjobban tartunk. Fizikokémiai tulajdonságaik szerint lehet ionos, ozmotikus és kémiai toxicitás a történések között. Az ionos toxicitás fôleg a szív- és érrendszeri, illetve központi idegrendszeri problémákért felelôs. Míg ozmotikus eredetûnek a vesetoxicitást, a volumenterhelést tartjuk, addig az allergiás reakciókért a kémiai minôség a felelôs. Beszélhetünk azonnali szövôdményekrôl, ha egy órán belül jelentkeznek. Ezek az enyhe allergiás reakciók egészen az anafilaxiás sokkig, az extravasatio, cardiovascularis szövôdmények. Allergiás reakció gyakrabban fordulhat elô olyan személynél, aki asztmás, bármilyen allergiája van vagy már volt kontrasztanyagra allergiás reakciója korábban. Náluk helyesen járunk el, ha premedikációként 12 órával és két órával a vizsgálat elôtt beadunk 30 mg prednisolont per os. Korábbi vizsgálat eredményezhet keresztallergiát, ha szerkezetileg hasonló kontrasztanyagot kapott a beteg. A neurológiai szövôdmények ijesztôek lehetnek, a betegnél kialakulhat epileptiform görcsroham is. Ilyenkor az önsértéstôl kell elsôsorban megvédeni a beteget, nem pedig minden áron lefogni. Ügyeljünk arra, hogy ne essen le az asztalról vagy ne harapja el a nyelvét. Egy idô múlva magától is elmúlhat a görcsroham. Az egy órán túl kezdôdô reakciókat késôi reakcióknak nevezzük. Itt említhetô a fejfájás, hányinger, izomfájdalom, láz stb., de ezekrôl nem bizonyítható, hogy ténylegesen a kontrasztanyag mellékhatásai lennének. További reakciók közé tartoznak a késôi allergiás reakciók, a kontrasztanyag-nephropathia, a thyreotoxicus krízis. Ezek közül az utóbbi kettôrôl bôvebben is említést teszünk. A kontrasztanyag-nephropatia (KNP) a vesefunkció akut romlása itravascularis kontrasztanyag adását követôen 72 órán belül, egyéb etiológia hiányában. A szérumkreatinin-szintet nézve ez 44 µmol/l-t meghaladó emelkedést vagy a kiindulási érték 25%-át meghaladó kreatininszint-növekedést jelent. Általában a betegpopuláció 1%-ában fordul ez elô, de a több rizikófaktorral is rendelkezôk akár 50%-ában is kialakulhat. A rizikófaktorok közé tartozik a magas vérnyomás, a diabetes, a dehidráció, a pangásos szívelégtelenség, a köszvény, a 70 év feletti kor. Ezek mellett a kontrasztanyag volumene, a vizsgálatok gyakorisága és az alkalmazás módja is szerepet játszhat. A legtöbb esetben átmeneti szérumkreatininszint-emelkedés lehet, amirôl sem az orvos, sem a beteg nem tud és magától rendezôdik. Súlyos esetben dialízisre is sor kerülhet. A dializáltak 85%-ánál ez a probléma megoldódik, azonban a betegek 15%-ánál krónikus veseelégtelenség alakulhat ki. Ebbôl következik, hogy nagyon fontos a kockázat ismerete még a kontrasztanyagos vizsgálat elôtt, a beteg laboratóriumi vizsgálatai alapján. Ugyancsak fontos a protokoll szerinti intravénás hidrálás. Salsol-infúziót (1-2 ml/ttkg/óra) kell 12 órával a vizsgálat elôtt elkezdeni és 12-24 órán át folytatni. A beteg monitorozása vizsgálat elôtt, alatt és utána elengedhetetlen. A nephrotoxicus gyógyszereket el kell hagyni. A Magyar Nefrológus Társaság 2008-as ajánlása szerint jódozott intravascularis kontrasztanyagot csak a szérumkreatininszint ismeretében szabad beadni. A metformint szedô diabeteses betegeket át kell állítani másfajta antidiabetikumra. A vizsgálat után két nappal a szérumkreatinin-szint vizsgálatával mérlegelendô és visszaadható az orális antidiabetikum. Az óvatosság a metformin vesén át történô kiürülése miatt ajánlott. A vesefunkció romlása esetén laktátacidózis alakulhat ki, amelynek életveszélyes szakasza a beteget már az otthonában érheti. Szövôdményként a thyreotoxicus krízis is megemlíthetô. Ha egy betegnek hyperthyreoticus tünetei vannak, vagy mert nem kap kezelést, vagy mert nincs jól beállítva, akkor tilos jódtartalmú intravénás kontrasztanyagot adni. A krízis típusosan öthét nap múlva alakul ki. Tünetei az agitáltság, láz, dezorientáció, ritmuszavar és kóma. Nem intravénás készítmény az amidotriozat és az ioxitalamat. Ezek a HOCM, monomer, ionos csoportba tartoznak. Direkt módon érpályába nem adhatók, a felsô és alsó GIT vizsgálatára lettek törzskönyvezve. Magyarországi képviselôje a Gastrografin, amely mindarra alkalmazható, amire a bárium-szulfát. Fôként hasi CT-vizsgálatoknál használjuk. MR-KONTRASZTANYAGOK Az MR-kontrasztanyagok három csoportra oszthatók: diamagnetikus, paramagnetikus és szuperparamagnetikus. MR-kontrasztanyagként a szuperparamagnetikus és a paramagnetikus anyagok jö- 302 Morava Réka: Kontrasztanyagok
hetnek szóba. A paramagnetikus anyagok pozitív kontrasztanyagként a T 1 relaxációs idôt rövidítik, míg a szuperparamagnetikusok negatív kontrasztanyagként viselkedve a T 2 relaxációs idôt rövidítik. A jelenleg használatos MRkontrasztanyagok közül valamennyi intravascularisan adható. A paramagnetikus anyagok közé nem a kifejezetten mágneses tulajdonságú anyagok tartoznak, hanem azok, amelyek a külsô mágneses tér hatását erôsítik. Ezek a mangán- és gadolíniumtartalmú készítmények, amelyeket a legtöbbször alkalmazunk a gyakorlatban. A mangántartalmú anyagok szövetspecifikusak. Az érpályába jutva a hordozó molekula elereszti a mangánt, ami plazmafehérjéhez kötôdik, és a szokásos metabolikus útját követve feldúsul az ép májszövetben. Indikációs területei emiatt a máj metasztatikus megbetegedései, valamint a pancreas fizikális laesióinak vizsgálata. Ebbôl a csoportból Magyarországon a mangafodipir (Teslascan) van forgalomban. A gadolíniumtartalmú kontrasztanyagok csoportjába több, hazánkban is forgalomban lévô készítmény tartozik. A gadolínium a szervezet számára toxikus anyag, amely kelátburokkal van körbevéve és így juttatják be az érpályába. A különbözô készítmények a kelátképzô anyag szerint különböznek egymástól. Megkülönböztetünk ionos és nem ionos, lineáris és ciklikus kelátképzô molekulákat tartalmazó anyagokat (2. táblázat). A készítményeket egyfajta koncentrációban hozzák forgalomba, és a beadott mennyiség változtatásával tudjuk személyre szabottan dozírozni. Az MR-kontrasztanyagok kinetikája sok mindenben hasonlít az intravénás jódtartalmúakéhoz. Az extracelluláris térben oszlanak szét a Gadofosveset kivételével, és változatlan formában a vesén keresztül ürülnek. A vér-agy gáthoz való viszonyuk is hasonló, az ép barrieren nem jutnak át, viszont trauma, vérzés, gyulladás, tumor esetén igen. MR-angiográfiára (MRA) és a teljes test MRvizsgálatára egyaránt használhatók ezek a készítmények. Mellékhatások tekintetében korábban általános vélekedés volt, hogy jóval biztonságosabbak a jódozott kontrasztanyagoknál. Kiderült azonban, hogy 2. táblázat. Gadolíniumtartalmú MR-kontrasztanyagok Ionos ciklikus kelátok gadoterat (Dotarem) Ionos lineáris kelátok gadopentetat (Magnevist), gadobenat (Multihance), gadoxetic-acid (Primovist), gadofosveset (Vasovist) Nem ionos ciklikus kelátok gadobutrol (Gadovist) Nem ionos lineáris kelátok gadodiamid (Omniscan) súlyos vesebetegeknél nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) léphet föl szövôdményként. A kórkép kizárólag végstádiumú, dializált vesebetegeknél fordul elô. Középpontban a fibrocyták fokozott és kóros rosttermelése áll, ami miatt a bôr megvastagszik, durva tapintatúvá válik, vörhenyes, viszketô, sclerodermaszerû elváltozások, kontraktúrák kialakulása révén a beteget tolószékbe kényszeríthetik. A parenchymás szervekben elinduló rosttermelés szervelégtelenséghez és 5%-ban halálhoz vezet. A feltételezett patomechanizmus szerint a kelátképzô anyagok különbözô mértékben kiengedik a gadolíniumot, és csökkent vesefunkció esetén a szabad gadolínium vezet a súlyos kórkép kialakulásához. Megelôzés és hatásos terápia jelenleg nem ismert, viszont a rizikócsoport jól körülhatárolható. Ebbôl kifolyólag súlyos vesebetegeknek tilos gadolíniumtartalmú MR-kontrasztanyagot adni; májtranszplantáció perioperatív idôszakában és egyéves kor alatt megfontolás tárgyává teszik a használatát. A korai allergiás reakciók teljes skálája az MRkontrasztanyagoknál ugyanúgy elôfordulhat, mint a jódtartalmúaknál. Késôi allergiás reakciók viszont egyáltalán nincsenek ebben a csoportban. A beadáskor a szokásos kellemetlen szubjektív érzetek elôfordulhatnak. A szuperparamagnetikus kontrasztanyagok közé a vas-oxid-tartalmú készítmények tartoznak. Közülük a Resovist a legelterjedtebb. A készítmény dextránvázba csomagolt vas-oxid-nanorészecskéket tartalmazó kolloidoldat. Sejtspecifikus, mert a szervezet reticuloendothelialis rendszerének (RES) sejtjei veszik fel és halmozzák fel magukban. A máj RES-sejtjei, a Kupfer-sejtek, csak az ép májszövetben találhatók, hepatocellularis carcinomában vagy áttétes daganatokban nem, ezek T2- súlyozott képeken élesen elkülönülnek az ép májszövettôl. A nyirokcsomók RES-sejtjei is ép állapotban veszik fel a vas-oxid-szemcséket, és így jól elkülöníthetôvé válnak az egyenetlen halmozást mutató M AGYAR R ADIOLÓGIA 2008;82(7 8):300 304. 303
daganatos szövettôl már a korai stádiumban. Használhatók még ezenkívül a lép különbözô daganatos folyamatainak kimutatására. U LTRAHANG- KONTRASZTANYAGOK Az ultrahang-kontrasztanyagok fejlesztése visszanyúlik egészen az ultrahang felfedezéséhez és használatának kezdetéhez. Jelenleg az adott kontrasztanyagra kifejlesztett, úgynevezett kontrasztspecifikus hardverek és szoftverek korát éljük. Specifikusságuk miatt bizonyos esetekben még felül is múlhatják a CT- és MR-vizsgálatokat. Elônyük a halmozásdinamika követésének lehetôsége és a jó felbontás. További elôny, hogy nincs ionizáló sugárzás és a kontraindikációk betartásával nagyon biztonságos készítmények. Az ultrahang-kontrasztanyagok apró gázbuborékok, amelyeket a stabilitás és a szövôdménymentes beadhatóság végett különbözô anyagokba burkolnak. A gázkomponens felelôs a kontraszthatásért, a burok pedig a stabilitást és a flexibilitást biztosítja. A kettô együtt, valamint a buborék mérete határozza meg a részecske rezonanciafrekvenciáját. A készítmények a gáz típusa, a buborék mérete és a burok minôségében különböznek egymástól. Az akusztikus impedancia fokozásával érik el kontraszthatásukat. Az ép endothelen nem jutnak át, így valódi vér-pool anyagok. Ezért kifejezetten olyan vizsgálatokra alkalmasak, ahol a vizsgálni kívánt képlet a vascularizáltságban különbözik a környezetétôl. Lehet nagyerek jobb vizualizálására használni, de a microvasculatura vizsgálatára a legalkalmasabb. Az elsô generációs készítmények nagyobb levegôbuborékokat tartalmaztak, és a szórásuk is elég nagy volt. Beadást követôen méretük miatt elakadtak a tüdôkapillárisokban, és ott szét is pukkadtak. A második generációba már a kisebb méretû készítmények tartoznak. Stabilitásuk fokozódott és a tüdôkapillárisokon is átjutnak. Magyarországon az Optison és a SonoVue vannak forgalomban. Az ultrahang-kontrasztanyagok alkalmazásának fizikai alapjai a következôk: az ultrahang longitudinális hanghullám, amely a szöveteken keresztülhaladó, váltakozó frontok egymásutánja. A buborékok az ultrahang akusztikus nyomásától függôen különbözôen viselkednek. Alacsony nyomás esetén a hangot a szövetekhez hasonlóan visszaverik, magasabb nyomás esetén a buborékok összenyomódnak, majd vándorolva az alacsonyabb nyomású terület felé ott kitágulnak. Ettôl a mechanizmustól rezegni kezdenek a saját rezonanciafrekvenciájukon és felharmonikus hangokat bocsátanak ki. Ezek a felharmonikusok detektálhatók és válnak láthatóvá számunkra a képernyôn. Ha még nagyobb nyomásnak vannak kitéve ezek a gázbuborékok (körülbelül 1 MPa), akkor egyszerûen szétpukkadnak, és ott már nem látunk semmit a képernyôn. A nem kontrasztanyagokra tervezett ultrahangkészülékek nyomás szempontjából ebben az utóbbi, destrukciós tartományban dolgoznak, tehát kontrasztanyag használata nem javasolt velük. A kép gyors változása miatt csak digitalizált mozgóképrögzítésre van szükség. Klinikai felhasználásban a legelterjedtebb a SonoVue, amit elsôsorban a máj vizsgálatára használnak. Indikációi közé tartozik a fokális elváltozások differenciáldiagnosztikája és a rádiófrekvenciás ablatio hatásosságának követése. A vesecarcinomák változását, belsô nekrózisát is nyomon lehet követni. Az ultrahang-kontrasztanyagok koncentrációját a milliliterenkénti gáztartalommal adjuk meg. A gázkomponens a tüdôn keresztül távozik és a burok a klasszikus degradációs utat követve ürül ki. Kontraindikált súlyos szívelégtelenségben, cor pulmonaléban, kisvérköri nyomásfokozódásban. Újabb ágenseket is kifejlesztettek már, amelyek nem gázbuborék alapúak, hanem liposzóma és perfluoro-karbon emulzió alapú anyagok. Ezek még kísérleti stádiumban vannak. 304 Morava Réka: Kontrasztanyagok