Szisztémás autoimmun kórképek újabb kezelési lehetőségei I. Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Klinikai Immunológiai Tanszék Klinikai Immunológia és Allergológia II. Az immunológia és allergológia klinikuma Szakvizsga előkészítő Tanfolyam 2016.02.24. Budapest
Immunmoduláció autoimmun kórképekben Az autoimmun betegségek patofiziológiájának jobb ismerete Immunterápiás célpontok
Kórokozók elleni védekezés Különböző adaptív immunválasz Az antigén specifikus T-sejtek clonalis expansiója Az aktivált CD4+T-helper sejtek migrációja a follikulusokba és az antigén expositió helyére
A CD4+T-helper sejtek alcsoportjai Th1: sejt-mediálta immunitás IC baktériumok, vírusok AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Th2: humoralis immunitás paraziták ALLERGIÁS betegségek Th17:Acut gyulladásos válasz szabályozása AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Epithelialis immunválasz innate immunitás Treg: IMMUN DISREGULATIO (IPEX)
A CD4+T-sejt modulok az immunvédekezésben és szabályozásban Module Polarizing cytokine(s) Transcription factor Homing receptor(s) Effector cytokins(s) Target cell Function T H 1 IL-12,IFN T-bet CXCR3 IFN- γ Macrophages Bacteria T H 2 IL-4 GATA-3 CCR4/CRTh2 IL-4,IL-5,IL-13 Eosinophils Parasites T H 17 IL-6,IL-1β,TGF- β ROR-γt CCR6/CCR4 IL-17,IL-22 Neutrophils Fungi Treg? FOXP3 CCR7/CCR6 TGF- β DC/T cells Regulation T FH IL-21 Bcl-6 CXCR5 IL-21 B cells Antibodies Tr1 IL-10? CCR7/CCR6 IL-10 T cells Regulation T H 22 IL-6, TNF? CCR6/CCR10 IL-22 Keratinocytes? Eur.J.Immunol. 2009. 39:2076-2082
Immunmodulációs lehetőségek az autoimmun betegségek kezelésében Konvencionális gyulladásgátlók Nem antigén specifikus immunszuppresszív szerek Szelektívebb hatású immunszuppresszív készítmények Nagydózisú gammaglobulin terápia Plazmaferezis, fotoferezis Haemopoietikus őssejt transplantatio Tolerogén terápia Autoantigén-specifikus terápia Biológiai terápia (célzott terápia)
Modified released prednisone (MR) Lodotra, Napp Pharmaceuticals LTD, UK Rayos, Horizon Pharma, USA Biológiai ritmushoz igazodó, chronotherápia Az éjszakai magas IL-6 szint gátlása RA-ban Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid arthritis (CAPRA 1, 2) MR-P + DMARD Alkalmazása: 22h-kor, étkezéssel Felszívódási idő: 4-6 óra Hypothyreosis, cirrhosis alacsonyabb dózis! Mellékhatás profil = IP-rel, de HQ-al fokozódik a cardiomyopathia, myopathia
Történeti háttér 1950: im. injekció hypo-gammaglobulinaemiában 1980: iv. alkalmazás - tisztított IgG nagy mennyiségben 1981: PID + ITP Ma: 70% autoimmun és gyulladásos betegségekben 30% szubstitúciós kezelés Imbach P. és mtsai: Lancet, 1981;1, 1228-32
Az IVIG hatásmechanizmusa A lép és máj RES makrofágok Fc-receptorainak gátlása Az idiotípus antiidiotípus hálózat helyreállítása Az IVIG specifikus AT-k gátolják v. neutralizálják a citokinek hatását A leukociták adhesiós molekuláit gátolja a vascularis endotheliumhoz kötődésben A target szövet komplement felvételének gátlása A mikrobiális toxinok semlegesítése Az anti-fas AT-k gátolják a Fas-mediált apoptosist A neutrofil apoptosis kiváltása az IVIG-ben lévő anti-siglec 9 antitesttel Ballow M.: J. All. Clin. Immun.2011 Feb;127(2):315-23
Az IVIG hatásmechanizmusa Az Fc-receptorok telítése az autoantitest clearance fokozására A gátló hatású FcγRIIB indukciója az effector Ma A B-sejt növekedési faktorok neutralizációja (pl. BAFF) A T-sejt proliferációs válasz gátlása A T-reg sejtek aktiválása, expansiója A DC-k differenciálódásának és érésének gátlása A primed DC-k differenciálódásának és érésének fokozása Ballow M.: J. All. Clin. Immun.2011 Feb;127(2):315-23
Az idiotípus-antiidiotípus hálózat helyreállítása Jerne féle hálózat: Az antitestképződés szabályozásának immunregulációs mechanizmusa Antigén-specifikus autoantitest -B-sejtek felszíni IG kötése Az IgG piros része a könnyű és nehézláncok AG-kötő helyeinek variábilis régióját jelzik Az a-itat-k kötődhetnek: - az AG kötő hely IT szekvenciáihoz - IT determinánsokhoz -Plazmában cirkuláló AT kötése -Gátló v. neutralizáló hatás Ballow M.: J. All. Clin. Immun.2011 Feb;127(2):315-23 M. Kazatchkine et al.:n Engl J Med, 345 (2001), pp. 747 755 G. Dietrich et al: J Clin Invest, 85 (1990), pp. 620 625
Az IVIG anti-idiotípiás antitesteket tartalmaz különböző autoantitestek ellen Sultan Kazatckine: FVIII gátlótestes haemophylia Dietrich Kazatckine: Neutralizáló v. kötő hatás a-fviii AT, a-tg-at, a-dna, ANCA Gm1 gangliozide AT Acetylcholin receptor AT Guillain-Barré sy. CIDP Myasthenia gravis
A membran attack complexek (MAC, C5b-C9) Az aktivált C3b C4b gátlása 1. 2. E A C3-C4 kötődés gátlás a célszövethez C3a- C3b 3. DM: komplement mediált endomysialis microangiopathia, MAC (aktivált C5b-C9) depositio mikroinfarktus az izmokban ischaemia gyulladás perifascicularis atrophia
A citokin termelés befolyásolása Kawasaki betegség: Sta. enterotoxin neutralizálás Proinflamm. citokinek termelésének gátlása / TNFα, IL-1, IFNγ) IL-RA ICAM1 - VCAM1 A gyulladásos cascade különböző lépéseinek szabályozása endothelsejt aktiváció gátlása Takei S. és mtsai: J Clin Invest 1993;91:602-607 Leunk DY: Clin Exp Immunol 1996; 104: 49-54 Hirono K. és mtsai: Pediatr Res 2009; 65: 696-701
Tanyalak Tha-In: Trends in Immunol 2008; Vol. 29. No. 12: 608-615
Az autoimmun és akut gyulladásos folyamatokban FDA = EMA FDA által elfogadott indikáció PID ITP Kawasaki betegség Haemopoetikus őssejt kezelés Krónikus B-sejtes limfocitás leukaemia Gyermekkori HIV
Mo Az IVIG immunmodulans hatása primer immundefektusokban Defektív DC differenciáció XLA-ban és CVID-ben CVID betegek normál B-sejt funkcióval IVIG DC A félérett állapotú DC-k differenciálódásának befolyásolása, de nem az alapértelmezett proinflammatórikus fenotípus felé T-independens szignalizáció a B- sejtek proliferálásához és immunglobulin termeléséhez Kaveri SV. és mtsai: Clin.Exp.Immunol. 2011;164 (Suppl.2), 2-5
Intravénás immunglobulinok Humaglobin Intratect Octagam Privigen liofilizált X liquid X X X tárolhatóság 2-8 C <25 C <25 C <25 C 5% X X X 10% X X X hazai plazmából X részben hazai plazmából külföldi plazmából (import) X X kromatográfiás tisztítás kationcserélő aninoncserélő anioncserélő stabilizálószer glükóz-monohidrát és glicin glicin maltóz prolin vírusinaktiváló eljárás pasztörizálás SD SD nanofiltráció (20nm) X X oktánsav kezelés X X IgG1 % ~68 57 ~60 67,8 IgG2 % ~29 37 ~32 28,7 IgG3 % ~1 3 ~7 2,3 IgG4 % ~2 3 ~1 1,2 isoagglutinin titer (anti-a) (hemolízis veszélye) 1:64 1:16? 1:64 isoagglutinin titer (anti-b) hemolízis veszélye 1:64 1:8? 1:32 Gyártó Humán BioPlazma Biotest Octapharma CSL-Behring *sd = solvens detergens Subcutan készítmények Hizentra 200 mg/ml oldatos injekció, 1x10 ml Gammanorm 165 mg/ml oldatos injekció, 1x10 ml Vivaglobin 160 mg/ml oldatos injekció, 1x10 ml X
Összefoglalás A legtermészetesebb immunmodulans Számos autoimmun és gyulladásos betegségben hatásos RCT-ket nehéz ritka kórképekben kivitelezni Rendelkezésre álló irodalmi adatok klinikai tapasztalat Nagyon kedvező mellékhatás profil (thromboembolia, acut veseelégtelenség)
Az ECP molekuláris megközelítése Kezelésenként a keringő fehérvérsejtek 2-5%-át sugarazzuk be 8-MOP-Furocuomarin A DNS feltöredezése, apoptózis indukálás A sejtmag és a cytosolicus fehérjékben oxidatív reakciók zajlanak
Az UVA-val fotoaktivált 8-MOP hatásai DNS - keresztkötés apoptózis indukció Korai apoptózis bcl-2/bax Késői apoptózis Fas/FasL Direkt sejtmembránt károsító hatás
Az ECP komplex hatása a monocitákon, T-sejteken és a dendritikus sejteken
Az ECP klinikai alkalmazása Az UVA alkalmazása bőrgyógyászati kórképekben GVHD Az UV besugárzás direkt hatása az epidermisben lévő APCs-re CTCL
ECP autoimmun gyulladásos kórképekben 1 típusú diabetes mellitus /szigetsejtek ell. gyull./ Sclerosis multiplex /relabáló-remittáló forma/ Atopiás dermatitis /terápia refrakter esetben/ Gyulladásos bélbetegségek /közepesen súlyos forma/
ECP és Szisztémás Sclerosis Kóros immunaktiváció Fokozott fibrosis A kiserek károsodása Bőr-ízületi tünetek A betegség korai fázisában Randomizált, kettősvak, placebo kontrollált tanulmány(1)
Összefoglalás Az ECP immunmodulans hatásai ismertek apoptózis indukálás, a regulatórikus sejtek aktivációja, a proinflammatorikus citokinek szabályozása Hatásos autoimmun / gyulladásos és malignus betegségekben Nem toxikus Mellékhatásai elhanyagolhatók
Haematopoietikus őssejt transplantáció Allogén Autológ AIB genetikai háttér Csontvelőablatív protokollok
Haematopoietikus őssejt transplantáció Sclerosis multiplex Juvenilis és felnőttkori rheumatoid arthritis Szisztémás sclerosis Szisztémás lupus erythematosus
A dysregulált, autoreaktív immunrendszer eradikálható, és egy új tolerans építhető fel % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 before TX day 30 day60 day 90 day 150 1 yr CD3-CD56+ NK cells CD3+CD8+ T cells CD3+CD4+ T cells CD19+ B cells A CD4+ T-sejtek és a B-sejtek száma 150 nap alatt éri el a kiindulási értéket % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 before TX day 30 day60 day 90 day 150 1 yr 2 yrs CD4 naive CD4 central memory CD4 effector memory A CD4+ naiv-sejtek repopulációja hosszabb időt igényel, mint a B-sejteké 100 100 90 90 % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 before TX day 30 day60 day 90 day 150 1 yr 2 yrs CD8 naive CD8 central memory CD8 effector memory CD8 terminally differentiated effector memory % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 before TX day 30 day60 day 90 day 150 1 yr 2 yrs CD19 naive CD19+IgG memory CD19+IgM memory A terminálisan differenciált effektor memoriasejtek még a 2 éves mintákban is magas %-ban kimutathatók Átmeneti emelkedés után a memoriasejtek %-os aránya a tx után 2 hónappal csökken. Ezzel párhuzamosan emelkedik a naiv B-sejtek aránya. 1. M Zeher, G Papp, P Szodoray: Expert Opin Biol Ther 11(9):1193-1201. 2011 2. P Szodoray, L Varoczy, G Szegedi, M Zeher: Scand J Rheumatol 1 2010;39; 1-11 3. Murano PA és mtsai: J Exp Med 2005; 201:805-816 4. Gosselin G és mtsa: Neurotherapeutics 2011;8:643-649
Az ASCT indikációja, eredményei Beválasztási kritériumok, regiszter adatok (European Group for Blood and Marrow Transplantation: EBMT, European League Against Rheumatism: EULAR) Az utóbbi 15 évben 1500 HSTC EBMT / EULAR regiszter: 1000 beteg 900 beteg teljes követési időre vonatkozó analízise elérhető SM: 345 Scl: 175 SLE: 85 RA: 89 JIA: 65 ITP: 37-85%-os 5 éves túlélés - 43%-os progr. mentes betegség periódus - 30%-os komplett remissio - TRM (100 nap): 1% (RA) 11% (SLE-JIA) A korai versus késői eseménymentes túlélés erősségének kalkulációja az ASTIS vizsgálat alapján (Courtesí of J van Laar) Thyndall A.: Hematology 2011; 281-284
Randomizált, kontrollált, prospektív vizsgálatok autoimmun betegségek perifériás őssejt kezelésében Betegség Vizsgálat Típus Kondicionálás Scl ASTIS ASSIST SCOT Lymphoablatív Lymphoablatív Myeloablatív Cyc.+ATG; CD34+ szelektált Cyc.+ATG TBI, Cyc.+ ATG; CD34+ szelektált SLE LIST Lymphoablatív Cyc.+ATG; CD34+ szelektált MS HALT ASTIMS Lymphoablatív Myeloablatív RA ASTIRA Lymphoablatív Cyc. Cyc.+ATG BEAM + ATG
Összefoglalás Heterogén betegségcsoport Egyénre szabott terápia Prevencióban a human kutatások még nem biztatóak Újabb terápiás célpontok keresése