!HU000007688T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 81138 (22) A bejelentés napja: 03. 07. 28. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 081138 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 183748 A1 04. 07. 29. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 183748 B1. 02.. (1) Int. Cl.: C07D 261/ (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 063174 PCT/JP 03/009 () Elsõbbségi adatok: 3601 03. 01. 13. US (72) Feltalálók: UENO, Yoshikazu, Osaka-shi, Osaka 34-0027 (JP); KIMURA, Yasujiro, Toyonaka-shi, Osaka 60-0081 (JP) (73) Jogosult: Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd., Osaka 41-824 (JP) (74) Képviselõ: dr. Pethõ Árpád, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Eljárás a zoniszamid 1,2-diklór-etán-mentes kristályainak és a zoniszamid nagy tisztaságú kristályainak elõállítására (7) Kivonat A találmány tárgya eljárás a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak elõállítására C 2 4 alkohol hozzáadása, az oldószer eltávolítása és a kivált kristályok összegyûjtése útján. HU 007 688 T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány mûszaki területe A jelen találmány a zoniszamid (kémiai nevén: 1,2- benzizoxazol-3-metánszulfonamid) nagy tisztaságú kristályainak, azaz a zoniszamid 1,2-diklór-metántól mentes kristályainak elõállításával kapcsolatos, mely kristályok epilepsziaellenes szerként alkalmazhatók. Közelebbrõl a jelen találmány ppm¹et meg nem haladó maradék 1,2-diklór-metánt tartalmazó zoniszamidkristályok elõállításával kapcsolatos. A találmány mûszaki háttere A zoniszamid széles körben alkalmazott epilepsziaellenes szer számos országban, így Japánban és az Egyesült Államokban. A zoniszamid és annak elõállítására szolgáló eljárás a JP A 3 7707, USP 4 172 896 és JP A 4 163823 szabadalmakban került leírásra. Emellett a Yakugaku-Zasshi 116. kötetében, az 33 47. oldalakon (1996) leírásra került, hogy a zoniszamidot az 1,2-benzizoxazol-3-metánszulfonil-klorid intermedieren keresztül állították elõ, melyet az 1,2- benzizoxazol-3-ecetsav szulfonálásával és dekarboxilálásával nyertek. Továbbá a Yakugaku-Zasshiban a 116. kötet 33 47. oldalain (1996) leírt eljárásban az oldószer diklór-metán volt, míg a JP A 3 7707 szerinti eljárásban 1,2-diklór-etán. Egy gyógyszervegyület készítéséhez alkalmazott oldószer nem távolítható el tökéletesen a gyakorlatban alkalmazott gyártási eljárásokkal, melyeket a termelés során alkalmaznak. Ennek okáért valamely gyógyszervegyület készítésekor, ahol a végsõ lépésig számos lépést hajtanak végre sorozatban, minden egyes lépésben az alkalmazott oldószer maradéka megmaradhat a gyógyszervegyületben. Továbbá a gyógyszervegyületben a maradék oldószer nem feltétlenül hasznos a gyógyszervegyület terápiás hatása szempontjából, ellenkezõleg, a betegbiztonság szempontjából problémát okozhat, a maradék oldószer fajtájától és mennyiségétõl függõen. A gyógyszerbiztonság növelése és javítása érdekében egy nemzetközi értekezleten, az INTER- NATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRA- TION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH) konferencián, 1997. július 17¹én elfogadták az IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOL- VENTS ( Szennyezõdések: útmutató oldószermaradványok eltávolítására vonatkozóan ), ICH Harmonized Tripartite Guideline címû útmutató dokumentumot. Minthogy az oldószer fontos szerepet játszhat a kitermelés növelésében, vagy a gyógyszervegyület fizikai tulajdonságainak, így a kristályformának, tisztaságnak, oldhatóságnak stb. a meghatározásában, még ha az oldószer tudottan toxikus is, számos esetben nem kerülhetõ el alkalmazása gyógyszervegyületek elõállításakor, a kár-haszon elemzésnek megfelelõen. Ezen esetekben az útmutató kimondja, hogy a gyógyszervegyületben az oldószermaradék koncentrációja nem haladhatja meg a toxikológiai szempontból elfogadható mértéket. A zoniszamid intermedierje, az 1,2-benzizoxazol-3- metánszulfonil-klorid elõállításakor használt oldószer 1 2 3 4 0 60 az 1,2-diklór-etán, nem pedig a diklór-metán. Mégpedig azért, mert az 1,2-benzizoxazol-3-ecetsav szulfonálása után a reakcióelegyet körülbelül 60 C¹ra kell melegíteni, ami a diklór-metán forráspontja felett van. Ráadásul az 1,2-diklór-etán a zoniszamid elõállításának egy további lépésében, amikor az 1,2-benzizoxazol-3-metánszulfonil-kloridot ammóniával reagáltatják, szintén alkalmazható. Azonban ha a zoniszamidot 1,2- diklór-etán alkalmazásával állítják elõ, ennek maradék koncentrációja nem haladhatja meg az ppm¹et, amint azt az IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS útmutató meghatározza. Az útmutató nem kötelezõen alkalmazandó a már a piacon lévõ gyógyszerek esetében, de nagyon fontos, hogy a gyógyszervegyületek a gyógyszerbiztonság szempontjából megfeleljenek az útmutatónak. A maradék oldószer eltávolítása általában szárítással történik. Mindazonáltal az okkludált oldószert nagyon nehéz tökéletesen eltávolítani a termelés során ténylegesen alkalmazott szárítási eljárásokkal. Az USP 4 33 746 biszfenolok esetében ismerteti az oldószer eltávolításának egy desztillációs eljárását, ahol a biszfenolokban okkludált oldószer felszabadul a vízben megolvasztott biszfenolból. Ez az eljárás a biszfenolok azon tulajdonságát használja ki, hogy vízben megolvadnak melegítés hatására, miáltal az okkludált oldószer felszabadul. A zoniszamid azonban nem olvad meg melegítés hatására sem vízben, így az eljárás nem alkalmazható a zoniszamid kristályaiban okkludált oldószer eltávolítására. A találmány feltárása A jelen feltalálók intenzíven tanulmányozták a nagy biztonságú, a fent említett útmutatónak megfelelõ zoniszamidkristályok elõállításának egy eljárását, és úgy találták, hogy ppm¹et meg nem haladó mennyiségû 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó zoniszamidkristályokat könnyen elõ lehet állítani 1,2-diklór-etánt magas koncentrációban tartalmazó zoniszamidkristályokból valamely vizes C 2 4 alkohol alkalmazásával, azaz a következõ lépésekkel: a kristályokhoz valamely vizes C 2 4 alkohol hozzáadása, és a kapott keverék desztillálása, majd kristályosítás a meglévõhöz képest bármilyen további felszerelés alkalmazása nélkül, a kristályosítás ismétlése nélkül, továbbá a kitermelés megváltoztatása nélkül; végezetül a jelen feltalálók megalkották a jelen szabadalmi bejelentést. A jelen találmány tárgya a zoniszamid nagy tisztaságú kristályainak elõállítása, közelebbrõl a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etánmaradékot tartalmazó kristályainak elõállítása. A jelen eljárás a zoniszamid nagy tisztaságú kristályait eredményezi, azaz a zoniszamid 1,2-diklór-etán-mentes kristályait, közelebbrõl a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályait. A jelen találmány tárgya: 1. Eljárás a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó mely eljárás tartalmazza C 2 4 alkohol hozzá- 2
adását a zoniszamid ppm¹et meghaladó, általában több mint ppm és 0 000 ppm közötti mennyiségû 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályaihoz, majd az 1,2-diklór-etán-maradék eltávolítását maradék elegyet eredményezõ azeotrop desztillációval, és a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etánmaradékot tartalmazó, kivált kristályainak összegyûjtését a maradék elegybõl. A találmány megvalósításai a következõket eredményezhetik: 2. Eljárás a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó mely eljárás tartalmazza a következõ (a), (b), (c) és (d) lépéseket: (a) a zoniszamid ppm¹et meghaladó mennyiségû 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak feloldása C 2 4 alkohol vizes oldatában, és a kapott elegy alávetése azeotrop desztillációnak; (b) a desztilláció leállítása, miután az 1,2-diklóretán azeotrop desztillációja végbement, maradék elegy kinyerése céljából; (c) a maradék elegy hûtése a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak kicsapása céljából; és (d) a zoniszamid kivált kristályainak összegyûjtése 3. Eljárás a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó mely eljárás tartalmazza a fenti (a) és (b) lépéseket, valamint a következõ (c1) és (d1) lépéseket: (c1) az (a) lépésben alkalmazott C 2 4 alkohol és/vagy víz hozzáadása a (b) lépésben nyert maradék elegyhez, a maradék elegy feloldása melegítéssel, majd hûtése a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak kicsapása céljából; és (d1) a zoniszamid kivált kristályainak összegyûjtése 4. A fenti 1 3. bármelyike szerinti eljárás, ahol a vizes C 2 4 alkohol vizes izopropanol.. A fenti 1 3. bármelyike szerinti eljárás, ahol a vizes C 2 4 alkohol 3 6 térfogatszázalék vizet tartalmazó izopropanol. 6. A fenti 2. vagy 3. bármelyike szerinti eljárás, ahol a hõmérséklet, melyen a desztilláció megállításra kerül, 78 C és 0 C között van. A jelen eljárás tehát a következõket eredményezi: 7. A zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályai. 8. A zoniszamid 1 ppm alatti 1,2-diklór-etánmaradékot tartalmazó kristályai. 9. A zoniszamid maradék 1,2-diklór-etánt tartalmazó kristályai, ahol a maradék koncentrációja ppm-nél nem magasabb. A jelen találmányban alkalmazott anyagok és a jelen találmány szerinti eljárás körülményei és lépései alább részletesebben kerülnek ismertetésre. A zoniszamid ppm¹et meghaladó 1,2-diklór-etánmaradékot tartalmazó kristályai (a továbbiakban alkalmanként a zoniszamid kiindulási kristályai ) kifejezés 1 2 3 4 0 60 a zoniszamid ppm¹et meghaladó, általában több mint ppm és 0 000 ppm közötti mennyiségû 1,2-diklóretán-maradékot tartalmazó kristályait jelenti, bár az 1,2-diklór-etán koncentrációjának felsõ határa nem feltétlenül meghatározott. Általában a zoniszamid ppm¹et meghaladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályai kifejezés a zoniszamid 8 és 000 ppm közötti 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályaira vonatkozik. A vizes C 2 4 alkohol a víz és valamely C 2 4 alkohol elegyét jelenti, és a C 2 4 alkohol kifejezés magában foglalja példának okáért az etanolt, propanolt, izopropanolt és a 2¹butanolt. A vizes C 2 4 alkohol elõnyösen vizes etanol, vizes propanol, vagy vizes izopropanol, melyek közül a vizes izopropanol a legelõnyösebb. Az 1,2-diklór-etán eltávolítási lépése azeotrop desztillálás útján általában a zoniszamid kiindulási kristályainak vizes C 2 4 alkoholban történõ feloldásának lépése után következik. A zoniszamid kiindulási kristályainak feloldásához alkalmazott hõmérséklet nem feltétlenül kerül meghatározásra, de általában C és az alkalmazott C 2 4 alkohol forráspontja közé esik. A zoniszamid kiindulási kristályai elkeverésre kerülnek valamely vizes C 2 4 alkohol 1 térfogatrészével 1 tömegrész kiindulási zoniszamidkristályra számolva. Más szavakkal, 1 g száraz zoniszamid kerül összekeverésre 1 ml vizes C 2 4 alkohollal. Elõnyösen a zoniszamid kiindulási kristályai elkeverésre kerülnek valamely vizes C 2 4 alkohol,2,4 térfogatrészével 1 tömegrész kiindulási zoniszamidkristályra számolva. Az elõnyös vizes C 2 4 alkohol általában valamely, 3 6 térfogatszázalék vizet tartalmazó C 2 4 alkohol, elõnyösebben valamely, 60 térfogatszázalék vizet tartalmazó C 2 4 alkohol, még elõnyösebben valamely, 4 térfogatszázalék vizet tartalmazó C 2 4 alkohol. A jelen specifikációban példának okáért az % térfogatszázalék vizet tartalmazó C 2 4 alkohol térfogatrész víz és 4 térfogatrész C 2 4 alkohol elegyét jelenti. A desztillálás végrehajtható akár légköri, akár csökkentett nyomáson, de elõnyösen légköri nyomáson kerül végrehajtásra. A desztillálás kezdeti hõmérséklete általában az 1,2-diklór-etán C 2 4 alkohol-víz elegy azeotrop pontja. Példának okáért az 1,2-diklór-etánetanol víz elegy azeotrop pontja 66,7 C, az 1,2-diklóretán izopropanol-víz azeotrop pontja 69,7 C, de ezen azeotrop pontok változhatnak a desztillálás végrehajtásának idõpontjában érvényes légköri nyomással, vagy a forráspont-emelkedés stb. miatt. A desztillálás befejezésének hõmérséklete változik az alkalmazott vizes C 2 4 alkohol fajtájától függõen, és általában 78 C és 0 C közé esik, elõnyösen a 8 C és 0 C közötti tartományba, még elõnyösebben a 90 C és 0 C közötti tartományba. A desztillálás leállítása után a maradék elegy helyben lehûtésre kerül a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak kicsapása céljából. Emellett a zoniszamid kristályai kiválhatnak a desztillálási eljárás közben is. Ennek megfelelõen azon esetekben, amikor a desztillálás le- 3
állítása után a maradék elegyben már kivált kristályok találhatók, a desztillálási eljárásban alkalmazott C 2 4 alkohol és/vagy víz kerül hozzáadásra, és a kapott elegy megint melegítésre kerül a kristályok feloldása céljából, majd ismét lehûtésre, a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak kicsapása céljából. Példának okáért, amikor vizes izopropanol kerül alkalmazásra a desztillálási eljárásban, víz és/vagy izopropanol kerül hozzáadásra a desztillálás után a maradék elegyhez olyan mennyiségben, hogy a víz és az izopropanol aránya a desztillálás utáni maradék elegyben a 3:6 és 6:3 közötti tartományba essen, elõnyösen a :60 és 60: közötti tartományba, még elõnyösebben a 4: és :4 közötti tartományba, és a víz és az izopropanol együttes térfogata 2 térfogatrész legyen, elõnyösen 8 14 térfogatrész a zoniszamid kiindulási (száraz) kristályainak 1 g¹jára számítva, és a kapott elegy ismét melegítésre, majd hûtésre kerül. Ez a lépés elõnyösen az aktív szénnel történõ tisztítással együtt kerül végrehajtásra. A kristályosított zoniszamid szûrés útján összegyûjtésre és valamely hagyományos módszerrel szárításra kerül a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályait eredményezve, és számos esetben a zoniszamid kimutatási határ alatti 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályait eredményezve. A zoniszamid szûréssel összegyûjtött kristályai szárításra kerülnek 60 és 0 C közötti hõmérsékleten, elõnyösen 70 és 90 C közötti hõmérsékleten, 8 és 24 óra közötti idõtartam alatt, elõnyösen 12 és 18 óra közötti idõtartam alatt. A vákuumszárítás elõnyösebb. A zoniszamid jelen eljárásban alkalmazott kiindulási kristályai elõállíthatók a JP A 3 7707 3. referenciapéldája és 1. példája szerint, kivéve az oldószert, mely az 1. példában alkalmazott oldószer. A zoniszamid tehát úgy készül, hogy 1,2-benzizoxazol-3-metánszulfonil-kloridot ammóniával reagáltatunk 1,2-diklóretán oldószerben, a reakcióelegyet betöményítjük, a kapott maradékhoz vizet adunk, majd a kivált kristályokat összegyûjtjük, amivel mintegy 8 tömegszázalék zoniszamidot tartalmazó nedves kristályokat kapunk. A fenti eljárásban kapott mintegy 8 tömegszázalék zoniszamidot tartalmazó nedves kristályokat 0% vizes izopropanolból a szokásos módon átkristályosítjuk, és a kapott kristályokat csökkentett nyomás alatt és 80 C közötti hõmérsékleten 18 óra hosszat szárítjuk, amivel 8 és 14 ppm közötti maradék 1,2-diklór-etánt tartalmazó zoniszamidkristályokat kapunk. A találmány jelenleg ismert legelõnyösebb megvalósítási módja A jelen találmány részletesebben illusztrálásra kerül a következõ példákban. A zoniszamidkristályok 1,2- diklór-etán-tartalmát gázkromatográfiával mértük. 1. példa A JP A 3 7707 3. referenciapéldája és 1. példája szerinti eljárással, 1,2-diklór-etán alkalmazásával 1 2 3 4 0 60 készített, mintegy 8 tömegszázalék zoniszamidot tartalmazó nedves kristályokhoz (60 g) 0 térfogatszázalék vizes izopropanolt (00 ml) adtunk, és az oldószert 76 és 0 C között kevertetve eltávolítottuk. A maradék elegyhez vizet ( ml), izopropanolt (0 ml) és aktív szenet (8 g) adtunk, és a keveréket melegítéssel feloldottuk. Az aktív szenet szûréssel elválasztottuk, és 0% vizes izopropanollal (80 ml) mostuk. A szûrletet és a mosólevet összeöntöttük és lehûtöttük. A kivált kristályokat szûréssel összegyûjtöttük, vízzel (0 ml) mostuk, és 80 C¹on 16 óra hosszat szárítottuk, így száraz zoniszamidkristályokat (48, g) kaptunk. A kristályokban az 1,2-diklór-etán-tartalom 1 ppm alatt volt (a kimutatási határ alatt). 2 3. példák Az 1. példa szerinti eljárást megismételtük azzal a kivétellel, hogy a vizes izopropanolban a víztartalmat és a vizes izopropanol mennyiségét változtattuk. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat 2. példa 3. példa Víztartalom a vizes izopropanolban 6 0 (tf%) A vizes izopropanol 3 mennyisége (ml) Elpárologtatási hõmérséklet 76 0 80 0 ( C) Az elpárolgott oldószer mennyisége (ml) A kristályok kitermelése (g) 49,0 47,8 Maradék 1,2-diklór-etántartalom (ppm) <1 (kimutatási határ alatt) <1 (kimutatási határ alatt) 4. példa Az 1. példában alkalmazott, mintegy 8 tömegszázalék zoniszamidot tartalmazó nedves kristályokhoz (60 g) 0 tf% vizes izopropanolt (0 ml), vizet (7, ml) és 1,2-diklór-etánt (8,8 g) adtunk, majd 79 és 0 C között kevertetve elpárologtattunk 2 ml oldószert. A maradék elegyet lehûtöttük, és a kivált kristályokat szûréssel összegyûjtöttük, így nedves zoniszamidkristályokat kaptunk (6,7 g). A zoniszamid nedves kristályaiban az 1,2-diklór-etán-tartalom 1 ppm alatt volt (a kimutatási határ alatt). A nedves kristályokat 80 C¹on 16 óra hosszat szárítottuk, így szárított zoniszamidkristályokat kaptunk (49,9 g).. példa A szárított zoniszamidkristályokhoz (0,0 g) tf% vizes izopropanolt (260 ml) adtunk, majd továbbá 1,2- diklór-etánt (7, g) és vizet (7, g), és az elegyet 2 rpm sebességgel kevertettük. Ezután az elegyet melegítettük, amíg a belsõ hõmérséklete el nem érte a 0 C¹ot, és az oldószerbõl 160 ml¹t elpárologtattunk. A maradék elegyet lehûtöttük, és vizet (14 ml), izopro- 4
panolt (2 ml) és aktív szenet (9,1 g) adtunk, és az elegyet 80 és 83 C között tartottuk egy óra hosszat. Az aktív szenet szûréssel elválasztottuk, és 0% vizes izopropanollal (17 ml) mostuk. A szûrletet és a mosólevet összeöntöttük és lehûtöttük. Miután körülbelül 8 C¹ra hûlt, a kivált kristályokat szûréssel összegyûjtöttük, és vízzel (136 ml) mostuk. A kristályokat levegõáramban 0 C¹on 16 óra hosszat szárítottuk, így száraz zoniszamidkristályokat kaptunk (47,1 g). Ipari alkalmazhatóság Hagyományos átkristályosítási eljárásokkal nem lehet ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etánmaradékot tartalmazó zoniszamidkristályokat elõállítani 1,2-diklór-etán alkalmazásával elõállított zoniszamidkristályokból. Ezzel szemben a jelen eljárás példái szerint elõállított zoniszamidkristályok 1,2-diklór-etán-tartalma 1 ppm alatt van (a kimutatási határ alatt), ami jóval alacsonyabb, mint a megkövetelt ppm. Amint azt a 4. példa mutatja, a jelen eljárás hatékony, és alkalmazható még akkor is, ha a kiindulási zoniszamidkristályok maradék 1,2-diklór-etán-tartalma magas. Ráadásul, amint azt az. példa mutatja, a zoniszamidkristályok kitermelése egyáltalán nem csökken a jelen eljárás következtében. Amint azt a fentiekben bemutattuk, a jelen találmány szerinti eljárás alkalmazásával ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó zoniszamidkristályokat lehet elõállítani 1,2-diklór-etán oldószer alkalmazásával elõállított zoniszamidkristályokból. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 2 3 1. Eljárás a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó mely eljárás tartalmazza C 2 4 alkohol hozzáadását a zoniszamid ppm¹et meghaladó mennyiségû 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályaihoz, az 1,2-diklór-etán-maradék eltávolítását maradék elegyet eredményezõ azeotrop desztillációval, majd a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etánmaradékot tartalmazó, kivált kristályainak összegyûjtését a maradék elegybõl. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, mely tartalmazza a következõ (a), (b), (c) és (d) lépéseket: (a) a zoniszamid ppm¹et meghaladó mennyiségû 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak feloldása C 2 4 alkohol vizes oldatában, és a kapott elegy alávetése azeotrop desztillációnak; (b) a desztilláció leállítása, miután az 1,2-diklóretán azeotrop desztillációja végbement, maradék elegy kinyerése céljából; (c) a maradék elegy hûtése a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak kicsapása céljából; és (d) a zoniszamid kivált kristályainak összegyûjtése 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, mely tartalmazza a következõ (a), (b), (c1) és (d1) lépéseket: (a) a zoniszamid ppm¹et meghaladó mennyiségû 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak feloldása C 2 4 alkohol vizes oldatában, és a kapott elegy alávetése azeotrop desztillációnak; (b) a desztilláció leállítása, miután az 1,2-diklóretán azeotrop desztillációja végbement, maradék elegy kinyerése céljából; (c1) az (a) lépésben alkalmazott C 2 4 alkohol és/vagy víz hozzáadása a (b) lépésben nyert maradék elegyhez, a maradék elegy feloldása melegítéssel, majd hûtése a zoniszamid ppm¹et meg nem haladó 1,2-diklór-etán-maradékot tartalmazó kristályainak kicsapása céljából; és (d1) a zoniszamid kivált kristályainak összegyûjtése 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a vizes C 2 4 alkohol vizes izopropanol.. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a vizes C 2 4 alkohol 3 6 térfogatszázalék vizet tartalmazó izopropanol. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a hõmérséklet, melyen a desztilláció megállításra kerül, 78 C és 0 C között van.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest