2. gyakorlat: Az immunrendszer sejtjei, CD markerek Az immunológia alapjai PTE-KK, Immunológiai és Biotechnológiai Intézet Pécs, 2016.
A veleszületett és az adaptív immunrendszer sejtjei Veleszületett: Adaptív: 1. Granulocyták: neutrophil, eosinophil, basophil T-sejt B-sejt 2. Monocyta (vérben), macrophag (szövetekben) Cytotoxicus Helper 3. Dendritikus sejt (DC), follicularis dendritikus sejt (FDC) 4. Hízósejt Plazmasejt 5. NK-sejt (természetes ölősejt)
A fehérvérsejtek képzése Erythroid CFU Csontvelői őssejt (HSC) Myeloid őssejt Megakaryocyta Basophil CFU Eosinophil CFU c-kit Pluripotens őssejt SCF Lymphoid őssejt B-sejt T-sejt NK-sejt Granulocyta-monocyta CFU c-kit: SCF-receptor (receptor tirozinkináz a HSC-k sejtmembránjában) SCF: Őssejt faktor HSC túlélés, önmegújulás Erythropoetin erythrocyta Thrombopoetin thrombocyta GM-CSF: granulocyta-monocyta kolónia stimuláló faktor granulocyta és monocyta képzés G-CSF: granulocyta kolónia stimuláló faktor granulocyta képzés IL-3: Interleukin-3 myeloid vonal IL-7: Interleukin-7 lymphoid vonal Hízósejt Erythrocyta Thrombocyta Basophil granulocyta Eosinophil granulocyta Neutrophil Monocyta granulocyta Dendritikus sejt
Az őssejtek és a progenitorok jellemzői Jellemző lépések a vérképzés során: 1. Szimmetrikus, önmegújuló osztódás 2. Asszimmetrikus osztódás: önmegújulás és differenciáció progenitorrá 3. Progenitor szimmetrikus osztódása 4. További differenciáció A lymphopoesis egyszerűsített, morfológia-alapú menete (részletesen lásd előadáson): Lymphoblast Prolymphocyta Lymphocyta A: Őssejt (önmegújuló, korlátlanul osztódhat + multipotens, sokféle sejt kialakulhat belőle) B: Progenitor sejt (már nem önmegújuló, korlátozottan osztódhat + oligopotens, valamilyen irányba elkötelezett, vagyis már csak néhány féle sejt alakulhat ki belőle) C: Véglegesen differenciált sejt (valamilyen funkciót tölt be)
CD markerek Az egyes sejtcsoportok nem mindig különíthetők el morfológiai jegyek alapján, pl.: A sejtcsoportok azonosítása és elkülönítése a felszínükön vagy a citoplazmájukban jelen lévő molekulák segítségével lehetséges. (ezek összessége a fenotípus) Ennek meghatározása az egyes sejtfelszíni és sejten belüli fehérjékre specifikus antitestekkel történik. Az így meghatározott, az adott sejtre jellemző mintázat az immunfenotípus. A sejtek azonosítására ily módon alkalmas sejtfelszíni molekulákat ellátták egy egységes nevezéktannal CD: Cluster of differentiation Használata: CD + sorszám (leírás időpontjától függően), jelenleg több száz CD marker ismert Pl.: CD3, CD4, CD8, stb. T-sejtek? B-sejtek? Nem tudni, lymphocyták. Az immunfenotípus leírásánál a + és - jelekkel jelzik, hogy az adott sejten jelen van-e a vizsgált marker, illetve a high (magas) és low (alacsony) szavakkal utalhatnak a pozitivitás mértékére is. Pl.: CD3+/CD4-/CD8+ Cytotoxicus T-sejtekre jellemző fenotípus
A CD markerek típusai Sejtvonal markerek: Kizárólag egy sejtvonalra jellemzőek, az adott vonal összes sejtjén jelen vannak, de más sejteken nem találhatók meg. Pl.: CD3 minden T-sejten CD19 minden B-sejten Érési markerek: A sejtérés eltérő fázisaiban különbözik az immunfenotípus, egyes molekulák csak a sejtérés bizonyos fázisaiban vannak jelen, később eltűnnek, más molekulák csak az érett sejteken találhatók meg, stb. Pl.: CD20 (B-sejt marker is egyben, más sejteken nem fordul elő) [1.] CLP Pro-B-sejt Pre-B-sejt Éretlen B-sejt Érett B-sejt Plazmasejt CD20 negatív CD20 negatív CD20 pozitív CD20 pozitív CD20 pozitív CD20 negatív Aktivációs markerek: Nyugvó sejteken nincsenek, vagy csak nagyon kis mennyiségben vannak jelen, de a sejtaktiváció hatására megjelennek, pl.: CD25 (az interleukin-2 receptorának az alfa lánca, IL-2Rα, lásd később) CD80 és CD86 (B7-1 és B7-2, az antigén prezentáló sejteken található ún. kostimulációs molekulák, lásd később)
A vér elkülönülő elemei Alakos elemek Vérvétel Centrifugálás Vérplazma (térfogat kb. 55 százaléka) Buffy coat (fvs+tct) < 1% Erythrocyták (térfogat kb. 45 százaléka) Vérplazma: alvadásgátolt vér felülúszója Vérszérum: alvadt vér felülúszója Normális Gyulladásos Leukémiás A kettőből különböző laboratóriumi vizsgálatok végezhetők (lásd később), pl. alvadási teszteket szérumból nem lehet végezni. Vérplazma Buffy coat Vvt Buffy coat Buffy coat
A vér sejtes összetétele A vérkép meghatározása áramlási citometria elvén (lásd később), hematológiai automatákkal történik. Sejt Kvalitatív vérkép Abszolút szám (db/µl) Össz. fehérvérsejt 4500-10.000 Arány (%) Neutrophil 2200-6300 55-70 Pálcikaforma 120-450 3-5 Szegmentforma 2000-6300 50-70 Eozinophil 80-360 2-4 Basophil < 90 0-1 Monocyta 80-540 2-6 Lymphocyta 1000-3600 25-40
Neutrophil granulocyta A perifériás vérben legnagyobb számban megtalálható fehérvérsejt. (55-70%) Rövid élettartam (4-6 óra), gyors, folyamatos utánpótlás a csontvelőből. Bajban az első : [2.] A fertőzés vagy szöveti sérülés hatására gyorsan a sérülés helyére vándorolnak (chemotaxis), az érpályát elhagyják (extravazáció) és a szövetekben, helyileg felveszik a harcot a kórokozókkal. (akut gyulladásos reakciókban nagy számban láthatók) Fő funkciójuk: kórokozók phagocytosisa, lysise, sejttörmelék eltakarítása. Felismerés: PRR-ekkel. Granulomaik számos enzimet (elasztáz, kollagenáz, defenzin, neuramidáz, hidrolázok, mátrix metalloproteináz) tartalmaznak, ezek az extracelluláris mátrixot oldva megkönnyítik a mozgásukat a szövetekben, illetve elpusztítják a kórokozókat (degranuláció). Oxidatív burst: reaktív oxigén szabadgyökök segítségével is pusztítják a kórokozókat. IgG ellenanyagokat megkötő receptoraik vannak. (FcγR, lásd később) Extravazáció Kórokozók phagocytosisa, lysise
Oxidatív burst Neutrophil sejtmembránja Phagolysosoma 1. Phagocytosis (phagosoma) 2. Phagosoma + enzimeket és szabadgyököket tartalmazó lysosoma egyesül phagolysosoma NADPH-oxidáz Baktérium Szuperoxid-dizmutáz Mieloperoxidáz Kataláz Glutation-reduktáz Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz 3. Az enzimek és az oxidáló szabadgyökök elpusztítják a kórokozót Neutrophil Kórokozó baktérium
Eosinophil granulocyta A perifériás vérben a fehérvérsejtek 2-4 százaléka. A legnagyobb számban a nyálkahártyákon találhatók meg, főleg a gastrointestinumban. Élettartamuk rövid, a csontvelőben interleukin-5 hatására fokozódhat a termelésük. [3.] Fő élettani funkciójuk a paraziták elleni védelem. Granulumaik enzimeket, toxikus fehérjéket (pl. fő bázikus protein = MBP, eosinophil-eredetű neurotoxin = EDN, stb.) tartalmaznak. Degranuláció parazita ellenes hatás Lipid mediátorokat (prostaglandinok, leukotriének) és gyulladásos citokineket is képesek termelni. (lásd később) IgE ellenanyagokat nagy affinitással (=erősséggel) megkötő sejtfelszíni receptoruk van. (FcεR, lásd később) Szerepük van az allergiás betegségekben és asztmában. Eosinophilek egy Strongyloides stercoralis lárva körül. (köpet parazitás tüdőgyulladásból)
Basophil granulocyta Arányuk a perifériás vérben < 1%. Pontos élettani szerepük nem minden részletében ismert, azonban bizonyítottan részt vesznek a paraziták elleni védekezésben. [3.] Granulumaik hisztamint, heparint, illetve különböző enzimeket (pl. triptáz) tartalmaznak. Aktiváció esetén a degranuláció mellett citokineket (pl. interleukin-4, lásd később) és lipid mediátorokat (pl. leukotriének) termelnek. IL-4 IgE termelés Leukotriének érfal áteresztőképessége fokozódik, bronchus izomzat összehúzódik Felszínükön IgE-t megkötő receptorok találhatók. (FcεR, lásd később) Szerepük van a memória típusú immunválaszban. (lásd később) [4,5.] Részt vesznek a kóros allergiás reakciókban is.
Hízósejt (mastocyta) A szövetekben találhatók. Myeloid eredetű sejtek, precursoraik a vérben keringenek, majd a szövetekbe vándorolnak, ahol a végső érésük végbemegy. [3.] Mind a precursorokon, mind az érett sejteken jelen van a c-kit. (érésük SCF-függő) Morfológiájuk és funkcióik nagyban hasonlítanak a basophil granulocytakéhoz. Granulumaikban vazoaktív anyagok (hisztamin, heparin) és enzimek (kimáz, triptáz) találhatók. Aktiváció hatására gyors degranuláció mellett citokineket és lipid mediátorokat (prostaglandinok, leukotriének) termelnek. Élettani szerepük van a sebgyógyulásban, angiogenezisben és a kórokozók (különösen a paraziták) elleni védekezésben. Nagy affinitású IgE-receptorok (FcεR) találhatók a felszínükön. Szerepet játszanak a kóros allergiás reakciókban. (lásd később) Hízósejtek szövettenyészetben (Toluidinkék festés) Hízósejt (elektronmikroszkópos felvétel)
Hízósejt gyors degranulációja
Monocyta, macrophag Myeloid sejtek, a vérben monocytáknak, a szövetekben macrophagoknak (falósejtek) nevezik őket. [6.] Monocyták aránya a perifériás vérben kb. 2-8%. Fő funkciójuk: kórokozók, elhalt sejtek (lépben az elöregedett vvt-k), daganatsejtek, szövettörmelék phagocytosisa, lebontása. A fertőzést/sérülést chemotaxis segítségével találják meg a szövetben. A kórokozókat molekuláris mintázatuk alapján ismerik fel, PRR-ek segítségével. Professzionális antigén bemutató sejtek (APC: antigen presenting cell): folyamatosan jelen van a felszínükön az MHC II molekula (konstitutív MHC II expresszió), ami a kórokozók lebontásából származó antigéneket mutatja be HELYILEG a helper T-sejteknek. (lásd előadáson) Citokineket termelnek, amikkel az immunválasz szabályozásában vesznek részt (lásd később), illetve további gyulladásos sejteket (pl. neutrophil granulocytákat) vonzanak a sérülés helyére. Vérben látható monocyta Baktériumokat bekebelező macrophag (pásztázó elektronmikroszkópos felvétel)
Mintázat-felismerés PAMP (kórokozó-asszociált molekuláris mintázat): Olyan, a kórokozókon gyakran előforduló mintázatok, amiket a veleszületett immunsejtek idegenként fel tudnak ismerni. DAMP (sérülés-asszociált molekuláris mintázat): Sérült/elhalt sejtekre jellemzőek. Mikrobiális RNS (TLR3, 7, 8) Lipopeptidek (TLR1, 2 6) Béta-glukán (TLR2) RNS vírusok Gram-pozitív baktériumok Lipoteikolsav (TLR2) Mikrobiális DNS (TLR9) Mikrobiális DNS (TLR9) Gombák DNS vírusok Mikrobiális DNS (TLR9) Gram-negatív baktériumok Lipopoliszacharid (TLR4) Mikrobiális DNS (TLR9) Mikrobiális DNS (TLR9) Protozoa Flagellin (TLR5) Glikofoszfatidilinozitol (TLR2, 4) Példa PAMP-okra: LPS (lipopoliszacharid) Béta-glukán dsrns (kettős szálú RNS) CpG-DNS (mikrobiális DNS) Flagellin Példa PRR-ekre: LPS-receptor (CD14) Mannóz-receptor Glukán-receptor C-lectin-R Toll-like receptorok (TLR) Scavenger receptorok PRR (Mintázat-felismerő receptor): Génjeik nem rendeződnek át, életünk folyamán ugyanazok a PRR-ek találhatók meg a veleszületett immunsejtjeinken. A receptorok egy része sejtfelszíni, egy részük azonban intracelluláris.
Scavenger receptorok Macrophagokon és endothelsejteken található receptor család. Nagyon széles ligand-specificitás [7,8.] ( to scavenge angol, jelentése guberálni ), pl.: Különböző PAMP-ok (pl. LTA, LPS, stb.) Oxidált és acetilált lipoproteinek (o-ldl, ac-ldl) Fontos szerep az érelmeszesedés (atherosclerosis) kialakulásában (lásd klinikumban): ÉRLUMEN Monocyta Állandó utánpólás Necrotikus sejt Fibroticus sapka Endothelsejt NECROSIS Sapka vékonyodása TUNICA INTIMA Koleszterin Gyulladásos citokin Másodlagos necrosis a károsodott efferocytosis miatt Habos sejt Kijutás akadályozott Simaizom sejt TUNICA MEDIA
A macrophagok sejtfelszíni molekulái Scavenger receptor LPS-receptor (CD14) Mannóz receptor MHC I FcγRI (CD64) FcγRII (CD32) FcγRIII (CD16) MHC II LFA-1 (CD11α + CD18) CR3 (CD11β +CD18) CR1 (CD35)
Phagocytosis A macrophagok phagocytosisa és antigén-bemutatása: Baktérium Pseudopodium Phagosoma Lysosoma Phagolysosoma MHC II Lebontott anyagok exocytosisa MHC II + lebontott baktériumból származó peptid Ilja Iljics Mecsnyikov, a macrophagok és a phagocytosis leírója. 1908-as Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díj: Paul Ehrlich-el megosztva az immunitás terén végzett munkásságukért. [9.]
Macrophag aktiváció Th1 sejt PRR + Th1 citokinek Th2 sejt Th2 citokinek NK-sejt Macrophag APC M1 gyulladásos macrophag M2 macrophag (szöveti regeneráció) KLASSZIKUS AKTIVÁCIÓ HATÁSAI [10.] : Phagocytosis fokozódása Gyulladásos citokinek termelése (lásd később) Chemokinek termelése Az MHC II expressziója fokozódik Kostimulációs molekulák jelennek meg a sejtfelszínükön (pl. CD40, CD80, CD86) HIPERAKTIVÁLT M1 MACROPHAG: Daganatellenes immunitásban fontos HSC Monocyta precursor Monoblast Monocyta Aktiváció Macrophag Aktivált macrophag
Dendritikus sejt (DC) A fő professzionális antigén bemutató sejtek. (APC) Szövetek között, szerte a szervezetben megtalálhatók. Szintén képesek phagocytosisra, de a macrophagokkal és a neutrophilekkel ellentétben nem a minél több kórokozó elpusztítása a feladatuk, hanem a kórokozó lebontása során megkötött antigének eljuttatása a T-sejtekben gazdag nyirokszövetekbe és bemutatása a helper T- sejteknek. Emberben két fő altípus: CD11c+ Myeloid DC CD11c- Plasmacytoid DC (pdc) Erős IFNα termelés vírusfertőzés esetén. MHC II Eredetük vitatott, egy részük lymphoid, más részük myeloid eredetű. [11,12.] Dendritikus sejtek (Langerhans-sejt) a bőr hámrétegében Mycobacterium ulcerans fertőzésben. (immunhisztokémia) B7 CD40
A dendritikus sejtek funkciója Antigén befogása a DC által DC aktiváció DC migráció Az antigén bemutatása: Érett DC bemutatja a Th-sejteknek Dermalis DC Nyirokcsomó Th-sejt Éretlen DC (Langerhans-sejt) a bőr epidermisében Afferens nyirokér 1. Az antigén befogása a szövetekben PRR-ek segítségével 2. Az antigén mielőbbi eljuttatása a legközelebbi nyirokcsomóba 3. Az antigén bemutatása MHC II molekulával a helper T-sejteknek Nyugvó, éretlen DC antigén-bemutatása: MHC II low /CD80 low /CD86 low (nincs kostimuláció) TOLERANCIA Beviszünk az őrsre szembesítésre PRR által aktivált, érett DC antigén-bemutatása: MHC II high /CD80 high /CD86 high /CD40+ TÁMADÓ IMMUNVÁLASZ
Follicularis dendritikus sejt (FDC) Mesenchymalis eredetű sejtek, a primer és secunder nyiroktüszőkben foglalnak helyet. (Pl. lép, nyirokcsomó, mandula, Peyer-plakk) Chemokinek termelésével fontos szerepük van a nyiroktüszők kialakításában. (maguk köré vonzzák a B-sejteket) A tüszőbe jutott natív antigént képesek megkötni a felszínükön (pl. complement receptorokkal vagy Fcγ-receptorokkal, lásd később) helyben tartják és elérhetővé teszik a B-sejtek számára [13.] Az antigén lehorgonyzásával szerepet játszanak a B-sejtek affinitás-érésében és a memória B-sejtek kialakulásában. (lásd később) CXCR5 (chemokin receptor) B-sejt CXCL13 (chemokin) Stromasejt CXCL13 grádiens FDC Nyiroktüsző FDC B-sejt T-sejt
Veleszületett lymphoid sejtek (ILC) Morfológiailag lymphocytáknak tűnő, de adaptív felismerésre képtelen lymphoid sejtek. Nincs antigén-felismerő receptoruk. Az általuk termelt citokinek, illetve a kialakulásukhoz szükséges transzkripciós faktorok alapján további alcsoportok [14.] (részletesen lásd előadáson): 1-es típusú: NK-sejtek ILC1 2-es típusú: ILC2 3-as típusú: ILC3/LTi Cytotoxicus Nem cytotoxicus NK-sejt ILC1 ILC2 ILC3 Citokinek
Természetes ölősejtek (NK-sejtek) A veleszületett immunrendszer részei, nagy cytoplasmatikus granulumaik vannak (LGL). A perifériás vérben a lymphocyta méretű sejtek 10-15 százaléka. Cytotoxicus sejtek, a célsejtben apoptózist vagy sejtlízist váltanak ki. (perforin, granzim felszabadulással, Fas-FasL kölcsönhatáson keresztül, Két NK-sejt elpusztít egy tumorsejtet. lásd később) (Pásztázó elektronmikorszkópos felvétel) Antigén-független kiválasztani: [15.] módon képesek célsejtjeiket KIR (killer-cell immunoglobulin-like receptor) NK-sejt NK-sejt KAR (killer activation receptor) KAR KIR MHC I Normális saját sejt SEJT ÉLETBEN HAGYÁSA Kóros sejt SEJT ELPUSZTÍTÁSA Az aktiváló és gátló jel együttes aránya számít Szerepük: Daganatsejtek eliminálása Vírusfertőzött sejtek elpusztítása Idegen sejtek elpusztítása Markerük: CD56 (nem csak NK-sejten van) Immunfenotípusuk: sig-/cd3-/cd16+/cd56+
Lymphocyták A perifériás vérben a fehérvérsejtek 25-40 százalékát teszik ki. Az emberi szervezetben kb. 2x10 12 lymphocyta található, ez tömegre vonatkoztatva a májnak vagy az agynak feleltethető meg. [16.] Az adaptív immunrendszer lymphocytáira az antigén-specifikus felismerés jellemző. Minden egyes újonnan képzett érett, naiv lymphocyta egy csak rá jellemző egyedi antigénfelismerő receptorral rendelkezik. (lásd később) Nagy mennyiségben képződnek, így összességében rengeteg antigént tudnak felismerni. (mindig lesznek olyan sejtek, amik az adott antigént felismerhetik) Sokféle funkciót látnak el, pl. antitest termelés, fertőzött/daganatos sejtek elpusztítása, az immunválasz szabályozása, immunológiai memória fenntartása, stb. (lásd később) Egy vörösvérsejt, egy vérlemezke és egy lymphocyta pásztázó elektronmikroszkópos felvétele.
Lymphocyták főbb csoportjai B-sejt Natív antigén Plazmasejt Antitestek Kórokozó neutralizálása, phagocytosis megkönnyítése Helper T-sejt Citokinek Macrophag aktiváció Gyulladás Antigén-bemutatás APC által T- és B-sejtek proliferációjának és differenciációjának szabályozása Cytotoxicus T-sejt Fertőzött sejt antigén-bemutatása Fertőzött sejt elpusztítása
Klonalitás B-sejt precursor Érett, naiv B-sejt 1. Minden újonnan keletkezett naiv lymphocyta egyedi antigénfelismerő receptorral rendelkezik. 2. Aktiválódni csak azok fognak, amik antigént ismertek fel, ezek kiszelektálódnak és azonos antigén-felismerő receptorral rendelkező utódsejteket (klónok) hoznak létre. 3. Ezek a klónok aztán az adott antigénnel szemben effektor funkciót látnak el. (pl. antitesttermelés B-sejtek esetében) A antigén KLONÁLIS EXPANZIÓ Anti- A antitest
T-sejtek Felszínén minden T-sejt egy heterodimer T-sejt receptort (TCR) és a hozzá kapcsolódó CD3 coreceptort hordozza = T-sejt receptor complex (lásd előadáson) αβ láncú TCR = αβ T-sejt Adaptív lymphocyta, thymusból másodlagos nyirokszervekbe vándorol γδ láncú TCR = γδ T-sejt Veleszületett-szerű lymphocyta, thymusból a perifériás szövetekbe vándorol (bőr, bél, stb.) A sejteken található TCR egyedi génátrendeződés terméke egyedi antigén-felismerés Az αβ T-sejtek csak feldogozott, MHC molekulán keresztül bemutatott antigént tudnak felismerni. (MHC restrikció, lásd később) Az éretlen αβ T-sejtek a thymusban érésen, szelekción mennek át, ennek során kb. 90 százalékuk elpusztul. (lásd később) T-sejtek általános sejtvonal markere: CD3 (minden T-sejten van, semmilyen más sejten nincs) TCR CD8 CD3 TCR CD40L CD4
Cytotoxicus T-sejtek (Tc vagy CTL) A celluláris immunválasz effektor sejtje. Csak MHC I molekulán át bemutatott, intracelluláris antigéneket ismer fel, pl.: Vírusfertőzött sejt virális antigénjeit Daganatos sejt megváltozott antigénjeit Intracelluláris baktériumokkal, parazitákkal fertőzött sejt antigénjeit Az elpusztítandó sejtben apoptózist vagy sejtlízist vált ki. (pl. granzim, perforin felszabadulással, a Fas-FasL kölcsönhatáson keresztül, lásd később) A perifériás vér T-sejtjeinek 1/3-a cytotoxicus sejt. Immunfenotípusa: CD3+/CD4-/CD8+ (Hívják CD8 T-sejtnek is) Cytotoxicus T-sejt elpusztít egy tumorsejtet. (Pásztázó elektronmikroszkópos felvétel)
Helper T-sejtek (Th) Th Dendritikus sejt Th Feladatuk az immunválasz szabályozása (pl. citokin termelésen keresztül, lásd később) Kizárólag APC által az MHC II molekulán keresztül bemutatott extracelluláris antigéneket ismernek fel. A perifériás vér T-sejtjeinek 2/3-a helper sejt. Immunfenotípus: CD3+/CD4+/CD8- (Hívják CD4 T-sejteknek is őket) A termelt citokinek és funkciók alapján sok altípus (lásd később) A HIV elsődleges célpontjai. (lásd később) Egy DC és két hozzá kapcsolódó helper T-sejt. (Pásztázó elektronmikroszkópos felvétel) sárgásbarna: Th-sejt lila: HIV virionok (Utólag színezett pásztázó elektronmikroszkópos kép)
Th sejtek főbb altípusai Citokinek Th1 IFNγ Celluláris immunválasz (intracelluláris kórokozók) APC Naiv Th-sejt Th2 Th17 IL-4, IL-13 IL-17, IL-21 Humorális immunválasz (extracelluláris kórokozók) Extracelluláris kórokozók, gombák itreg Antigén-specifikus szuppresszió (lásd később) IL-10, TGFβ Th17 sejteknek szerepe lehet különböző gyulladásos autoimmun kórképekben. (lásd később) Regulatórikus T-sejtek (Treg): Az immunválasz negatív szabályozásában (szuppreszió) fontosak (lásd később), jellemző immunfenotípusuk: CD4+/CD25+/Foxp3+
γδ T-sejtek Felszínükön γ és δ láncokból álló TCR-t hordoznak. Veleszületett-szerű sejtek, az αβ T-sejtekhez képest jóval kevesebbet tudunk róluk. [17.] A perifériás vérben csak nagyon kis számban vannak jelen, főleg a nyálkahártyák és a bőr hámrétegében találhatók, mint IEL. (intraepithelialis lymphocyta) Az invazív kórokozókkal szembeni immunválasz korai szakában aktiválódnak. Antigén-felismerésük döntően MHC-független. Elsősorban lipid természetű antigéneket ismernek fel. A T-sejt receptorok szerkezete Antigén-kötő hely α lánc β lánc Antigén-kötő hely γ lánc δ lánc Variábilis régió (V) Konstans régió (C) Transzmembrán régió Citoplazmatikus régió
B-sejtek B1 és B2 B-sejtek, általánosságban B-sejtként az utóbbiakra szoktak hivatkozni. A csontvelőt már érett, naiv B-sejtek hagyják el, amik a másodlagos nyirokszervek B-sejt zónáiba vándorolnak (pl. nyiroktüszőkbe). Antigén-specifikus felismerés, a sejtfelszíni receptoruk (BCR) egy membránba ágyazott immunglobulin molekula. Az antigént natív formában ismerik fel, nincs szükségük antigén-bemutatásra MHC molekulákon keresztül! Antigén hatására további, antigén-függő érés a csíraközpontokban. (lásd később) Fő funkciójuk: plazmasejtté érve az általuk felismert antigén ellen antitestet (szekretált immunglobulin) termelnek. MHCI II molekulán keresztül antigén-bemutatást végeznek a helper T-sejteknek. Sejtvonal markerük: CD19 Antigénkötő hely CD79 B-sejt receptor Antigén Nehézlánc Könnyűlánc Jelátvitel antigénkötődés esetén
B2 B-sejtek Konvencionális B-sejtek, legnagyobb számban a nyiroktüszőkben találhatók. (Pl. nyirokcsomók, mandulák, Peyer-plakkok) A perifériás vér lymphocytáinak kb. 10 százaléka. Az érett, naiv B-sejtek felszínén IgM és IgD izotípusú ellenanyagok vannak (BCR). Az antigénnel való találkozás után további érés a csíraközpontban (centrum germinativum reakció, lásd később), melynek során fokozódik az általuk termelt ellenanyag antigén iránti affinitása és megváltozhat az izotípusa is. Plazmasejtté érve a BCR-jük által korábban felismert antigén ellen antitestet termelnek. Egy részük memória B-sejtté alakul: az antigénnel való ismételt találkozáskor (szekunder immunválasz) gyorsabb, hatékonyabb immunválasz. Csíraközpont Naiv B-sejt + antigén Memória B-sejt + Ugyanaz az antigén IgA, IgE, IgG Plazmasejt IgM Plazmasejt
B1 B-sejtek A perifériás vérben keringő B-sejtek kis százalékát teszik csak ki. Veleszületett-szerű sejtek, a serosus hártyákon találhatók meg nagyobb számban (pl. pericardium, pleura, peritoneum). A foetalis életben keletkeznek, majd későbbi pótlásuk nem a csontvelőben, hanem a periférián zajlik. Biológiailag konzervált struktúrák ellen termelnek természetes autoantitesteket. Eredetileg CD5 pozitív B-sejtekként írták le őket egérben. Immunfenotípusuk emberben ellentmondásos. [18,19,20.] B1 B-sejtek B2 B-sejtek Spontán antitest termelés Jelentős Minimális Termelt antitestek izotípusa Antitestek specificitása és affinitása IgM Polispecifikus, alacsony affinitású IgM/IgG/IgA/IgE Monospecifikus, nagy affinitású Affinitás érés, memória Nincs Van
Hivatkozások 1. 1. Mayo Clinic: CD20 on B Cells (http://www.mayomedicallaboratories.com/testcatalog/clinical+and+interpretive/89584) 2. Nauseef WM 1, Borregaard N 2 : Neutrophils at work. Nat Immunol. 2014 Jul;15(7):602-11. doi: 10.1038/ni.2921. 3. Stone KD 1, Prussin C, Metcalfe DD: IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb;125(2 Suppl 2):S73-80. doi: 10.1016/j.jaci.2009.11.017. 4. Denzel A 1, Maus UA, Rodriguez Gomez M, Moll C, Niedermeier M, Winter C, Maus R, Hollingshead S, Briles DE, Kunz-Schughart LA, Talke Y, Mack M: Basophils enhance immunological memory responses. Nat Immunol. 2008 Jul;9(7):733-42. doi: 10.1038/ni.1621. Epub 2008 May 30. 5. Karasuyama H, Mukai K, Tsujimura Y, Obata K: Newly discovered roles for basophils: a neglected minority gains new respect. Nat Rev Immunol. 2009 Jan;9(1):9-13. doi: 10.1038/nri2458. 6. Auffray C 1, Sieweke MH, Geissmann F: Blood monocytes: development, heterogeneity, and relationship with dendritic cells. Annu Rev Immunol. 2009;27:669-92. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132557. 7. Johnathan CPeiser L 1, Mukhopadhyay S, Gordon S: Scavenger receptors in innate immunity. Curr Opin Immunol. 2002 Feb;14(1):123-8. 8. anton, Dante Neculai, Sergio Grinstein: Scavenger receptors in homeostasis and immunity. Nat Rev Immunol. 13, 621 634 (2013) doi:10.1038/nri3515 9. Nobelprize.org: Ilya Mechnikov Biographical (http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/mechnikov-bio.html) 10. Mosser DM 1, Edwards JP: Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat Rev Immunol. 2008 Dec;8(12):958-69. doi: 10.1038/nri2448.
Hivatkozások 2. 11. Wu L 1, Liu YJ: Development of dendritic-cell lineages. Immunity. 2007 Jun;26(6):741-50. 12. Liu K 1, Nussenzweig MC: Origin and development of dendritic cells. Immunol Rev. 2010 Mar;234(1):45-54. doi: 10.1111/j.0105-2896.2009.00879.x. 13. Heesters BA 1, Myers RC 2, Carroll MC 2 : Follicular dendritic cells: dynamic antigen libraries. Nat Rev Immunol. 2014 Jul;14(7):495-504. doi: 10.1038/nri3689. Epub 2014 Jun 20. 14. Juelke K 1, Romagnani C 2 : Differentiation of human innate lymphoid cells (ILCs). Curr Opin Immunol. 2016 Feb;38:75-85. doi: 10.1016/j.coi.2015.11.005. Epub 2015 Dec 17. 15. Vivier E 1, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM, Ugolini S: Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells. Science. 2011 Jan 7;331(6013):44-9. doi: 10.1126/science.1198687. 16. Molecular Biology of the Cell. 4th edition: Lymphocytes and the Cellular Basis of Adaptive Immunity (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk26921/) 17. Bonneville M 1, O'Brien RL, Born WK: Gammadelta T cell effector functions: a blend of innate programming and acquired plasticity. Nat Rev Immunol. 2010 Jul;10(7):467-78. doi: 10.1038/nri2781. Epub 2010 Jun 11. 18. Rothstein TL 1, Griffin DO, Holodick NE, Quach TD, Kaku H: Human B-1 cells take the stage. Ann N Y Acad Sci. 2013 May;1285:97-114. doi: 10.1111/nyas.12137. 19. Covens K 1, Verbinnen B, Geukens N, Meyts I, Schuit F, Van Lommel L, Jacquemin M, Bossuyt X: Characterization of proposed human B-1 cells reveals pre-plasmablast phenotype. Blood. 2013 Jun 27;121(26):5176-83. doi: 10.1182/blood-2012-12-471953. Epub 2013 Apr 23. 20. Rothstein TL 1, Quach TD 1 : The human counterpart of mouse B-1 cells. Ann N Y Acad Sci. 2015 May 18. doi: 10.1111/nyas.12790.