Hydroxypropylbetadexum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-1 07/2008:1804 HYDROXYPROPYLBETADEXUM Hidroxipropilbetadex C 42 H 70 O 35 (C 3 H 6 O) x x = 7 MS DEFINÍCIÓ A hidroxipropilbetadex (β-ciklodextrin, 2-hidroxipropil-éter) a betadex részlegesen szubsztituált poli(hidroxipropil)-étere. Az anhidroglükóz egységekre jutó hidroxipropil-csoportok száma moláris szubsztitúcióban (MS) kifejezve 0,40 1,50 és ennek a számnak a feliraton jelzett értékkel 10%-on belül egyeznie kell. SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, amorf vagy kristályos por. Oldékonyság: vízben és propilénglikolban bőségesen oldódik. AZONOSÍTÁS
Hydroxypropylbetadexum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-2 A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS hidroxipropilbetadexszel. Értékelés: a vizsgálandó anyag spektruma a CRS hidroxipropilbetadex spektrumával azonos abszorpciós sávokat mutatja. Az anyag szubsztitúciójában mutatkozó különbségek miatt egyes abszorpciós sávok intenzitása eltérő lehet. B. Az oldat külleme (Lásd Vizsgálatok). VIZSGÁLATOK S oldat. Az anyag 5,0 g-ját R desztillált vízből készített R szén-dioxid-mentes vízzel 50,0 ml-re oldjuk. Az oldat külleme. Az oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. Módszer) és szobahőmérsékletre hűtés után is ilyen maradjon. A vizsgálathoz 1,0 g anyagot 2,0 ml R vízben melegítéssel oldunk. Elektromos vezetés (2.2.38): legfeljebb 200 μs cm -1. Az S oldat elektromos vezetését mérjük, eközben az oldatot mágneses keverővel lassan kevertetjük. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 2,50 g-ját R vízzel melegítéssel oldjuk. Az oldat térfogatát lehűtés után R vízzel 25,0 ml-re egészítjük ki. Összehasonlító oldat (a). 0,15 g CRS betadexet és 0,25 g R propilénglikolt R vízzel 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). Az a) összehasonlító oldat 5,0 ml-ét R vízzel 50,0 mlre hígítjuk. Előtétoszlop: állófázis: R kromatográfiás célra szánt, fenilszililezett szilikagél. Oszlop: méretei: l = 0,30 m, Ø = 3,9 mm. állófázis: R kromatográfiás célra szánt, fenilszililezett szilikagél. hőmérséklet: 40 o C. Mozgófázis: R kromatográfiás célra szánt víz. Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: differenciál refraktométerrel, 40 o C-on.
Hydroxypropylbetadexum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-3 Injektálás: 20 μl. Kromatografálási idő: az A-szennyező retenciós idejének 6-szorosa. Relatív retenciók a B-szennyezőre (retenciós ideje kb. 2,5 perc) vonatkoztatva: A-szennyező kb. 4,2; hidroxipropilbetadex kb. 6, az elúció kezdetére vonatkozóan. A hidroxipropilbetadex egy nagyon széles csúcsként vagy több csúcsként eluálódik. Rendszeralkalmasság: a) összehasonlító oldat: csúcsfelbontás: legalább 4, az A-szennyező és a B-szennyező között. Követelmények: A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján a megfelelő csúcs területe (1,5%), B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján a megfelelő csúcs területe (2,5%), egyéb szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján a B-szennyezőnek megfelelő csúcs területének 0,04-szorosa (0,1%), összes szennyező az A-, és B-szennyező kivételével : csúcsterületeik összege nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján a B-szennyezőnek megfelelő csúcs területének 0,4- szerese (1,0%), elhanyagolási határ: a b) összehasonlító oldat kromatogramján a B- szennyezőnek megfelelő csúcs területének 0,02-szorosa (0,05%); a B- szennyező előtt és az A-szennyező után eluálódó csúcsokat nem vesszük figyelembe. Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 20 ppm. Az S oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot R ólom mértékoldattal (2 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 10,0%. 1,000 g anyagot szárítószekrényben 120 o C-on 2 órán át szárítunk. Moláris szubsztitúció. Mágneses magrezonancia spektrometria (2.2.33). A moláris szubsztitúciót (MS) a hidroxipropil-csoport részét képező metilcsoport 3 protonjának jele és az anhidroglükóz egységek C 1 szénatomjához kapcsolódó protonjának (glikozidos proton) jele közti arányból számítjuk ki. Legalább 250 MHz frekvenciájú, Fourier-transzformációs mágneses magrezonancia spektrométert használunk, amely 25 o C vagy efölötti
Hydroxypropylbetadexum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-4 hőmérsékleten is alkalmas protonspektrum felvételére és mennyiségi analízis elvégzésére. Legalább 10,0 mg szárított anyagnak megfelelő vizsgálandó anyagot 5 mm-es forgatható mintatartóval ellátott NMR-csőbe viszünk, hogy a spektrumot forgatás közben vehessük fel. A cső tartalmához kb. 0,75 ml R1 deutériumoxidot adunk. A csövet lezárjuk, majd miután tartalmát homogenizáltuk, a mintatartóba illesztjük. Beállítjuk a megfelelő műszerparamétereket (frekvencia, erősítés, digitális felbontás, mintaforgatás, korrekciós tekercsek, mérőfejhangolás, felbontás/adatpontok, vevő-erősítés, stb.), hogy mennyiségi elemzésre alkalmas spektrumot kapjunk (megfelelő FID, a Fourier-transzformáció és a fáziskorrekció után ne legyen jeltorzulás a spektrumban). A relaxációs késleltetést az impulzusszöghöz kell igazítani, hogy két impulzus között teljes legyen a megfigyelt protonok relaxációja (pl.: 10 mp 90 o -os impulzushoz). Legalább 8 mérésből rögzítjük a FID-et; a spektrumablakot úgy állítjuk be a készüléken, hogy az legalább a 0 ppm és 6,2 ppm közti tartományt magába foglalja. A ppm-skálát az oldószer könnyen cserélhető protonjainak jeléhez (4,8 ppm) igazítjuk (25 o C). Az adatgyűjtés méretéhez képest legalább háromszoros zéruspont feltöltést és 0,2-et nem meghaladó (LB 0,2) apodizációs szorzófüggvényt alkalmazunk, Gauss-féle felbontásnövelés nélkül (GB=0). A FID-et spektrummá transzformáljuk. A fázis- és az alapvonal-korrekció után 0,5 ppm és 6,2 ppm között integráljuk a csúcsterületeket. Megmérjük a metil-csoportoktól származó dublett területét 1,2 ppm-nél (A 1 ) és a glikozidos protonoktól származó 5 ppm és 5,4 ppm közötti jelek területét (A 2 ). A moláris szubsztitúciót az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki: MS = A1 ( 3 A2 ) ahol A 1 = a hidroxipropil-csoportok részét képező metil-csoportok 3 protonjától származó jel területe, A 2 = a glikozidos protonoktól származó jelek területe. A szubsztitúció foka: egy β-ciklodextrin molekulára jutó hidroxipropilcsoportok száma, amelyet úgy kapunk meg, hogy az MS értékét 7-tel szorozzuk. Mikrobiológiai szennyezés. Az összes életképes aerob mikroorganizmus szám (2.6.12): legfeljebb 10 3 baktérium/g és 10 2 gomba/g (lemezen számlálás). Ha az anyagot parenterális gyógyszerkészítmények előállítására kívánják
Hydroxypropylbetadexum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-5 felhasználni, az összes életképes aerob mikroorganizmus szám: legfeljebb 10 2 baktérium/g és 10 2 gomba/g. Az anyag feleljen meg az Escherichia coli és a Salmonella vizsgálat (2.6.13) követelményeinek is. Bakteriális endotoxinok (2.6.14): kevesebb, mint 10 NE/g. Ha az anyagot parenterális gyógyszerkészítmények előállítására kívánják felhasználni és a készítmény előállítása során nem alkalmaznak a bakteriális endotoxinok eltávolítására alkalmas eljárást, feleljen meg e vizsgálat követelményének is. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni: a moláris szubsztitúciót (MS), adott esetben, hogy az anyag parenterális gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas. SZENNYEZŐK A. betadex, B. propilénglikol.