!HU000006488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7123 (22) A bejelentés napja: 07. 03. 14. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0707123 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 07384 A1 07. 09.. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 07384 B1 09. 07. 01. (1) Int. Cl.: A61K 31/44 (06.01) A61K 9/ (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 074771 PCT/EP 07/02388 () Elsõbbségi adatok: 06023 06. 03. 1. FR (72) Feltalálók: CORDOLIANI, Jean-François, F-3170 Sainte Foy d Aigrefeuille (FR); BERTHOUMIEU, Didier, F-31290 Villenouvelle (FR) (73) Jogosult: Pierre Fabre Medicament, 9 Boulogne- Billancourt (FR) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Szájban diszpergálódó domperidon tabletták HU 006 488 T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány egy kis dózisú terápiás hatóanyag új szilárd készítményére vonatkozik szájban diszpergálódó tabletta formájában, amely gyorsan szétesik a szájüregben, ugyanakkor kicsi a morzsalékonysága és megfelelõ a keménysége, és amely jó ipari feltételek között elõállítható. A WO 03/06184 A számú dokumentumban egy kis dózisú hatóanyagot tartalmazó, gyorsan szétesõ tablettát ismertetnek. Azonban nem említik, hogy ez egy szájban diszpergálódó tabletta. Az US 647 B és az FR 2886 A számú dokumentumokban szájban diszpergálódó tablettákat írnak le. Azonban sehol sem ismertetnek olyan készítményt, amely az 1. igénypont szerinti összetevõk mindegyikét egy idõben tartalmazza. A jelen bejelentés keretében a kis dózisú terápiás hatóanyag kifejezésen egy olyan hatóanyagot értünk, amely a tablettában legfeljebb 1%, elõnyösen 0, 12 tömeg% mennyiségben van jelen a tabletta össztömegéhez viszonyítva. A találmánnyal leginkább megcélzott hatóanyagok közül a domperidont, a mekvitazint, a kodeinbázist és a loperamid-hidrokloridot említhetjük szemléltetõ példákként. A találmány azonban nem korlátozódik ezekre a konkrét hatóanyagokra, sõt kiterjed minden olyan terápiás hatóanyagra, amelyet általában kis dózisokban adnak be. A domperidont hagyományosan hányinger és hányás tüneteinek enyhítésére adják be olyan betegeknek, akik fõleg a gyomortartalom regurgitációra való hajlamosságuk miatt különösen nehezen nyelnek le szokásos szilárd tablettákat, amelyeket ráadásul még bizonyos mennyiségû vízzel együtt kell bevenni. Ez a probléma különösen kritikus kisgyermekek és idõsek esetén, akik elõnyösen a domperidon orális szuszpenzióinak bevételét választják. Azonban ez a beadási mód más problémákat vet fel, különösen az adagolás szempontjából, amihez beosztással ellátott fecskendõk alkalmazására van szükség, amelyeket mindig nehéz használni, különösen domperidon kis dózisainak, például mg¹os egységdózisainak beadásához. Természetesen már ismertek szájban diszpergálódó készítmények, amelyek többé-kevésbé gyorsan szétesnek a szájüregben, de amelyek gyakran jelentõs problémákat vetnek fel nagy morzsalékonyságuk és kis keménységük miatt. Az ilyen tablettáknál alumínium buborékcsomagolásra van szükség, amely hatékonyan védi a tablettát a tárolás során, de amely miatt a tabletta elkerülhetetlenül eltörik a buborékcsomagolásból történõ eltávolítás során. Ezenkívül más nehézségek felmerülhetnek az ilyen tabletták gyártása során, különösen a többé-kevésbé gömbszerû szemcsék kialakításához használt porkeverékek áramlásával kapcsolatban. A szemcsék valójában nagy változatosságot mutathatnak alak és tömeg szempontjából, különösen az agglomerálódás jelensége miatt, amely elõfordulhat a porszerû anyagok különbözõ keverési lépéseiben. Azután, hogy a bejelentõ a találmány szerinti tabletta kifejlesztése során számos paramétert, mint például a segédanyagok milyenségét, ezek összeférhetõségét, valamint adott gyártási körülményeket számításba vett 1 3 4 0 60 és változtatott, kifejlesztett egy készítményt, amely rendelkezik minden keresett tulajdonsággal és amely ezenkívül könnyen elõállítható iparilag. Végül egy további elõny abban a tényben mutatkozik meg, hogy a találmány lehetõvé teszi, hogy be nem vont aktív összetevõket formulázzunk. A találmány szerint a szájban diszpergálódó tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: legfeljebb 1% kis dózisú terápiás hatóanyag; 0,% 1 % magnézium-sztearát; és A találmány egy további jellemzõje szerint a szájban diszpergálódó tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: 0,% 12% kis dózisú terápiás hatóanyag; A találmány egy másik jellemzõje szerint a szájban diszpergálódó tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: 0,% 12% kis dózisú terápiás hatóanyag domperidon, mekvitazin, kodein bázis és loperamid-hidroklorid közül választva; 0,% 1 % magnézium-sztearát; és A találmány egy másik jellemzõje szerint a szájban diszpergálódó tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: 0,% 12% domperidon; A számos kötõanyag közül, amelyek eleve használhatók ilyen típusú, szájban diszpergálódó tablettákban és amelyek összegységtömege 0 mg¹tól 600 mg¹ig változhat, a bejelentõ a maltodextrin alkalmazását választotta, amely ha 1 tömeg% arányban használjuk, 2
hasadási problémákat mutat a tablettázás során, ami eltûnik, ha mintegy 2 tömeg% vagy annál nagyobb mennyiségû maltodextrint használunk a szájban diszpergálódó tabletta össztömegére vonatkoztatva. Egy elõnyös módon az alkalmazott maltodextrin legfeljebb 1 dextróz ekvivalens (DE) értékkel rendelkezik. A gyakorlatban az alkalmazott maltodextrin elõnyösen mintegy 0 m átlagos részecskemérettel rendelkezik. Az ilyen tabletták elõállításához eleve lehetségesen használható kötõanyagok közül megemlíthetjük a hidroxi-propil-metil-cellulózt, a polividon K¹at, a gumiarábikumot és a szacharózt. A fent említett kötõanyagok közül egyiknek sem kisebb a szétesést ideje másodpercnél a szacharóz kivételével, amelyet azonban amiatt kell kizárni, mert ez a kötõanyag azon túlmenõen, hogy kariogén tulajdonságú, túl érzékeny a környezeti nedvességre. A készítmény kifejlesztése során szükség volt a szétesést elõsegítõ szer kiválasztására is. Az eleve használható szétesést elõsegítõ szerek közül megemlíthetjük a kukoricakeményítõt, a kroszpovidont és a kroszkarmellóz-kalciumot. Ez a három szétesést elõsegítõ szer azonban nem teszi lehetõvé, hogy megfelelõ szétesési idõt érjünk el; ezenkívül a kukoricakeményítõ jelentõs törési vagy nagy morzsalékonysági problémákhoz vezet a kapott tablettáknál. A legjobb eredményeket nyújtó szétesést elõsegítõ szernek a kroszkarmellóz-nátrium bizonyult. Ennek 3, 8 tömeg% arányban történõ alkalmazása valóban kielégítõ szétesési idõkhöz vezetett. így, a kroszkarmellózt 7 tömeg% arányban használva megfigyeltük, hogy a tabletta a szájüregben mintegy másodperc elteltével szétesett. Mivel a találmány szerinti szájban diszpergálódó tablettát azután kapjuk, hogy egy belsõ fázis amely magától értetõdõen a kis dózisú terápiás hatóanyagból, mannitból és maltodextrinbõl áll és egy a tabletta többi segédanyagát tartalmazó külsõ fázis kombinációját tablettázzuk, kívánatosnak bizonyult a kroszkarmellóz-nátriumot részben a belsõ fázisban eloszlatni és a maradékot a külsõ fázisba foglalni. A gyakorlatban a szétesési idõ tekintetében a legjobb eredményeket úgy kaptuk, hogy a kroszkarmellóz-nátrium teljes mennyiségének mintegy felét a belsõ fázisban oszlattuk el, és mintegy felét a tabletta külsõ fázisában oszlattuk el. Azáltal, hogy a kroszkarmellóz-nátriumot a belsõ és külsõ fázisok között ilyen módon megosztottuk, mintegy másodperces szétesési idõt értünk el, míg a két fázis között /7 vagy 7/ tömegarányú megosztás legalább kétszer ekkora szétesési idõkhöz vezetett. A hígítószer konkrét megválasztása szintén alapvetõ fontosságú jó keménységi és diszpergálódási tulajdonságok eléréséhez. A vizsgált eleve használható hígítószerek közé tartozik a laktóz, a szorbit és a mikrokristályos cellulóz. Szokásos bekeverési arányokban az összes elõbb említett hígítószer túl nagy szétesési idõkhöz vezetett a cellulóz kivételével, amely a nemkívánatos ízérzékelés miatt hátrányos. Ezenkívül ha 1 3 4 0 60 mikrokristályos cellulózt túl nagy arányban használunk, akkor termelési problémák merülnek fel szokásos tablettázógépeknél. Emiatt csak a mannitot tekintettük alkalmas hígítószernek. A mannit alkalmazása elõnyösen mintegy 160 m¹es átlagos részecskemérettel, mintegy 7 tömeg% arányban a tabletta össztömegére vonatkoztatva, jó mechanikai tulajdonságokhoz vezet a tablettában. Megállapítottuk, hogy az említett mannitot az említett arányokban használva a tabletta törés és nagy morzsalékonyság összes problémáját elkerültük. A külsõ fázisban történõ alkalmazásra való segédanyagok közül figyelemre méltó a mikrokristályos cellulóz, amelyet elõnyösen tömeg% arányban kell használni. A mintegy %-nál nagyobb mennyiség alkalmazása valójában zavart okoz a tablettázandó keverék reológiai tulajdonságaiban. Másrészt kisebb mennyiség alkalmazása, különösen %-nál kisebb mennyiség alkalmazása törési problémákhoz vezet a végsõ tablettánál. A találmány egy különösen elõnyös megvalósítási módja szerint a szájban diszpergálódó tabletta az alábbi %¹os összetétellel rendelkezik: domperidon 6% mannit 60 6% maltodextrin % kroszkarmellóz-nátrium % mikrokristályos cellulóz 1% aceszulfám-kálium 1% aromaanyag 1% ammónium-glicirrizát 1% magnézium-sztearát 1%. A találmány a fent ismertetett, szájban diszpergálódó tabletták elõállítási eljárására is vonatkozik. Egy ilyen eljárás az alábbi egymást követõ lépések végrehajtásával jellemezhetõ: a) a kis dózisú terápiás hatóanyag, a mannit, a maltodextrin, és a kroszkarmellóz-nátrium egy része, elõnyösen mintegy fele, szárazon történõ keverése; b) az így kapott keverékhez víz hozzáadása és elegyítés; c) a b) lépésben kapott nedves massza aprítása oszcilláló granulálóberendezésben; d) a c) lépésben kapott szemcsék fluid ágyas szárítása; e) a szemcsék és a külsõ fázis egy részének méret szerinti osztályozása oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával; f) a külsõ fázis segédanyagai egy részének részleges vagy teljes hozzáadása a szárítási és/vagy az osztályozási lépés során; g) a tablettát alkotó összes anyag végsõ keverése és h) az említett összetevõk tablettázása. Közelebbrõl a kroszkarmellóz-nátrium felét a belsõ fázisba adagoljuk és a másik felét a külsõ fázisba adagoljuk. Az eljárás egy jellemzõje szerint a száraz keverés a) lépését egy forgótartályos vagy lapátos keverõben hajtjuk végre. 3
Az eljárás egy további jellemzõje szerint a b) lépés tisztított víz hozzáadásából és ezt követõ elegyítésbõl áll. Az eljárás egy másik jellemzõje szerint a c) lépést, vagyis az aprítást oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával egy 8 mm¹es szita alkalmazásával hajtjuk végre. Az eljárás egy másik jellemzõje szerint a külsõ fázis egy másik részét a d) lépés végén és az e) lépés, vagyis az oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával végzett osztályozás elõtt adjuk hozzá. Az eljárás egy másik jellemzõje szerint a külsõ fázis egy részét az e) lépés vagyis az oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával végzett osztályozás után adjuk hozzá. Végül, az utolsó keverési lépés után, amely síkosított szemcsékhez vezet, a visszamaradó nedvességtartalmat ellenõrizzük és 3%¹on vagy annál kisebb értéken tartjuk. A találmányt az alábbiakban részletesebben ismertetjük találmány szerinti, szájban diszpergálódó domperidontabletták elõállítási eljárásának megadásával. Ez az eljárás több lépést tartalmaz, ahogyan azt a példákban jelezzük. 1. példa (domperidon tabletta) 1. lépés Egy bolygó vagy lapátos keverõbe az alábbi összetevõket mérjük be: mannit 60, domperidon, maltodextrin, kroszkarmellóz-nátrium (az összmennyiség 0%¹a). Keverés 2. lépés Egy elegendõ ûrtartalmú tartályba bemérünk: tisztított vizet. A tisztított vizet lassan a mozgásban lévõ keverékre öntjük. Addig keverjük, amíg egy granulálásra alkalmas masszát nem kapunk. 3. lépés A 2. lépésben kapott nedves masszát aprítjuk egy 8 mm¹es szitával felszerelt oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával. 2. példa: Mekvitazint tartalmazó tabletta 3. példa: Kodeinbázist tartalmazó tabletta 4. példa: Loperamid HCl¹ot tartalmazó tabletta 1 3 4 Az aprított részecskéket egy kitárázott fluid ágy tartályba gyûjtjük. 4. lépés A nedves szemcséket a fluid ágyban szárítjuk, amíg a visszamaradó nedvességtartalom 2% vagy annál kisebb nem lesz.. lépés Méret szerint osztályozzuk az alábbiakat egy 1 mm¹es szitával felszerelt oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával: a szárított szemcsék, mentaaroma, aceszulfám-kálium, ammónium-glicirrizát, növényi magnézium-sztearát. Az összes anyagot egy tartályba gyûjtjük, majd hozzáadunk: kroszkarmellóz-nátriumot (az összmennyiség 0%¹a), mikrokristályos cellulózt. 6. lépés Az. lépésben kapott végsõ keveréket egy átfordító keverõ alkalmazásával keverjük. 7. lépés A síkosított szemcséket tablettázzuk egy punchand-die körforgó présben. Az alábbi technikai jellemzõket értékeljük: átlagtömeg és a tömeg egységessége, a tabletta sûrûsége, morzsalékonyság kisebb, mint 0,2%, szétesési idõ 37 C¹on vízben 1 percnél kevesebb, törõszilárdság: átlagosan N, egységtömeg: 170 mg. Az ilyen, találmány szerinti tabletták az alábbi tulajdonságokat mutatják: a morzsalékonyság kisebb, mint 0,2%, a szétesési idõ 37 C¹on vízben: 1 percnél kisebb, a törõszilárdság N. Egy fentiekben ismertetett szerinti szájban diszpergálódó domperidon tabletta elõállítási eljárás alkalmazásával olyan tabletták is elõállíthatók, amelyek a kívánt keménységi tulajdonságokkal rendelkeznek. 2. példa 3. példa 4. példa mekvitazin kodeinbázis loperamid HCl mg 18,83 mg 2 mg Mannit 1,2 mg 1,32 mg 118,2 mg Maltodextrin,0 mg 4,4 mg 6,4 mg 4
Táblázat (folytatás) 2. példa 3. példa 4. példa mekvitazin kodeinbázis loperamid HCl mg 18,83 mg 2 mg Kroszkarmellóz-nátrium 12,mg 12,mg 12,mg Mikrokristályos cellulóz 18,4 mg 21,mg 17,mg Mentaaroma 4, mg 4, mg 4, mg Aceszulfám-kálium 3,mg 3,mg 3,mg Ammónium-glicirrizát 0, mg 0, mg 0, mg Növényi magnézium-sztearát 1,4 mg 1,4 mg 1,4 mg Tisztított víz Q.S. Q.S. Q.S. Átlagos keménység (N) 23,N,N 34,N Átlagos szétesési idõ (sec),sec,sec,s Morzsalékonyság (%) 0 fordulat 0,14% 0,06% 0,0% SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Szájban diszpergálódó tabletta, amely tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: legfeljebb 1% kis dózisú terápiás hatóanyag; 2. Az 1. igénypont szerinti, szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: 0,% 12% kis dózisú terápiás hatóanyag; 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: 0,% 12% kis dózisú terápiás hatóanyag domperidon, mekvitazin, kodein bázis és loperamid-hidroklorid közül választva; 3 4 0 60 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti, szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: 0,% 12% domperidon; 0,% 1 % magnézium-sztearát; és. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti, szájban diszpergálódó tabletta, amely egy domperidont, mannitot, maltodextrint és kroszkarmellóz-nátrium egy elsõ részét tartalmazó belsõ fázis és egy, a kroszkarmellóznátrium második részét, mikrokristályos cellulózt, magnézium-sztearátot, valamint aromaanyagokat és édesítõszereket tartalmazó külsõ fázis kombinációjaként van rendelkezésre bocsátva. 6. Az. igénypont szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a kroszkarmellóz-nátrium összmennyiségének mintegy fele a tabletta belsõ fázisában van eloszlatva és mintegy fele a külsõ fázisában van eloszlatva. 7. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a maltodextrin legfeljebb 1 dextróz ekvivalens (DE) értékkel rendelkezik. 8. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a maltodextrin átlagos részecskemérete mintegy 0 m. 9. Az. vagy 8. igénypont egyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta belsõ fázisa 2% vagy annál kisebb maradék nedvességtartalmú száraz szemcsékbõl áll.. Az 1 9. igénypontok bármelyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, azzal jellemezve, hogy az alábbi %¹os összetétellel rendelkezik:
domperidon 6% mannit 60 6% maltodextrin % kroszkarmellóz-nátrium % mikrokristályos cellulóz 1% aceszulfám-kálium 1% aromaanyag 1% ammónium-glicirrizát 1% magnézium-sztearát 1%. 11. Az 1 7. vagy. igénypontok bármelyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik: morzsalékonyság 0,2%-nál kisebb, szétesési idõ 37 C¹on vízben 1 percnél kisebb, törõszilárdság N. 12. Eljárás az 1 11. igénypontok bármelyike szerinti tabletta elõállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi, egymást követõ lépéseket hajtjuk végre: a) a kis dózisú terápiás hatóanyag, a mannit, a maltodextrin, és a kroszkarmellóz-nátrium egy része, elõnyösen mintegy fele szárazon történõ keverése; b) az így kapott keverékhez víz hozzáadása és elegyítés; c) a b) lépésben kapott nedves massza aprítása oszcilláló granulálóberendezésben; d) a c) lépésben kapott szemcsék fluid ágyas szárítása; e) a szemcsék és a külsõ fázis egy részének méret szerinti osztályozása oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával; 1 f) a külsõ fázis segédanyagai egy részének részleges vagy teljes hozzáadása a szárítási és/vagy az osztályozási lépés során; g) az említett összetevõk tablettázása. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, ahol a kroszkarmellóz-nátrium felét a belsõ fázis segédanyagainak szárazon történõ keverése során visszük be és a kroszkarmellóz-nátrium másik felét a külsõ fázis segédanyagainak hozzáadása során visszük be. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, ahol az a) száraz keverést bolygó vagy lapátos keverõben hajtjuk végre. 1. A 12 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a b) lépés tisztított víz hozzáadásából, majd elegyítésbõl áll. 16. A 12 1. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a c) lépést, vagyis az aprítást, oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával egy 8 mm¹es szita alkalmazásával hajtjuk végre. 17. A 12 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a d) szárítási lépést fluid ágyban hajtjuk végre. 18. A 12 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a mentaaromát, az aceszulfám-káliumot, az ammónium-glicirrizátot és a magnézium-sztearátot a szemcsékhez a fluid ágyas szárítás d) lépése végén adjuk hozzá. 19. A 12 18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a kroszkarmellóz-nátriumot és a mikrokristályos cellulózt az e) lépés, vagyis egy 1 mm¹es szitával felszerelt oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával végzett osztályozás után adjuk hozzá. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest