!HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja: 0. 07. 07. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 007882 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1768649 A1 06. 01. 19. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1768649 B1 09. 09. 23. (1) Int. Cl.: A61K 9/08 (06.01) A61K 31/49 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 060007 PCT/EP 0/007340 () Elsõbbségi adatok: 0401619 04. 07. 14. EP (72) Feltalálók: FANARA, Domenico, B-4 Wanze (BE); SCOUVART, Jean, B-110 Brussels (BE); POULAIN, Claire, B-1060 Brussels (BE); DEELERS, Michel, B-16 Linkebeek (BE) (73) Jogosult: UCB FARCHIM S. A., CH-16 Bulle (CH) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Piperazinszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmény HU 007 003 T2 A leírás terjedelme 10 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A jelen találmány hatóanyagként például cetirizine¹t, levocetirizine¹t és efletirizine¹t tartalmazó folyékony gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Ismeretes, hogy a helyettesített benzhidril-piperazinok családjába tartozó hatóanyagok közül sok mutat hasznos farmakológiai tulajdonságokat. Az EP8146 számú európai szabadalmi leírásban (bejelentõ: UCB, S.A.) az alábbi általános képletû helyettesített benzhidril-piperazinokat, ahol L jelentése OH vagy NH 2 csoport, X és X különvéve hidrogénatomot, halogénatomot, egyenes vagy elágazó C 1 vagy C 4 alkoxicsoportot vagy trifluormetil-csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, n értéke 1 vagy 2, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit ismertették. Ezek közül a vegyületek közül a 2¹[2¹[4¹[(4¹klór-fenil)-fenil-metil]-1-piperazinil]-etoxi]-ecetsav cetirizine néven is ismert, és ennek dihidroklorátszármazéka jól ismert módon antihisztamin tulajdonságú. A helyettesített benzhidril-piperazinok családjába tartozó hatóanyagok közül külön említést érdemelnek a 2¹[2¹[4¹[(4¹klór-fenil)-fenil-metil]-1-piperazinil]-etoxi]- ecetsav (cetirizine), a 2¹[2¹[4¹[bisz(4¹fluor-fenil)-metil]- 1-piperazinil]-etoxi]-ecetsav (efletirizine), ezek optikailag aktív izomerei, amennyiben alkalmazhatók, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. A gyógyszerészet szakterületén az oldatokat és cseppeket általában csíramentes készítmény formában állítják elõ. Azonban ha a tartályok zárjának feltörése után a gyógyszerkészítményeket bizonyos idõtartam alatt használják el, akkor valahányszor a tartályt használják, és kupakját kinyitják vagy bezárják, ezek a gyógyszerkészítmények folyamatosan ki vannak téve a környezetben vagy a humán testben jelen lévõ mikroorganizmusokkal történõ szennyezõdés kockázatának. Arra a meglepõ felismerésre jutottunk, hogy a helyettesített benzhidril-piperazinok családjába tartozó hatóanyagok vizes oldatokban tartósító hatással rendelkeznek. A jelen találmánnyal olyan folyékony gyógyszerkészítményt bocsátunk rendelkezésre, amely a cetirizine, a levocetirizine és az efletirizine közül kiválasztott helyettesített benzhidril-piperazinok családjához tartozó hatóanyagot és csökkentett mennyiségû tartósítószert tartalmaz. A jelen találmány azon a váratlan felismerésen alapul, hogy a benzhidril-piperazinok családjába tartozó hatóanyagot és csökkentett mennyiségû tartósítószert tartalmazó gyógyszerkészítmény hosszú idõn át stabil 10 1 2 3 40 4 0 60 marad. Stabilitáson a mikrobiális szennyezõdéssel szembeni ellenálló képességet értjük. A jelen találmány olyan gyógyszerkészítményt foglal magában, amely egy, helyettesített benzhidril-piperazinok családjába tartozó hatóanyagot és tartósítószerként 1 ml készítményre számítva kevesebb mint 3 mg para-hidroxi-benzoát-észtert tartalmaz, utóbbi vizes oldatok tartósítására szokásosan alkalmazott koncentráció. A jelen találmány cetirizine, levocetirizon és efletirizine közül választott hatóanyagot és legalább egy tartósítószert tartalmazó gyógyszerkészítményt foglal magában, ahol a tartósítószer mennyisége para-hidroxibenzoát-észterek esetén 0¹nál több és 1, mg per ml készítmény koncentrációnál kevesebb, és egyéb tartósítószerek esetében megfelel a 0¹nál több és 1, mg/ml-nél kevesebb para-hidroxi-benzoát-észterkoncentráció baktericid hatásának. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény általában folyékony és elõnyösen vizes alapú. A találmány szerinti gyógyszerkészítményben a hatóanyagot általában cetirizine, levocetirizine, efletirizine és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói közül választjuk. A cetirizine kifejezés a 2¹[2¹4-[(4¹klór-fenil)-fenilmetil]-1-piperazinil]-etoxi]-ecetsav racemátjára vonatkozik, amelynek dihidrokloridsója cetirizine-dihidrokloridként jól ismert; továbbá balra forgató és jobbra forgató enantiomerei rendre levocetirizine-ként és dextrocetirizine-ként jól ismertek. A cetirizine, valamint egyes optikai izomerei és gyógyszerészetileg elfogadható sói elõállítására vonatkozó eljárásokat az EP 0 08 146 számú európai, a GB 2 22 3, a GB 2 22 321 számú nagybritanniai, az US 478 941 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, az EP 0 601 028, EP 0 801 064 számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO97/37982 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertették. Hatóanyagként cetirizine¹t és tartósítószerként parabéneket tartalmazó szemészeti készítményeket ismertettek az EP 0 60 3 számú európai szabadalmi bejelentésben. Az itt alkalmazott levocetirizine kifejezés a cetirizine balra forgató enantiomerjét jelenti. Pontosabban azt jelenti, hogy a hatóanyag a cetirizine egyik optikai izomerét legalább 90 tömeg%, elõnyösen legalább 9 tömeg% koncentrációban és a cetirizine másik optikai izomerét legfeljebb 10 tömeg%, elõnyösen legfeljebb tömeg% koncentrációban tartalmazza. Mindegyik optikai izomer szokásos módszerekkel állítható elõ, például a megfelelõ racém keverék rezolválásával vagy aszimmetrikus szintézissel. Az egyes optikai izomerek racém keverékükbõl szokásos módszerek alkalmazásával állíthatók elõ, amelyet például a GB 2 22 321 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ismertettek. Ezen túlmenõen az egyes optikai izomerek elõállíthatók a racém keverék enzimatikus biokatalitikus rezolválásával, amelyet például az US 4 800 162 és US 07 427 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban ismertettek. Az itt alkalmazott efletirizine kifejezés a 2¹[2[4¹[bisz(4¹fluor-fenil)-metil]-1-piperazinil]-etoxi]- 2
ecetsavra vonatkozik. Az efletirizine az EP 0 08 146 számú európai szabadalom (I) képletû vegyületeinek körébe tartozik, amely szabadalom helyettesített benzhidril-piperazin-származékokra vonatkozik. Azt találták, hogy az efletirizine kitûnõ antihisztamin tulajdonságokat mutat. A hisztamin H 1 receptor antagonisták farmakológiai osztályába tartozik, és in vitro nagy affinitást és szelektivitást mutat a H 1 receptorok iránt. Antiallergiás és antihisztamin szerként használható. Az efletirizine-dihidroklorid két pszeudopolimorf kristály formáját, nevezetesen a vízmentes efletirizine-dihidrokloridot és az efletirizine-dihidroklorid monohidrátot az EP 1 034 171 számú európai szabadalomban ismertették, és az efletirizine-dihidroklorid egy másik pszeudopolimorf formáját a WO03/009849 számú nemzetközi közzétételi iratban írták le. Az efletirizine és gyógyszerészetileg elfogadható sója elõállítására vonatkozó eljárást az EP 1 034 171 számú szabadalmi leírásban és a WO97/37982 és a WO03/009849 számú nemzetközi közzétételi iratokban ismertették. Az itt alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható sók kifejezés nemcsak a gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sókra vonatkozik, mint az ecetsav, a citromsav, a maleinsav, a borostyánkõsav, az aszkorbinsav, a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav és hasonlók, hanem a fémsókra (például nátriumvagy káliumsók) vagy az ammóniumsókra, az aminsókra és az aminosavas sókra is. A legjobb eredményeket dihidrokloridsókkal kaptuk. Tartósítószeren olyan kémiai anyagot értünk, amely gátolja a mikroorganizmusok fejlõdését, vagy ideális esetben megöli ezeket; tehát az antimikrobiális szer oldatban képes korlátozni vagy megakadályozni a mikroorganizmusok, például a baktériumok, az élesztõ és penészgombák növekedését. A tartósítószereknek összhangban kell lenniük az Eur. P. és USP követelményekkel, miszerint nagy mennyiségû baktériummal és gombával inkubált termék esetében a tartósítószernek elõre meghatározott idõtartam alatt el kell pusztítania, illetve csökkentenie kell a baktériumok és gombák mennyiségét. Ilyen tartósítószerek például a következõk: p¹hidroxi-benzoát-észterek (metil-para-hidroxi-benzoát, etilpara-hidroxi-benzoát, propil-para-hidroxi-benzoát, butil-para-hidroxi-benzoát, C 1 C alkil-para-hidroxibenzoát és ezek nátriumsói), acrinol, metil-rosanilinklorid, benzalkónium-klorid, enzetonium-klorid, cetil-piridinium-klorid, cetil-pirodium-bromid, klór-hexidin, klórhexidin-acetát, benzil-alkohol, alkohol, klór-butanol, izopropanol, etanol, thimerosal, fenol, szorbinsav, kálium- és kalcium-szorbát, benzoesav, kálium- és kalcium-benzoát, nátrium-benzoát, kalcium-acetát, kalcium-dinátrium-etilén-diamin-tetracetát, kalcium-propionát, kalcium-szorbát, dietil-pirokarbonát, kén-dioxid, nátrium-szulfit, nátrium-biszulfit, bórsav, nátrium-tetraborát, propionsav, nátrium- és kalcium-propionát, nátrium-tioszulfát vagy ezek keverékei. A tartósítószert elõnyösen a következõk közül választjuk: metil-parahidroxi-benzoát, etil-para-hidroxi-benzoát, propil-para- 10 1 2 3 40 4 0 60 hidroxi-benzoát vagy metil-para-hidroxi-benzoát és etilpara-hidroxi-benzoát vagy propil-para-hidroxi-benzoát keveréke vagy metil-para-hidroxi-benzoát és propil-para-hidroxi-benzoát keveréke. A legjobb eredményeket metil-para-hidroxi-benzoát és propil-para-hidroxi-benzoát 9/1 tömegarányú keverékével kaptuk. A találmány egyik meghatározott kiviteli alakjában a gyógyszerkészítmény p¹hidroxi-benzoát-észtereket tartalmaz (metil-p-hidroxi-benzoát/propil-p-hidroxi-benzoát 9/1 tömegarányban), 1 ml készítményre számítva 0,0001 1, mg koncentrációtartományból választott mennyiséget tartalmaz. Elõnyösen 0,01 1,12 mg/ml¹t tartalmaz. Elõnyösebben 0,1 1 mg/ml tartományból választott mennyiségû tartósítószert tartalmaz. Páciensen elõnyösen 2 éves gyerekeket, serdülõket és felnõtteket értünk. A célba vett pácienscsoportba általában 2 évesek vagy ennél idõsebbek tartoznak. Az elõnyös napi dózis a páciens testtömeg-kg-jára számítva körülbelül 0,000 2 mg levocetirizint vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza. A napi dózis különösen elõnyösen a páciens testtömeg-kg-jára számítva körülbelül 0,001 2 mg¹ot tartalmaz. A legjobb eredményeket a páciens testtömeg-kg-jára számítva körülbelül 0,00 1 mg napi dózissal értük el. A dózis beadható a kezelés során naponta egyszer, vagy beadható kisebb megosztott dózisokban, például naponta 1 4-szer, elõnyösen naponta 1 3-szor, és a teljes dózis eléréséhez körülbelül 24 óra idõtartam alatt adjuk be. A legjobb eredményeket gyerekek esetében a találmány szerinti készítmény napi kétszeri beadásával, gyerekek és felnõttek esetén mg napi egyszeri beadásával értük el. A készítmények pontos dózisa változhat az alkalmazás típusa, az alkalmazás módja és az adott páciens igényei szerint, amelyeket a szakképzett orvos határoz meg. Egy páciens számára a pontos dózist a szakképzett személyzet meghatározhatja egyénre szabottan, figyelembe véve állapotának súlyosságát, az adott készítményt és az emellett szedett egyéb hatóanyagok jellemzõit. A jelen találmány szerinti gyógyszerformák a gyógyszerészetben használt szokásos eljárások szerint állíthatók elõ. Ezek a formák beadhatók egyéb komponensekkel vagy biológiailag hatásos szerekkel, gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagokkal, kötõanyagokkal, hordozókkal, hígítószerekkel és egyéb adalék anyagokkal együtt. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármilyen szokásos terápiás inert hordozót tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények inert, valamint farmakodinamikusan hatásos adalék anyagokat is tartalmazhatnak. Például a folyékony készítmények vízzel elegyedõ steril oldatok formájában lehetnek. Ezen túlmenõen tartósító¹, stabilizáló¹, nedvesség-visszatartó és emulgeálószerekként szokásosan alkalmazott anyagok, valamint olyan anyagok is lehetnek jelen, mint az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sók, a ph megváltoztatására alkalmas anyagok, mint a pufferek és egyéb adalék anyagok. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmé- 3
nyekbe antioxidáns keverhetõ. A gyógyszerészetileg elfogadható kötõanyagok vagy hordozók például sóoldat, pufferelt sóoldat dextróz vagy víz. A készítmények specifikus stabilizálószereket is tartalmazhatnak, mint a cukrok, például a mannóz és a mannit. A hordozóanyagok és hígítószerek szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, ilyenek például a víz, a zselatin, a laktóz, a keményítõ, a gumiarábikum, a polialkilénglikol, a cellulózvegyületek és hasonlók. A gyógyszerészeti készítmények elõállításánál használt összes adalék anyaggal és egyéb anyaggal szemben támasztott elõfeltétel, hogy ne legyen toxikus. A gyógyszerkészítmények beadhatók porlasztásos inhalálással. Bármilyen, porlasztásos inhalálással beadható szokásos gyógyszerkészítmény használható. A másik elõnyös beadási mód az aeroszollal történõ beadás. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadhatók orálisan, orrcseppben és aeroszolokban is. Az orális beadásra használható gyógyszerkészítmények folyékonyak, például oldatok, szirupok, cseppek és hasonlók formájában lehetnek. A gyógyszerészeti formák, mint a cseppek, az orrcseppek, a szemcseppek és a fülcseppek, szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatók elõ. A jelen találmány szerinti vegyületeket szilárd vagy folyékony nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval keverjük össze, továbbá összekeverhetõk diszpergálószerrel, stabilizálószerrel és hasonlókkal is. Kívánt esetben édesítõszerek, színezõanyagok és hasonlók is adhatók hozzá. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt elõnyösen orális beadásra alkalmas hagyományos formában adjuk be, ilyenek a folyékony orális preparátumok, mint a szirupok. A legjobb eredményeket orális dózis formában értük el, különösen olyan folyékony formulákkal, mint a gyerekeknél alkalmazható szirupok. A találmány elõnye, hogy a tartósítószer koncentrációjának csökkentésével csökken az allergiás reakciók kockázata az erre érzékeny pácienseknél. 10 1 2 3 40 A találmány szerinti megoldás egy további elõnye, hogy könnyebben elõállítható, mivel nem kell a vízben nem korlátlanul oldódó tartósítószereket nagy mennyiségben oldani. A találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa A cetirizine tartósító hatása Cetrizine¹t tartalmazó orális oldatot és cseppeket állítunk elõ. Az összetételt az 1. táblázatban adjuk meg. 1. táblázat Cetirizine-készítmények Cetirizine-hidroklorid 1 10 Szorbitoldat 70% 40 Glicerin 0 Propilénglikol 0 30 Nátrium-szacharinát 1 10 Banán ízesítõszer 0,174 Nátrium-acetát 4,2 10 Ecetsav ph ¹re ph ¹re Tisztított víz (ml) 1¹re feltöltve 1¹re feltöltve Az antimikrobiális tartósítószer hatékonysági vizsgálatát.1.3. fejezet) szerint végeztük. Az orális oldat- és cseppmintákat beoltottuk ATCC 9027, ATCC 8739, ATCC 638, ATCC10231 és ATCC16404 baktérium- és élesztõszuszpenziókkal. Meghatároztuk az 1 ml preparátumban a vizsgálat alatt jelen lévõ életképes mikroorganizmusok számát. Az eredményeket a 2. és 3. táblázatban adjuk meg. 2. táblázat Az orális oldat beoltott mintájának Oltóanyag, 10 4,6 10 4,0 10 3,7 10 2,3 10 6 0 4,9 10 4,7 10 3,1 10 6 2,6 10 1,7 10 6 7 <100 <100 <100 <100 4,8 10 14 <1 <1 <1 2 8,2 10 3 21 <1 <1 <1 <1, 10 3 28 <1 <1 <1 <1,0 10 3 4
3. táblázat beoltott mintáinak Oltóanyag 4,0 10 3,4 10 3,6 10 3, 10 1,8 10 6 0 3, 10 3,8 10 2,2 10 2,6 10 1,6 10 6 7 <100 <100 <100 <100 <10 4 21 <1 <1 <1 <1 <1 Mindkét esetben a beoltott mintákban a,, és gyors eltûnését észleltük. esetén az életképes spórák száma orális oldatban jelentõsen csökkent, és a cseppekben gyors eltûnésüket észleltük. 2. példa Levocetirizine tartósító hatása Levocetirizine¹t tartalmazó orális oldatot és cseppet állítottunk elõ. Az összetételt a 4. táblázatban adjuk meg. 4. táblázat Levocetirizine-készítmények Levocetirizine-hidroklorid 0, Maltit-lycasin 80 400 Glicerin 8% 23,2 294,1 1 2 3 Propilénglikol 30 Nátrium-szacharinát 0, 10 Tuttifrutti ízesítõszer 0,1 Nátrium-acetát 3,4,7 Ecetsav 0, 0,3 Tisztított víz (ml) 1¹re feltöltve 1¹re feltöltve Az antimikrobiális tartósítószer hatékonysági vizsgálatát.1.3. fejezet) szerint végeztük. Az orális oldat- és cseppmintákat beoltottuk ATCC 9027, ATCC 8739, ATCC 638, ATCC10231 és ATCC16404 baktérium- és élesztõszuszpenziókkal. Meghatároztuk az 1 ml preparátumban a vizsgálat alatt jelen lévõ életképes mikroorganizmusok számát. Az eredményeket az. és 6. táblázatban adjuk meg.. táblázat Az orális oldat beoltott mintájának 0 3,2 10 1,8 10 3, 10 3,9 10 1,6 10 6 7 10 <100 <100 2,8 10 4 1,0 10 6 14 <1 <1 <1 1,4 10 4 4,8 10 21 <1 <1 <1 2,6 10 2 2,2 10 28 <1 <1 <1 6,2 10 3,3 10 6. táblázat beoltott mintáinak 0 3,2 10 1, 10 3,1 10 1,8 10 1,7 10 6 7 <100 <100 <100 <100 9,0 10 4
6. táblázat (folytatás) 0 21 <1 <1 <1 <1 <1 Mindkét esetben a beoltott mintákban a, és gyors eltûnését észleltük. A cseppekben a Candida albicans és az gyors eltûnését észleltük. 10 1 3. példa Vizes cetirizine-oldatok p¹hidroxi-benzoátészterekkel történõ antimikrobiális tartósításának hatékonysága 1. példa szerinti cetirizine-tartalmú orális oldatokat és cseppeket állítottunk elõ, amelyek azonban p¹hidroxi-benzoát-észterek keverékét is tartalmazták (metil-phidroxi-benzoát/propil-p-hidroxi-benzoát 9/1 tömegarányban). A p¹hidroxi-benzoát-észterek teljes mennyisége 0,1 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0,7 mg/ml és 1,0 mg/ml volt. Az ezen oldatok és cseppek antimikrobiális tartósító hatását az Európai Gyógyszerkönyv (European Pharmacopoeia,.1.3. fejezet) szerint határoztuk meg. A vizsgálatok eredményeit a 7 14. táblázatokban adjuk meg. 7. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,1 mg/ml koncentrációban tartalmazó orális oldat beoltott mintájának Oltóanyag, 10 4,6 10 4,0 10 3,7 10 2,3 10 6 0,1 10 4, 10 3,0 10 4,0 10 4,1 10 6 14 <1 <1 <1 <1 9,1 10 3 28 <1 <1 <1 <1 70 8. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,4 mg/ml koncentrációban tartalmazó orális oldat beoltott mintájának Oltóanyag, 10 4,6 10 4,0 10 3,7 10 2,3 10 6 0,2 10 4,9 10 3,3 10 2,9 10 1,2 10 6 28 <1 <1 <1 <1 2 9. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,7 mg/ml koncentrációban tartalmazó orális oldat beoltott mintájának Oltóanyag, 10 4,6 10 4,0 10 3,7 10 2,3 10 6 0 3,9 10 4,4 10 4,0 10 1,9 10 1,9 10 6 6
10. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 1,0 mg/ml koncentrációban tartalmazó orális oldat beoltott mintájának Oltóanyag, 10 4,6 10 4,0 10 3,7 10 2,3 10 6 0 3,3 10 4,1 10 3,1 10 1,4 10 1,2 10 6 11. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,1 mg/ml koncentrációban tartalmazó cseppek beoltott mintájának Oltóanyag 4,0 10 3,4 10 3,6 10 3, 10 1,8 10 6 0 4,3 10 4,0 10 2,0 10 2, 10 1, 10 6 12. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,4 mg/ml koncentrációban tartalmazó cseppek beoltott mintájának Oltóanyag 4,0 10 3,4 10 3,6 10 3, 10 1,8 10 6 0 3,6 10 3,6 10 1,7 10 2,1 10 1,4 10 6 13. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,7 mg/ml koncentrációban tartalmazó cseppek beoltott mintájának Oltóanyag 4,0 10 3,4 10 3,6 10 3, 10 1,8 10 6 0 4,1 10 3,6 10 2,6 10 2, 10 1,6 10 6 14. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 1,0 mg/ml koncentrációban tartalmazó cseppek beoltott mintájának Oltóanyag 4,0 10 3,4 10 3,6 10 3, 10 1,8 10 6 0 3,9 10 3,7 10 2,8 10 2,2 10 1,3 10 6 60 Mindegyik esetben a,, és eltûnését észleltük a beoltott mintákban. Aspergillus niger esetén az életképes spórák száma az orális oldatban jelentõsen csökkent, a cseppekben gyors eltûnésüket észleltük. 7
Mindegyik esetben az elõírt hatékonysági követelményeknek megfelelõ eredményt kaptunk. 4. példa Vizes levocetirizine-oldatok p¹hidroxi-benzoátészterekkel történõ antimikrobiális tartósításának hatékonysága 2. példa szerinti cetirizine-tartalmú orális oldatokat és cseppeket állítottunk elõ, amelyek azonban p¹hidroxi-benzoát-észterek keverékét is tartalmazták (metil-p-hidroxi-benzoát/propil-p-hidroxi-benzoát 9/1 tömegarányban). A p¹hidroxi-benzoát-észterek teljes mennyisége 0,37 mg/ml, 0,7 mg/ml és 1,12 mg/ml volt. Az oldatok és cseppek antimikrobiális tartósító hatását az Európai Gyógyszerkönyv (European Pharmacopoeia,.1.3. fejezet) szerint végeztük. A vizsgálatok eredményeit a 1. táblázatokban adjuk meg. 1. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,37 mg/ml koncentrációban tartalmazó orális oldat beoltott mintájának 0 3,7 10 1,3 10 2,8 10 3,8 10 1,6 10 6 14 <1 <1 <1 1,7 10 4 1,6 10 00 16. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,7 mg/ml koncentrációban tartalmazó orális oldat beoltott mintájának 0 3, 10 1,6 10 2,4 10 3,4 10 1,6 10 6 14 <1 <1 <1, 10 2 1,4 10 4 17. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 1,12 mg/ml koncentrációban tartalmazó orális oldat beoltott mintájának 0 3,9 10 1,2 10 3,0 10 3, 10 1,4 10 6 14 <1 <1 <1 <10 <1000 18. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,37 mg/ml koncentrációban tartalmazó cseppek beoltott mintájának 0 3,1 10 1,2 10 2,6 10 1,7 10 1,8 10 6 0 8
19. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 0,7 mg/ml koncentrációban tartalmazó cseppek beoltott mintájának 0 3,1 10 1,0 10 3,0 10 1,8 10 1,4 10 6 0. táblázat p-hidroxi-benzoát-észtereket 1,12 mg/ml koncentrációban tartalmazó cseppek beoltott mintájának 0 2,9 10 6,9 10 4 2,7 10 6,0 10 4 1, 10 6 0 Mindegyik esetben a,, és eltûnését észleltük a beoltott mintában. esetén az életképes spórák száma az orális oldatban jelentõsen csökkent, és a cseppekben gyors eltûnésüket észleltük. Mindegyik esetben az elõírt hatékonysági követelményeknek megfelelõ eredményt kaptunk.. példa Cetirizine¹t és benzalkónium-kloridot tartalmazó nazális oldat Cetirizine¹t tartalmazó oldatot állítunk elõ. Az összetételt a 21. táblázatban adjuk meg. 21. táblázat Cetirizine-készítmény Nazális oldat Cetirizine-hidroklorid 10 Egyszeresen bázisos nátrium-foszfát 10,6 Kétszeresen bázisos nátrium-foszfát 29 Benzalkónium-klorid 0,02 Tisztított víz (ml) 1¹re feltöltve Az oldat antimikrobiális tartósítási hatékonyságát az Európai Gyógyszerkönyv (European Pharmacopoeia,.1.3. fejezet) szerint határoztuk meg. Az elõírt hatékonysági követelményeknek megfelelõ eredményt kaptunk. 6. példa Efletirizine¹t és p¹hidroxi-benzoát-észtereket tartalmazó nazális oldat Efletirizine¹t tartalmazó oldatot állítunk elõ. Az összetételt a 22. táblázatban adjuk meg. 2 3 40 4 0 60 22. táblázat Efletirizine-készítmény Nazális oldat Efletirizine-hidroklorid 6 Hidroxi-propil-metil-cellulóz Egyszeresen bázisos nátrium-foszfát 8,1 Kétszeresen bázisos nátrium-foszfát 6,3 Edetát-dinátrium 0, Nátrium-klorid 1,93 Nátrium-hidroxid ph 6,¹re p-hidroxi-benzoát-észterek 0,37 Tisztított víz (ml) 1¹re feltöltve Az oldat antimikrobiális tartósítási hatékonyságát.1.3. fejezet) szerint határoztuk meg. Az elõírt hatékonysági követelményeknek megfelelõ eredményt kaptunk. 7. referenciapélda Levocetirizine¹t és benzil-alkoholt tartalmazó orális oldatok és cseppek Levocetirizine¹t tartalmazó orális oldatot és cseppeket állítottunk elõ. Az összetételt a 23. táblázatban adjuk meg. 23. táblázat Levocetirizine-készítmények Levocetirizine-hidroklorid 0, 9
Maltit-lycasin 80 400 Glicerin 8% 23,2 294,1 Propilénglikol 30 Nátrium-szacharinát 0, 10 Tuttifrutti ízesítõszer 0,1 Nátrium-acetát 3,4,7 Ecetsav 0, 0,3 Benzil-alkohol,0,0 Tisztított víz (ml) 1¹re feltöltve 1¹re feltöltve Az antimikrobiális tartósítási hatékonyság vizsgálatát.1.3. fejezet) szerint határoztuk meg. Az elõírt hatékonysági követelményeknek megfelelõ eredményt kaptunk. 8. példa Efletirizine¹t tartalmazó orális oldatok és csepppek Efletirizine¹t tartalmazó orális oldatot és cseppeket állítottunk elõ. Az összetételeket a 24. táblázatban adjuk meg. 24. táblázat Efletirizine-készítmények Efletirizine-hidroklorid 1 10 Maltit-lycasin 80 400 Glicerin 8% 23,2 294,1 Propilénglikol 30 Nátrium-szacharinát 0, 10 Tuttifrutti ízesítõszer 0,1 Nátrium-acetát 4,2 10 Ecetsav 23. táblázat (folytatás) ph ¹re ph ¹re p-hidroxi-benzoát-észterek 0,37 0,37 Tisztított víz (ml) 1¹re feltöltve 1¹re feltöltve Az antimikrobiális tartósítási hatékonyság vizsgálatát.1.3. fejezet) szerint határoztuk meg. Mindegyik esetben az elõírt hatékonysági követelményeknek megfelelõ eredményt kaptunk. 9. példa Efletirizine¹t és thimerosalt (refencia), klór-hexidinacetátot (referencia) és p¹hidroxi-benzoátésztereket tartalmazó szemcseppek Három efletirizine-tartalmú szemcsepp formulát állítottunk elõ. Az összetételeket a 2. táblázatban adjuk meg. 10 1 2 3 40 4 0 60 2. táblázat Efletirizine-készítmények Szemcseppek Efletirizine-hidroklorid 10 10 10 Bórsav Nátrium-hidroxid ph 7¹re ph 7¹re ph 7¹re Thimerosal 0,0 Klór-hexidin-acetát 0,0 p-hidroxi-benzoátészterek 0,37 Tisztított víz (ml) 1¹re feltöltve 1¹re feltöltve 1¹re feltöltve Az antimikrobiális tartósítási hatékonyság vizsgálatát.1.3. fejezet) szerint végeztük. Mindegyik esetben az elõírt hatékonysági követelményeknek megfelelõ eredményt kaptunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Folyékony gyógyszerkészítmény, amely egy, cetirizine, levocetirizine és efletirizine közül választott hatóanyagot és legalább egy tartósítószert tartalmaz, ahol a tartósítószer mennyisége para-hidroxi-benzoát-észterek esetében több mint 0 és kevesebb mint 1, mg per 1 ml készítmény, amely tartósítószer metil-para-hidroxibenzoát; etil-para-hidroxi-benzoát; propil-para-hidroxibenzoát; metil-para-hidroxi-benzoát és etil-para-hidroxibenzoát vagy propil-para-hidroxi-benzoát keveréke; és metil-para-hidroxil-benzoát és propil-para-hidroxil-benzoát keveréke csoportjából van kiválasztva. 2. Az 1. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy ez egy vizes készítmény. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a tartósítószer metil-para-hidroxi-benzoát és propil-para-hidroxi-benzoát 9/1 tömegarányú keveréke. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény 0,0001 1,4 mg per 1 ml készítmény tartományból választott mennyiségben tartalmaz p¹hidroxibenzoát-észtereket (metil-p-hidroxi-benzoát/propil-phidroxi-benzoát 9/1 tömegarányban).. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag cetirizine. 6. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag levocetirizine. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény orális oldatok, orrcseppek, szemcseppek vagy fülcseppek formájában van. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest