Személyre szabott orvoslás jelenlegi helyzete az onkológiában Dank Magdolna SE Radiológiai és Onkoterápiás Klinika Magyar Személyreszabott Medicina Társaság
To know is to predict, and to predict is to control Auguste Comte, Szociológia atyja, XIX. század
Személyre szabott orvoslás Régi paradigma: Trial and Error Medicine" action Siker esetén: innovativ gyógyszer lett, és a standard of care részévé vált
Személyre szabott orvoslás Új Paradigma: Personalized Medicine Teszthez kötött, ami elvezet a megfelelő beavatkozáshoz megfigyelés teszt Beavatko zás Prediktiv A válaszra Megszakadt a Trial and Error Medicina köre
Személyre szabott orvoslás Miért is fontos? Diagnózis Életéveket ment -diagnosztika (képalkotás, patológia) -költséghatékony terápia
Személyre szabott orvoslás teszt kategóriák Gyógyszer kiválasztása emlőrák trastuzumab HER2 Gyógyszer dózisa Kolorektális rák irinotekán UGT1A1 Gyógyszer hatásossága CML imatinib Quant BCR-ABL Betegség stádiuma CLL Campath Minimális Reziduális Betegség Kiújulás rizikója emlőrák Oncotype DX Multivariancia Analízis prediszpozició emlőrák BRCA meghatározás Rizikó analizis
Miért most? The Human Genome Project
A személyre szabott orvoslás definíciója Personalized medicine refers to the tailoring of medical treatments to the individual characteristics of each patient Preventive or therapeutic interventions can then be concentrated on those who will benefit, sparing expense and side effects for those who will not. President s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST), Priorities for Personalized Medicine, September, 2008
A személyre szabott orvoslás definíciója 1. Általános meghatározás 2. Hivatalos definíció A terápia egyéni kiválasztása A megfelelő terápia a megfelelő betegnek a megfelelő időben A form of medicine that uses information about a person s genes, proteins, and environment to prevent, diagnose, and treat disease. (US National Cancer Institute) 3. Gyógyszeripar vezetőjének szavait idézve: Personalised healthcare is nothing new. Doctors have always tried to fit the therapy to the patient if possible. But what s happened more recently is that we ve begun to go a level deeper... We re now exploring the biology of disease and treatment at the molecular level. (Severin Schwann, CEO, Roche)
LUX-Lung 2: alakult ki L858R mutatioval agyi áttéttes betegen Afatinibbel Baseline 1 ciklus után Yang CH et al. Poster number: 8026. Presented at the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, 2008
A személyre szabott orvoslás életet ment 100 éve 80 éve 60 éve Disease of the Blood Leukemia or Lymphoma 5 éves túlélés ~ 0% Chronic Leukemia Acute Leukemia Preleukemia Indolent Lymphoma Aggressive Lymphoma manapság 38 Leukemia types identified: 51 Lymphomas identified: Acute myeloid leukemia ( 12 types) Mature B-cell lymphomas ( 14 types) Acute lymphoblastic leukemia (2 types) Mature T-cell lymphomas (15 types) Acute promyelocytic leukemia (2 types) Plasma cell neoplasm (3 types) Acute monocytic leukemia (2 types) Immature (precursor) lymphomas (2 types) Acute erythroid leukemia (2 types) Hodgkin s lymphoma (5 types) Acute megakaryoblastic leukemia Immunodeficiency associated lymphomas ( 5 types) Acute myelomonocytic leukemia (2 types) Other hematolymphoid neoplasms ( 7 types) Chronic myeloid leukemia Chronic myeloproliferative disorders (5 types) Myelodysplastic syndromes (6 types) Mixed myeloproliferative/myelodysplastic syndromes (3 types) 70% Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Mariotto A, Feuer EJ, Edwards BK (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/, based on Nov 2004 SEER data submission, posted to the SEER web site 2005.
Imatinib, (Glivec ) használata Norvégia különböző egészségügyi régióiban, 2001-2008 között 5,5 5,0 4,5 4,0 Oslo vs National East vs National South vs National West vs National Mid vs National North vs Norway 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 2001 Q 3 2001 Q 4 2002 Q 1 2002 Q 2 2002 Q 3 2002 Q 4 2003 Q 1 2003 Q 2 2003 Q 3 2003 Q 4 2004 Q 1 2004 Q 2 2004 Q 3 2004 Q 4 2005 Q 1 2005 Q 2 2005 Q 3 2005 Q 4 2006 Q 1 2006 Q 2 2006 Q 3 2006 Q 4 2007 Q 1 2007 Q 2 2007 Q 3 2007 Q 4
A felhasznált Herceptin (mg/eset) Dániában, Finnországban, Norvégiában, Svédországban, és Nyugat-Európa átlaga
Személyre szabott orvoslás.miért fontos? A jelenleg alkalmazott onkológiai gyógyszereinkre adott tumorválasz messze nem kielégítő A tumor válaszadási arányok 20-75% között mozognak az alkalmazott gyógyszertől és a betegség típusától függően
Onkológia - a leggyorsabban fejlődő terápiás terület TRENDEK - elöregedő társadalmak - kombinált terápiák növekvő száma - terápiás vonalak növekvő száma - drága gyógyszerek növekvő száma - gyakoribb gyógyszerhasználat - Kína 100 millió gazdag vagy magánbiztosítással rendelkező egyén
A személyre szabott orvoslás sürgető jelentősége Hatalmas nyomás nehezedik a gyógyszergyárakra - az orvosok, - a biztosítók, - a törzskönyvezési hatóság részéről, hogy a személyre szabott orvoslás irányába egyre több kutatásfejlesztés induljon el
Több, mint 1000 onkológiai molekula van klinikai fejlesztés alatt, négy fő területet célozva meg Tumor sejtfelszíni struktúrák Tumor környezetének befolyásolása (VEGF, MMP) Immunmodulátoro k és vakcinák Szignálútvonalak
A jelenleg alkalmazott célzott onkológiai szerek két fő csoportja (mab vs TKI) Monoklonális ellenanyagok Specifikus gátlás Nagy molekulatömegű fehérjék Parenterális adagolás ADCC hatás, immunrendszer aktiválása Gyógyszerinterakciókkal nem kell számolni Biosimilar-kérdés Kismolekulájú tirozinkináz gátlók Általában több receptort gátolnak egyidejűleg Kis promiszkuis molekulák Per os adagolás Nincs bizonyított ADCC hatás, nincs immunrendszer aktiváció Számos gyógyszerinterakcióval kell számolni Generikus-kérdés
Célzott terápiák korszaka az onkológiában 1997/1998 Herceptin Mabthera 2001 Glivec 2001 Iressa sokk 2003 mab sikerek Avastin Erbitux Velcade 2005 Kis molekulájú tirozinkináz gátlók sikere JÖVŐ 1995-2000 mab szkepticizmus TRENDEK - mab-ok rendkívül sikeresek, néhány kis molekulájú Tirozinkináz-gátló a toxicitás miatt elbukott bizonyos solid tumorokban - Duál- és multikináz inhibitoroknak a vártnál kisebb a szerepük - másodgenerációs mab és a vakcinák fejlesztés alatt
A célzott terápiák alkalmazása jelentős túlélés növekedést hozott Betegség Medián össztúlélés (hónapok) Előtte Most Referencia Emlőrák, összes 12 >56 Giordano, 2004 Vastagbélrák 12 >30 Grothey, 2009 Tüdőrák (NSCLC) 10,1 11,3 Pirker, 2009 Petefészekrák 12 36 Hoskins, 2009 Veserák 14 28 Cella, 2008 Fejnyakrák 29 49 Bonner, 2006 C. Zielinski et al, Presented at DGHO 2009
Molekuláris biológia fejlődése segít azonosítani és stratifikálni a betegeket 450 000 publikáció a PubMed-en, tízezres nagyságrendben azonosított tumormarker Nature reviews Clinical Oncology, 2009
A biomarkerek azonítása elvezetett a személyre szabott orvoslás irányába: jól meghatározott betegcsoport azonosítása, piaci szegmentáció - Sikeres példák: HER2 és a KRAS és ALK mutáció analízis - Kezelésre alkalmas betegszám csökken szegmentáció növekedése - A gyógyszer aktivitása növekszik a meghatározott betegpopulációban - Lehetségessé válnak a kisebb betegszámú vizsgálatok, mert kisebb statisztikai erőre van szükség, ugyanakkor komplexebb és költségesebb vizsgálatok várhatóak (mintagyűjtés, biomarker elemzés stb.) -Ennek ellenére nincs kereskedelmi előny, ha a gyógyszer piacra kerül, a csökkent piaci potenciál mellett is erős árcsökkentési nyomás - Hatóság részéről könnyebb törzskönyvezés a meghatározott populációra - A diagnosztikus teszt komplexitása (költségek, logisztika, validáció, széles elérhetőség stb.)
A személyre szabott orvoslás klasszikus példája: trasztuzumab
Paradigmaváltás: Az emlőrák nem egy egységes betegség HER2-pozitív emlőrák egy új entitássá vált
A HER2 szerepe - A HER2 overexpresszió egy korai esemény az emlőrák kialakulásában és fennmarad a betegség teljes időtartama alatt - HER2 overexpresszió specifikus kezelés nélkül rosszabb prognózissal társul - HER2 overexpresszió vagy génamplifikáció kimutatása elengedhetetlen feltétele a HER2-gátló kezelésnek - Az emlőrákok egynegyede HER2-pozitív - Ma az emlőrák HER2 státusza terápiás Döntéshozatalunk egyik legfontosabb része
HER2 diagnosztika A HER2-diagnosztika elengedhetetlen előfeltétele a HER2-ellenes kezelésnek! Overexpresszió (protein) Génamplifikáció (DNS) IHC FISH
A HER2 diagnosztika algoritmusa A beteg tumormintája IHC FISH/CISH 0 1+ 2+ 3+ + FISH/CISH Herceptin terápia + Herceptin terápia
Herceptin: Egy célpont - 4 hatásmechanizmus Sejtproliferáció gátlása p95 HER2 (trunkált receptor) képz. megelőzése Angiogenézis gátlása ADCC közvetítése és killer sejtek aktiválása
Ellenanyagfüggő sejtes citotoxicitás közvetítése (ADCC) Herceptin aktiválja a szervezet saját immunrendszerét a HER2 (+) emlőrák ellen HER2 Herceptin Fc receptorok Daganat sejt NK sejt Cooley 1999, Clynes 2000, Carson 2001, Repka 2003, Gennari 2004
Egy példa a személyre szabott orvoslásra: Herceptin Target terápia Néhány asszony emlőrákja overexpresszálja a HER2 receptort, ezek a tumorok rosszabb prognózisúak Herceptin + Diagnosztikus teszt A HER2 meghatározás genetikai (FISH) vagy immunhisztokémiai (IHC) úton megmutatja a targetet,és a herceptin kezelés megnöveli a túlélést. 1 ÉV ALATT 50%-KAL CSÖKKEN A KIÚJULÁS ESÉLYE
Biomarker meghatározással kiválasztott betegek kezelése kivételes hatékonysággal párosult
HER2-ellenes adjuváns kezelés standard terápiája: Trasztuzumab (Herceptin) 5 nagy betegszámú, pozitív eredménnyel zárult klinikai vizsgálat N > 13 000 beteg Herceptin 1 évig Herceptin nélkül Kiújulás kockázatát felére csökkenti Halálozás kockázatát 1/4-1/3-ra csökkenti A Herceptin adása az összes irányelv alapján korai emlőkarcinómában szenvedő HER2-pozitív betegek kezelésére javasolt
Herceptin kezeléssel elért túlélési előny első vonalban Hónapok 30 20 25 18 +7 hónap 31.2 22.7 + 8,5 hónap 10 0 H + P P H + D D H0648g (IHC3+ betegek) M77001 H: Herceptin, P: paclitaxel, D: docetaxel Marty et al 2005; Smith et al 2001
Mérföldkövek az előrehaladott gyomorrák kezelésében BSC + 5-6 hónap Kemoterápiás kombinációk Herceptinnel kombinált kemoterápia + 5-6 hónap 16 hó 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Medián össztúlélés (hónapok)
Újabb HER2-gátló monkonális ellenanyagok
HER-receptorcsalád 4 tagja HER1/EGFR HER2 HER3 HER4 EGFR = epidermal growth factor receptor A HER2 receptornak nincs természetes ligankötőhelye, a HER3 receptornak pedig nincs intracelluláris TK része Yarden, Sliwkowsky. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127 137 36
Trasztuzumab és a pertuzumab kötődése a HER2- receptorhoz trasztuzumab HER2 PERTUZUMAB HER 1,2,3 4 Szubdomén IV Dimerizációs domén Herceptin gátolja a HER2-receptor aktivációt, de nem tudja megakadályozni a dimerizációt Pertuzumab gátolja a HER2- receptorpárok létrejöttét Mindkét szer képes aktiválni a szervezet saját immunrendszerét 37
Trasztuzumab-DM1
Mikor egy álom teljesül A kemoterápia koncentrációja a daganatban növekszik Nagyobb hatékonyság A kemoterápia koncentrációja a normál szövetekben kisebb Kevesebb mellékhatás 39
Etiópia és a maytansin 40
TDM1 hatásmechanizmusa 1. TDM1 a trastuzumab részével hozzákötődik a HER2- receptorhoz 2. TDM1-HER2 receptor endocytosis során internalizálódik a citoplazmába 3. Az ellenanyag résszel és a receptorral lizoszómális proteolízis végez 4. A citotoxikus komponens kiszabadul és kifejti sejten belüli hatását 41
A személyre szabott orvoslás másik példája: Erbitux és Vectibix
Schematic representation of the monoclonal antibodies cetuximab/panitumumab and of the epidermal growth factor receptor (EGFR) mediated intracellular signaling pathways. Bardelli A, Siena S JCO 2010;28:1254-1261 2010 by American Society of Clinical Oncology
Az EGFR-gátló kezelésre alkalmas betegek kiválasztása egyre komplikáltabb! Nem reagáló: BRAF mutáció 10% Reagáló: standard dózissal 22% Nem reagáló: PTEN hiány v. PI3K mutáció % ismeretlen Nem reagáló: Ismeretlen ok % ismeretlen Nem reagáló: KRAS mutáns 40% Reagáló: emelt dózissal ~5% KRAS vad típus KRAS mutáns Csak 4-ből 1 beteg válaszol anti-egfr kezelésre! Wong and Cunningham. JCO 2008;26(35):5668 70.
bizonyították, hogy az mcrc eseteinek mindössze 10 20%-ában várható kedvező klinikai hatás az EGFR-gátló moab-k alkalmazásától. Alberto Bardelli és Salvatore Siena. J Clin Oncol 2010
Molekuláris patológiai adatbázis OEP adatbázis A ritka betegségek terén az egyik legnagyobb probléma az egyedi osztályozáson alapuló nyilvántartás hiánya. Hazai kezelési eredmények felmérése:adatvédelmi TV nehezíti ONKOLÓGIA: Jól átlátható terület lehet
A személyre szabott orvoslás legújabb példája: crizotinib
Az ismert mutációk arányai tüdő-adenocarcinómában AKT1 NRAS MEK1 MET AMP HER2 P1K3CA 2% BRAF 2% Kettős mutánsok 3% A vizsgált daganatminták 54%-ában (280/516) találtak valamilyen mutációt (CI 50 59%) 1 48 ROS1 átrendeződés ~1% of NSCLC 2 1. Kris M et al. ASCO 2011, abst. 7506. 2. Davies KD et al. Clin Cancer Res. 2012;18:4570-9.
A crizotinib klinikai eredményei (ALK+ tüdő adenocc, másodvonal) Tumorválasz (ORR): 65,3% (vs pemetrexed: 29,3%) 1 mpfs: 7,7 hónap (vs pemetrexed: 4,2 hónap) 1 OS (másodvonal): 20-22 hónap, még nem állapítható meg a medián 1 Biztonsági profil: ALT-AST szintek emelkedése (grade 3: 16%) 1 Egyéb mellékhatások jellemzően csak grade 1-2-ben 1 Az ALK mutáció NSCLC-ben pozitív prognosztikai markerré vált. A crizotinibaz ALK+ tüdő adenocc first-in-class, best-in-class referencia standard terápiája. 1) Shaw, ESMO 2012
Korai emlőrák genetikai profil meghatározása
Emlőrák adjuváns kemoterápiájának a lehetséges eredményei Walgren et al. JCO 2005;23:7342-7349 Copyright American Society of Clinical Oncology
Kinek kéne adjuváns kemoterápiát kapnia? Invazív emlőrákos nőbetegek 65%-ának nincs nyirokcsomó áttéte Az adjuváns kemoterápia javítja a betegség mentes és össztúlélést is 70 év alatti pre és post menopauzális, nyirokcsomó érintett es negativ nőbetegeknél NSABP B-14 & B-20 bizonyította a tamoxifen és kemoterápia hatékonyságát ER+/LN- emlőrákban A távoli metasztázis megjelenési valószínűsége 15% 10 év után A betegek 85%-át túlkezeljük, ha mindnek adunk kemoterápiát A rossz prognózisú betegek profitálják a legtöbbet a kezelésből Klinikai prognosztikai faktorok: kor, tumor méret, hisztológia, grade, hónalji nyirokcsomó státusz, hormon-receptor státusz Tudjuk máshogy klasszifikálni ezeket a tumorokat?
Emlőrák alcsoportok (Perou et al.) Luminal A Luminal B HER2+ Basal-like Emelkedett cytokeratin és a luminális epitéliális sejt genetikai marker termelés Emelkedett EGFR, c-kit és növekedési faktor (pl. hepatocita growth factor) és IGF termelés Sotiriou, C. et al. NEJM, 2009.
A genetikai profil Aláírás Egy olyan génösszetétel megkomponálása, amely prognosztikus vagy prediktív információt szolgáltat a tumorról Több genetikai vizsgálat áll rendelkezésre a rizikó eldöntésére Megelőzhető a felesleges kemoterápia adása alacsony rizikójú betegeknek, akiknél valószínűleg nincs hozzáadott értéke
Oncotype Dx: 21-génes vizsgálat A N-, ER+, tamoxifen terápiát kapó betegek kiújulási valószínűségének a meghatározására tervezték RT-PCR segítségével mérték a génexpressziót parafinba fixált tumorszövetből 250 kiindulási gén (irodalmi, tapasztalati és génbanki adatok alapján) 3 klinikai vizsgálatból 447 beteg adatait dolgozták fel, köztük az NSABP B20-as vizsgálat tamoxifen-only karján kerestek összefüggést a 250 gén és az emlőrák kiújulása között Ezek alapján 16 gént (+5 referencia gént) találtak, amelyek korreláltak az tumor osztódása és az endokrín válasszal
A génexpresszió szintje meghatározza a választ (Recurrence Score - RS) 21-gén tesztje = 16 eredményért felelős + 5 referencia gén A kedvező gének magasabb expressziója = RS A kedvezőtlen gének magasabb expressziója = RS A váltópont az NSABP B-20 vizsgálat eredményei alapján A rizikót (RS) 100-as skálán kalkulálja alakult ki Sparano, J & Paik, S. JCO, 2008.
Kaplan-Meier görbék távoli kiújulás 92.2% 87.7% All patients Low Risk RS <18 88% 60% Intermediate Risk RS 18-30 High Risk RS 31 Paik, S. JCO, 2006.
TAILORX az OncotypeDX prospektív validációja N=11,248 ER+/N- Low RS: Hormon Terápia High RS: Kemo + Hormon Terápia Hormon Kemo + Hormon Dowsett, M. & Dunbier, A. Clin Cancer Res, 2008.
Grade 2 daganatok prognosztikus vizsgálatai FoxTop index p = 0.018 FoxTop Index 5 génes teszt kifejlesztése (in silico kijelölés) PCR alapú validálás: 249 FFPE emlőtumor felosztása LGT (low grade type) és HGT (high grade type) tumorokra Alcsoportoktól és LN státusztól függetlenül ER+ tumorokban erősebb! Szász, Eur J Cancer 2010
Győrffy, közlés alatt 2010
ER + emlődaganatok prognosztikus vizsgálatai FoxTop score In silico modellezés 1508 ER+, LNemlődaganat felosztása az előbbi gének alapján PCR validáció folyamatban Szász és Győrffy, közlés alatt 2010
Genetikai profil jelenlegi szerepe Jelenleg nincs olyan genetikai profil vizsgálat, mely helyettesíthetné az összes klinikopathológiai jellemzőt a rekurrencia értékelésénél A különböző betegpopulációk aktív tanulmányozása folyik annak meghatározására, hogy kiknél kell használnunk a jövőben genetika aláírást a terápiás döntéshozatalban Az NCCN irányelv az Oncotype DX-t javasolja 0,6-1 cm közötti kedvezőtlen klinikopathológiai jellemzőkkel rendelkező vagy >1 cmn- ER+/HER2- betegek kockázat értékelésére
A diagnosztika újraértékelésének lehetősége A világ teljes egészségügyi kiadásainak diagnosztikára fordított költsége <2%, MÉGIS a kritikus terápiás döntéshozatalt >60%-ban befolyásolja
Költségek? Iraki háború eddigi költsége: 710 millárd $ (cost of war website) Amerikai kormányzati mentőcsomag: 8,5 trillió $ (Bloomberg News) A teljes éves onkológiai gyógyszerek piaca: 40 milliárd $ (IMS) Egy iraki háború áráért a világ összes daganatos betegét ingyen lehetne kezelni 20 éven át!
Személyre szabott orvoslás definíciója Még gyakorlat Személyre szabottan One size fits all Trial and Error Trial and error A megfelelő kezelés, a megfelelő személynek a megfelelő időben
A betegnek nincs ideje a Trial & Error -ra Disease 1 éves túlélés tüdőrák 42% Vastag és végbélrák 76% (CML) 63% SZivelégtelenság 74% Végstádiumú vese 78% 93% 2007 USRDS Annual Data Report Levy, et. al., Long-term trends in the incidence and survival from heart failure, NEJM, 2002; 347(18):1397-402 CancerMpact, MattsonJack; NCI SEER data, average across all stages at Dx
Pharma Fear Spending Up but New Drug Approvals Not 60 50 40 30 20 10 0 New Drug Approvals PhRMA R&D Spending 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Pharmaceutical Research and Manufactures of America: Pharmaceutical Industry Profile 2006 www.fda.gof/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html
A genomikai tudás fejlesztésében rejlő lehetőségek 1977- Szekvenálás technikája - Sanger 1983- PCR 2001- Human Genome Project - 13 év, $2.7 billió, több ezer tudós munkája 2005 - parallel pyroszekvenálás, új generációs szekvenálási eljárások, NGS. 2008 A humán genom 5 hónap alatt szekvenálásra kerül, $1.5million 2012 - <1 hét, <$1000, 1 tudós