Immunológia alapjai 7-8. előadás Adhéziós molekulák és ko-receptorok. Az immunválasz kezdeti lépései: fehérvérsejt migráció, gyulladás, korai T sejt aktiváció, citokinek.
T sejt receptor komplex ITAMs Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs
CD4 és CD8 koreceptorok
MHC korlátozás α3 β2 mgl α2 α1 β2 β1 α2 α1
T sejt receptor komplex Antigén specifikus láncok: - TcR-αß (a T sejtek 97%-a, MHC-peptid felismerés) - TcR-γδ (a T sejtek 3%-a, peptid, lipid felismerés) Akcesszórikus molekulák: CD3 gamma, delta, epsilon, zeta, eta láncok (mind az αß, és γδ T sejtek expresszálják, jelátviteli funkció) Koreceptorok: CD4 vagy CD8 (az αß T sejtek expresszálják, MHC restrikció, jelátvitel)
A sejt-sejt kölcsönhatások mediátorai: cross-talk 1.Szolubilis anyagok: cytokinek, chemokinek 2.Közvetlen interakciók: adhéziós molekulák HOL? - Vérképzés: stróma sejt differenciálódó fehérvérsejtek - Lymphocyta recirculáció: endothel keringő fehérvérsejtek - Immunválasz: T sejt antigén prezentáló sejt kölcsönhatás, cytotoxikus reakciók
T sejetek akcesszórikus molekulái
Akcesszórikus és adhéziós molekulák, koreceptorok Közös jellemzők: 1. Az immunsejtek közötti közvetlen kapcsolatért felelős molekulák 2. Nem antigén specifikus kölcsönhatások 3. Alacsony-affinitás, reverzibilis kapcsolódás 6. Az antigén-specifikus kölcsönhatás erősítése T cell 8. Koreceptorok: - jelátviteli funkciók 10.Kostimulátor molekulák: sejt aktiváció elősegítése 7. Non-polimorf
Adhéziós molekula család Lectin domain SCR domains cysteins egyéb akcesszórikus molekulák Ig-szuperfamila tagok Szelektinek Integrinek Mucin-szerű molekulák CD2 CD4 CD8 B7 CD28 CTLA 4 L selectin E selectin P selectin VLA LFA Mac1 vascular addressins CD45 CD44 CD40, CD40L CD19/CD21/CD81 CD22 ICAM
Ig-szuperfamilia tagok CD2 birka vörösvérsejt receptor T sejt rozetta Adhézió Sejt aktiváció 90%-a T sejteknek
CD4 és CD8: extracelluláris domén: kötődés az MHC konstans domén intracelluláris domén: jelátvitel, kinázok aktiválása Differenciálódési markerek: A T sejt érés fázisai szerint CD4 és CD8 együttesen kettős pozitív a thymusban A periférián: egyszeres pozitív T helper: CD4 T cytotoxikus: CD8 a CD4 - HIV-receptor is CD4 - MHCII CD4+ T cell 55 kda Th, Mo, Mf, DC CD8 - MHCI CD8+ T cell 35 kda Tc
B7 (CD80, CD86), CD28 és CTLA-4 A T sejtek CD28 és CTLA-4 molekulái az antigén bemutató sejtek B7-1 (CD80) és B7-2 (CD86) molekuláihoz kötődik APC CD28: - kostimulátor molekula a T sejt aktiváció során: - IL-2 és IL-2R expresszió, - T sejt proliferáció CTLA-4 (CD152): - a T sejt aktiváció késői szakaszában expresszálódik - gátló funkció T sejt CTLA: Cytolytic T lymphocyte associated Antigen
Egyéb akcesszórikus molekulák CD45 Minden fehérvérsejt expresszálja pan-leukocyta marker - Magas fokban glykozilált, - több izoforma (180, 190, 200, 205, 220 kda) - Alternatív splicing A sejtaktivációban és a jelátvitel szabályozásában játszik szerepet - tyrosin foszfatáz domén: defoszforiláció CD45
CD44 Egyéb akcesszórikus molekulák Aktivált és memória T és B sejteken, fagocitákon, fibroblasztokon, idegsejteken expresszálódik Több izoforma - alternatív splicing A fehérvésrejt homing -ban van szerepe CD44
Néhány akcesszórikus molekula CD3 CD4 and CD8 CD28 CD80/86 (B7.1 and B7.2) CD152 (CTLA4) CD25 (IL-2 Receptor) CD45RA/RO CD154 (CD40 Ligand)
Az immunválasz kezdeti lépései: fehérvérsejt migráció, gyulladás, korai T sejt aktiváció, citokinek
Limfocita recirkuláció: a sejtek folyamatos mozgása a véráramból és nyirokkeringésből a limfoid szövetekbe és a gyulladás területére = HOMING Szerepe: - Az antigénnel történő találkozás elősegítése -A gyulladásos válasz kifejlődésének elősegítése Mechanizmusa: - Extravazáció: a leukociták kitapadása és áthaladása az érfalon a véráramból a szövetekbe Minden limfocita naponta 1-2 teljes kört tesz meg
A naiv limfociták a perifériás nyirokszervekbe vándorolnak: A magas endothelű venulák (HEV) és adhéziós molekulák szerepe: 1. Selectin-mediated 2. chemoattractant 3. Integrin-mediated mediated
Eltérő adhéziós molekulák határozzák meg a naív és a memória ( effektor) sejtek vándorlását Perifériás nyirokszövet Gyulladásos szövet
Neutrophil granulociták kivándorlása a gyulladt endothelen keresztül
Akut gyulladás - Fertőzés vagy szövetkárosodás nem-specifikus reakciók kaszkádját indítja el - Azonnali válasz - szerepe, hogy megakadályozza a fertőzés és szövetkárosodás tovaterjedését Celsus: a gyulladás 4 jele: - piros, meleg, fájdalmas, duzzadt + csökkent funkció 3 fő mozzanat: - Vazodilatáció (értágulat) percek alatt - A kapilláris permeabilitás növekszik, folyadék kiáramlás - A fagocita sejtek kiáramlása: - órák alatt
Helyi akut gyulladás
A neutrofil granulociták és makrofágok szerepe az akut gyulladásban Fagocitózis, antimikorbiális hatás + antigen prezentáció és citokin termelés GM-CSF Complement proteins INFα
Szisztémás akut gyulladás = akut fázis reakció
A citokinek általános jellemzői Kis molekulasúly (10-40 kda) Glikoproteinek Izolált sejtek termelik aktiváció hatására Genetikailag konzervált molekulák Sejtek közötti kapcsolatokat közvetítik: - információ továbbítás - immunválasz szabályozása Hatásmód: - átmeneti génaktiváció termékei - receptorokon keresztül - nagy affinitás - pikomoláris cc.-ban
A citokinek hatásmódja I.: Citokint termelő sejt: Célsejt: a citokint termelő sejt Autokrin hatás közeli sejt Parakrin hatás Endokrin hatás távol levő sejt
Az IL-1 autocrin, paracrin és endocrin hatásai makrofág MHC citotoxicitás monokinek adhéziós molekulá k TCR T-sejt autokrin IL-1 par akrin prosztaglandinok láz aluszékonys ág fájdalomküszöb fogyás endokrin bakter iális endotoxin aktiv áció IL-2R limfokinek
A citokinek hatásmódja II.: Kaszkád elindítása Egy citokin különböző célsejten, különböző hatást vált ki Pleiotrop Több citokin hatása a célsejten azonos Redundáns Két citokin együttes hatása nagyobb a célsejten additív hatásuknál A célsejten egyik citokin gátolja a másik hatását Szinergia Antagonizmus
Citokin termelő sejtcsoportok aktivált makrofág aktivált T helper sejt
A citkoinek funkcionális csoportosítása I. Természetes immunitásban és a gyulladásos folyamatokban résztvevők IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, TNFβ, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, MIF, kemokinek II. A limfociták aktivációját és differenciálódását szabályozók IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-15, INFγ, TGFβ III. Az immunsejtek érésére hatók IL-3, IL-7, GM-CSF, SCF
Citokin receptorok
A többláncú citokin receptorok jellemzői
IL-2 receptor láncok
Citokin receptor indukálta jelátvitel
Kemokinek - 90 130 aa peptidek, - Receptorokon keresztül hatnak - Limfoid és nem limfoid szövetek is termelik őket Szerepük: - Szelektíven hatnak az egyes leukocita alcsoportok adhéziójára, kemotaxisára, migrációjára - Szabályozzák a normál leukocita vándorlást - Gyulladást serkentenek Receptoraik csoportjai: 4 invariábilis cisztein elhelyezkedése alapján - C-C alcsoport - C-X-C alcsoport