TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNITÁS ÉS TOLERANCIA Dr. Petrányi Győző IMMUNOLÓGIAI TANFOLYAM I. ELMÉLET 2018.03.09
TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNITÁS IDEGEN SEJTEKKEL ÉS SZÖVETEKKEL SZEMBENI IMMUNREAKTIVITÁS ALLOIMMUNITÁS
AZ ALLOIMMUNITÁS SZEREPE A VÉDEKEZÉSBEN kórokozók (vírus, parazita, baktérium, szuperantigén) daganatok (szolid, diffúz, metasztázis) autoantigének (szövetekhez kötött) magzat (placenta, embrió) szövet- és szervtranszplantáció
A SAJÁT ÉS IDEGEN FELISMERÉS 600-700 millió évvel ezelőtt SZIVACSÁLLATOK ELŐ-GERINCHÚROS ÉLŐLÉNYEK
AZONOS FAJHOZ TARTOZÓ KOLÓNIÁK EGYMÁSBA OLVADNAK KÜLÜNBÖZŐ FAJÚ KOLÓNIÁK TASZÍTJÁK VAGY ELPUSZTÍTJÁK EGYMÁST
ALLOFELISMERÉS A PROCHORDATÁKNÁL (ZSÁKÁLLATOK, ELŐGERINCHÚROS ÁLLATOK) Genetikai meghatározottság egyedüli, erősen polimorf haplotípus fúziós / hisztokompatibilitási lókusz Fu / Hc rezorpciós / hisztokompatibilitási lókusz Re / Hc többes kodominánsan expresszált allél
ADAPTÍV IMMUNITÁS FEJLŐDÉSE AZ EVOLÚCIÓ SORÁN 564 528 450 360 310 222 millió év urochordaták ascidiánok (Ciona, Botryllus) RAG gének képződése cephalochordaták állkapocs nélküli halak porcos halak csontos halak kétéltűek hüllők madarak lándzsahal nyálkahal orsóhal cápa zebrahal afrikai karmos béka kígyó csirke állkapcsosok gerincesek protochordaták átrendeződő receptor gének MHC I. és II. osztályú gének természetes immunitás genom duplikáció? emlősök ember M Kasahara et al. Trends Immunol, 2004, 25, 105-111.
PLACODERMS KIHALT ÁLLKAPCSOS HALAK ÉLTEK: 350-400 MILLIÓ ÉVV EL EZELŐTT A CÁPÁK, KÉTÉLTŰEK ÉS A RÁJÁK ŐSE AZ ADAPTÍV IMMUNITÁS MEGTEREMTŐI
Fert. Olphact.R
AZ IMMUNGENETIKAI VARIABILITÁS KÉT TÍPUSA Molekuláris diverzitás Polimorfizmus egyéni Ig-gén újrarendeződése kifejeződés populációs HLA allotípus öröklődése Ig-molekulák és BCR-struktúrák diverzitása különböző HLA fenotípusok lehetséges variabilitás
A FŐ HISZTOKOMPATIBILITÁSI GÉNKOMPLEX FELFEDEZÉSE BELTENYÉSZTETT EGEREK H-2 ALLÉLJEI 1940-1950 CBA C57/BL H-2 K/k D/k H-2 K/b D/b George Snell Jackson Memorial Laboratory
HISZTOKOMPATIBILITÁSI VISZONYOK autológ syngen (isolog) allogén xenogén saját antigének saját- és genomazonos, más egyedtől származó antigének fajon belüli, eltérő antigének más fajtól származó antigének
J Dausset G Snell
GEORGE SNELL JEAN DAUSSET BARUJ BENACERRAF 1980 ÉV ORVOSI NOBEL DIJASOK
A TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNITÁS ALAPTÖRVÉNYE A kilökődési reakció a hisztoinkompatibilitás függvénye. A transzplantációs immunreakciót immunreaktivitás gének befolyásolják.
Túlérzékenységi reakció Gyulladás akutfázis reakció I. típusú II. típusú III. típusú IV. típusú ellenanyag-komplement-mediátor közvetített allergia antitestmediált citotox. immunkomplex sejtközvetített tuberkulintípusú kontakt érzékenység granulomás reakció hormon neurotranszmitter radikalisok mediatorok leukotrienek prosztaglandinok sejtek Transzplantáció immunreakció Tumorimmunitás Antivirális immunitás Reproduktív immunreakció Adaptív immunitás Természetes immunitás
ALLOREAKTIVITÁS
immunszuppresszió HVG Recipiens Immunválasz GVH Donor Transzplantációt követő időszak
TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNREAKCIÓ LEZAJLÁSA fázisok jelenség sejtek citokinek afferens antigén-feldolgozás DC IFN-γ peptidprezentálás Th1 TNF migráció IL-1 centrális nyirokcsomó DC IL-2, IL-12 paracortex Th1 IFN-γ folliculus CD4+ IL-4, IL-5 aktiváció CD8+ proliferáció B-sejt efferens perifériás (target) T c IL-2- IL-12 citotoxicitás B IFN-γ gyulladás Mo gyull. med. ellenanyag- NK perforin mediált
A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓ TÍPUSAI típus időpont jellemzés hiperakut kilökődés 12-24 óra akut fázis reakció érelzáródás akut kilökődés akcelerált 3-4 nap ellenanyag- és akut 10-14 naptól sejtközvetített késői 2-6 hónap reakciók krónikus kilökődés 1 év után gyulladás
VESETRANSZPLANTÁTUM TÚLÉLÉSÉT BEFOLYÁSOLÓ IMMUN- ÉS NEM IMMUNOLÓGIAI TÉNYEZŐK Immunológiai szenzitizáció: transzfúzió, terhesség, előző graft immunreaktivitás: genetikai (MHC, citokin allotípus) vércsoport / M(m)HC: inkompatibilitás Nem immunológiai CMV-fertőzés: nem specifikus reaktiválás dialízis időtartam: immunszuppresszió, ált. állapot hideg ischemiás idő: vese funkcionális állapot élő-cadaver vese
TRANSZPLANTÁCIÓS TOLERANCIA KLINIKAI IMMUNOLÓGIA ÉS ALLERGOLÓGIA I. 2015.09.22
TERMINOLÓGIA Klasszikus immunológiai tolerancia: Antigén indukált specifikus immunológiai válaszképtelenség. Transzplantációs immunológiai tolerancia: Előzetes találkozás vagy beültetés következtében az allograft folyamatos funkcionálása és túlélése hosszan tartó immunszuppresszió nélkül.
A TRANSZPLANTÁCIÓS TOLERANCIA FELFEDEZÉSE Peter Brian Medawar Nobel Dij, Fiziológiai és Orvossi, 1960 Sir Frank Macfarlane Burnet, Peter Medawar Sir Frank Macfarlane Burnet
TRANSZPLANTÁCIÓS TOLERANCIA FŐBB TÍPUSAI Centrális tolerancia: Alloreaktiv T sejtek klonális deléciója a thimuszban pozitiv és negativ szelekció révén a differenciálódás során. Perifériás tolerancia: Alloreaktiv T sejtek inaktiválása a periférián a donor antigén folyamatos jelenlétében, mely különböző szinteket létrejövő immunregulációs eltérésekkel jár együtt.
Transzfúziók számának összefüggése HLA- antitest termeléssel panelreaktivitás (PRA) alapján Transzfúzió HLA- antitest százalék pozitivitás% száma 5-20 20-60 60< negativ 0-5 5 0 0 95 5-10 20 6 0 74 10-25 8 18 8 66 25< 24 6 21 48
HASZNOS TRANSZFÚZIÓS HATÁS A VESETRANSZPLANTÁCIÓKNÁL I. TÖRTÉNETI SZAKASZ 1973 (Opelz et. al.) Első közlemény a transzfúzió és a meghosszabbodott cadaver vesetúlélés kapcsolatáról. 1975-85 Számos kísérletes és klinikai tanulmány támasztja alá a hasznos transzfúziós hatást. 1997- (Opelz et. al.) Prospektív randomizált klinikai tanulmány újraigazolta a hasznos transzfúziós hatást
RELATED KIDNEY TRANSPLANTATION PROGRAM WITH DONOR SPECIFIC TRANSFUSION (DST) Patient number 57 MLC neg 44 MLC pos 13 Transplanted DST MLC neg EAI pos 9 MLC pos 4 Transplanted
DONORSPECIFIKUS TRANSZFÚZIÓ PROTOKOLLJA ÉS HATÁSA A KEVERT LIMFOCITAKULTÚRÁRA ÉS BLOKKOLÓ ANTITEST TERMELÉSRE 3 H-Thymidine x 10-3 incorporation (cpm) 60,0 EAI % 100% transzfúzió előtt 80% 40,0 60% 20,0 transzfúzió után transzplantáció 40% 20% 0,0 0% 0 2 4 9 0 24 48 72 transzplantáció előtti hetek transzp. után eltelt hónapok kontroll szérum beteg szérum EAI blokk. antitest thr. transzfúzió transzplantáció
90 80 70 60 50 40 30 20 10 LIVING RELATED KIDNEY GRAFT SURVIVAL graft survival % 100 0 3. hó 6. hó with DST n = 9 without DST n = 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 years
MI A KIMERIZMUS? Olyan szervezet, amely azonos vagy eltérő faj különböző egyedeitől származó sejtpopulációkat tartalmaz.
A KIMERIZMUS TERMINOLÓGIÁJA makro kimerizmus = teljes hemopoezis donor eredetű mikro kimerizmus = donor és recipiens származású sejtek és szövetek különböző mértékű kevert előfordulása komplett-, teljes- kevert- = 100% donortípus = 50% donor 50% recipiens típus mozaik-, = egy sejtvonalon belül részben donor mikro- részben recipiens eredetű sejtek
NA ETTŐL AZ EGÉSZTŐL ÉN UGYAN OKOSABB NEM LETTEM!