A GYÓGYSZERALLERGIA GYERMEKKORI SAJÁTOSSÁGAI Dr. Harangi Ferenc Tolna Megyei Önkormányzat Balassa János Kórháza, Gyermekosztály Szekszárd 2011. október 25.
Esetismertetés
O. Leticia anamnézise 21 hónapos leány 9 hónapos kora óta, lázas fertőzés kapcsán mindig bullosus bőrtünetek lázcsillapítás mindig antipyreticus kúppal korábban két gyermek-intézményben is vizsgálták, felmerült diagnózisok: gingivostomatitis (vírusinfekció vagy mycosis) immundeficiencia juvenilis pemphigus vulgaris acrodermatitis enteropathica
5 nappal a gyógyszer beadása után
10 nappal a gyógyszer beadása után
Diagnosztikus vizsgálatok I. Laboratóriumi vizsgálatok: Normális vvt- süllyedés Anaemia, emelkedett CRP, leucocytosis Normális thrombocyta szám és Zn-szint CMV- és HSV-szerológia negatív Mycoplasma- és EBV-szerológia korábban lezajlott infekciót mutatott Szövettan: DIF: negatív fénymikroszkópia
HE, 100x
Diagnosztikus vizsgálatok II. Lymphocyta Transzformációs Teszt (2,5 hónap eltelte után történt!) Amidazophenum: negatív Barbiturát: pozitív
Diagnózis: Barbiturát okozta generalizált bullosus fix-gyógyszerexanthema
2,5 hónappal a gyógyszer beadása után
A gyógyszerek nemkívánatos hatásai Toxikus hatás: téves dozírozás, túladagolás következtében kialakuló gyógyszerhatás Mellékhatás: terápiás dózis mellett kialakuló nemkívánatos, de elkerülhetetlen gyógyszerhatás Interakció: gyógyszerek együttadása következtében kialakuló reakció Intolerancia: fokozott reaktivitás terápiás adagra (pl.: kis adag aszpirin tinnitus) Idioszinkrázia: a gyógyszer a szokásostól eltérő minőségileg más hatást vált ki (enzimdefektus!) Gyógyszerallergia: immunológiai mechanizmuson alapuló gyógyszerhatás
A gyógyszerallergia definíciója A gyógyszer (mint haptén vagy komplett antigén) a szervezetbe bejutva szenzibilizálja az egyént és a reakció nem azonnal, hanem bizonyos latenciával a gyógyszer első alkalmazása után 6-10 nappal, vagy a következő bevételkor jön létre.
Gyógyszerallergia jellemzői gyermekkorban A nemek aránya 1:1 (felnőttekben ffi:nő=1:2). 3-6 és 12-15 év között a leggyakoribb. A IV./2. típusú reakció a leggyakoribb (felnőttekben az I. típusú). CD8+ T-sejt aktiváció súlyosabb (bullosus) bőrtünetek, májlézió; CD4+ T-sejt aktiváció enyhébb (maculo-papulosus) bőrtünetek. Az allergiás reakció független a gyógyszer dózisától. Szinte minden bőrgyógyászati kórképet utánozhat
A gyógyszerallergia kialakulását meghatározó tényezők Gyógyszer (antigén) kémia szerkezete Gyógyszeralkalmazás módja (lokális, vénás, orális) Egyén immunrendszere (genetikai predispozició) Egyéb környezeti faktorok (pl: kórokozók, autoimmun betegségek)
Gyógyszerallergia kialakulásának pathomechanizmusa I. Nagy molekulatömegű anyagok jó immunogénok (inzulin, hormonok, enzimek, antiszérum) Kis molekulasúlyú anyagok (haptének) csak nagy molekulájú fehérjéhez kötődve válnak teljes antigénné A gyógyszert specifikusan felismerő és a felismerés hatására aktiválódó T-sejteknek alapvető szerepe van
Gyógyszerallergia kialakulásának pathomechanizmusa II. Specifikus immunológiai memória alakul ki a gyógyszerrel vagy metabolitjával szemben A hapténmodell mellett direkt felismerési modell is létezik, specifikus T-sejteket aktiválnak Antigénprezentáló sejtek aktiválódása veszélyt jelző faktorok hatására, a sejtkörnyezetben fokozott immunreaktivitást eredményez (fertőzések, autoimmun betegségek)
Leggyakrabban gyógyszerallergiát okozó készítmények Antiepileptikumok Antibiotikumok Nem-szteroid gyulladáscsökkentők Kontrasztanyagok (pszeudoallergia) Speciális szerek: kortikoszteroidok, heparinok, kemoterápiás szerek
GYÓGYSZERALLERGIA KAPCSÁN FELMERÜLŐ KÉRDÉSEK A tünetek gyógyszerallergia következtében alakultak-e ki? Milyen típusú immunreakcióval állunk szemben? Melyik gyógyszert kell kiiktatnunk? (vagy gyógyszereket)
Gyógyszerallergiás reakciók mechanizmusa I. típusú (anaphylaxiás) reakció: IgE mediálta azonnali típusú allergiás manifesztáció, az antigén a sejtfelszínhez kötött IgE antitest molekulához kapcsolódik Tünetek: pruritus, erythema, conjunctivitis, urticaria, Quincke oedema, asthmás roham, anaphylaxiás shock Gyógyszerek: Penicillin, Algopyrin, Amidazophenum
Gyógyszerallergiás reakciók mechanizmusa II. típusú (cytotoxicus) reakció: A célsejt-felszíni antigén - antitest (IgM, IgG) reakció komplement aktiválódással jár és a C-7-8-9 faktoroknak köszönhetően a célsejt lysisével Tünetek: thrombocytopeniás purpura, haemolyticus anaemia, lupus erythematosus Gyógyszerek: barbiturátok, kinin, kinidin, metildopa, hydralazin
Gyógyszerallergiás reakciók mechanizmusa III. típusú (immunkomplex) reakció: Az antigén-antitest-komplement alkotta keringő-immunkomplexek a szövetekben, a kiserek falában lerakódnak Tünetek: urticaria vasculitis, erythema exudativum multiforme, szérumbetegség, nephritis, lymphadenopathia, gyógyszerláz Gyógyszerek: Penicillin, antiepileptikumok, sulfonamid
Gyógyszerallergiás reakciók mechanizmusa IV. típusú (sejtközvetített) reakció: 1. Allergiás kontakt dermatitis: az allergén a bőrön keresztül jut a szervezetbe. Az allergénnel történő következő kontaktus után 24-72 órával manifesztálódik a betegség Tünetek: ekcéma. Gyógyszerek: chloramphenicol, kinin, higany, sulfonamid, perubalzsam 2. Tuberculin típusú reakció 3. Fotoallergiás reakció
Gyógyszerallergiás reakciók mechanizmusa IV. típusú (sejtközvetített) reakció: 1. Allergiás kontakt dermatitis 2. Tuberculin típusú reakció: orális vagy parenterális antigén bejutás, egyébként az előzőhöz hasonló mechanizmus. Tünetek: exanthemák (fix-exanthema), Lyell-szindróma Gyógyszerek: antibiotikumok, antiepileptikumok, lázcsillapítók, barbiturátok, phenylbutazon 3. Fotoallergiás reakció
Gyógyszerallergiás reakciók mechanizmusa IV. típusú (sejtközvetített) reakció: 1. Allergiás kontakt dermatitis 2. Tuberculin típusú reakció 3. Fotoallergiás reakció: a gyógyszer a bőrön át, vagy orálisan, esetleg parenterálisan jut a szervezetbe és fényenergia hatására a haptén-protein komplex antigénné alakul Tünetek: ekcéma (erythema, oedema, nedvedzés, viszketés) Gyógyszerek: Furosemid, sulfonamid, nalidixinsav
Gyógyszerallergiás reakciók mechanizmusa V. Granulomás reakciótípus: Tünetek: injekció utáni granuloma VI. Specifikus stimuláló vagy neutralizáló antitestek kiváltotta reakció: Tünetek: autoimmun thyreoiditis, myasthenia gravis
Gyógyszerallergia klinikai formái kizárólag csak bőrt érintő szerv-specifikus szisztémás
Gyógyszerek által kiváltott tünetek, kórképek Maculo-papulosus exanthema - mindig szimmetrikus, összefolyásra hajlamos. Diff.dg.: fertőző betegségek, főleg vírusinfekciók
Maculo-papulosus exanthema
Gyógyszerek által kiváltott tünetek, kórképek Urticaria - általában azonnali típusú reakció következtében, de III-as és IV-es típusú is lehet Diff.dg.: infekciók, táplálék-allergiák
Urticaria
Urticaria
Gyógyszerek által kiváltott tünetek, kórképek Erythema exudativum multiforme - kokárdaszerű, íriszrajzolatot mutató exanthema Diff.dg.: infekciók, főleg mycoplasmafertőzés
Erythema exudativum multiforme
Gyógyszerek által kiváltott tünetek, kórképek Stevens-Johnson szindróma - a bőrtünetek mellett nyálkahártya eróziók is vannak Diff.dg.: infekciók, HSV-, mycoplasmafertőzés
Stevens-Johnson szindróma
Gyógyszerek által kiváltott tünetek, kórképek Lyell-szindróma (toxicus epidermalis necrolysis): a testfelület több, mint 30%- át érinti a vesicula és bulla képződés, denudálódás, a nyálkahártyák is mindig érintettek Diff.dg.: SSSS, pemphigus, pemphigoid
Lyell-szindróma
Gyógyszerek által kiváltott tünetek, kórképek Acut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) - Generalizált, steril pustulák - Láz (>38 C) - Leukocytosis - Gyors kezdet (3-4 nap) - Általában gyógyszerek (~90%) Diff.dg.: Acut enterovírus infectio
Gyógyszerek által kiváltott tünetek, kórképek Allergiás kontakt dermatitis (mindig a kontaktus helyén alakul ki az allergiás reakció) Pl: higany, zink, cobalt, nikkel, sulfonamid, chloramphenicol, kinin, perubalzsam Diff.dg.: combustio, erysipelas
Allergiás kontakt dermatitis
Gyógyszerek által kiváltott tünetek, kórképek Fix-gyógyszerexanthema: ugyanattól a gyógyszertől, mindig ugyanazon a helyen jelentkezik, ritkán nyálkahártyán is kialakulhat Diff.dg.: impetigo contagiosa, juvenilis pemphigoid, pemphigus vulgaris, urticaria pigmentosa, rovarcsípés
Fix-gyógyszerexanthema
Fix-gyógyszerexanthema
Gyógyszerek által kiváltott tünetek, kórképek Felületes és mély vasculitis (purpura, erythema nodosum). Diff.dg.: infekciók, autoimmun betegségek.
Thrombocytopeniás purpura
Henoch-Schönlein purpura
Erythema nodosum
A gyógyszerallergiák prognózisa Az esetek többségében kedvező, de általában életre szóló Az anaphylaxia (azonnali típusú) nem az egyetlen életveszélyes reakció Anaphylactoid reakció (pszeudoallergiás reakció) is többnyire súlyos, életveszélyes Az azonnali és a késői típusú reakciók egyaránt potenciálisan életveszélyesek lehetnek
Súlyos, késői típusú gyógyszerallergiák mortalitása Stevens-Johnson Syndroma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN): bullosus exanthema és nyálkahártya lézió DRESS (DHiS): Gyógyszer allergiás reakció eosinophiliával és szisztémás tünetekkel AGEP (acut generalizált exanthem. pustulosis) Izolált hepatitis, interstitialis nephritis, interstitialis tüdő betegség, pancreatitis Mortalitás: 10 30 % 10 % 5 %?
Anaphylaxis and anaphylactic shock
Gyógyszerallergia diagnózisa A klinikai diagnózis az anamnézis és a tünetek alapján általában könnyű, azonban a kiváltó ágens igazolása mind a mai napig problematikus 1. In vitro próbák 2. In vivo próbák
Gyógyszerallergia diagnózisa 1. In vitro próbák: LTT (4-8 héttel az allergiás reakció után!) LMG Kromatin aktivációs módszer Gyógyszer-specifikus IgE meghatározás 2. In vivo próbák
Gyógyszerallergia diagnózisa 1. In vitro próbák 2. In vivo próbák: Gyógyszer-expozíció (DPT) Epicutan-, intracutan-próba (scarificatiot nem végzünk!)
Gyógyszer-expozíciós teszt Mindig intézetben végezzük! Kontraindikációk: Graviditás Ko-morbiditás: Akut fertőzés Nem kontrollált asztma Szív, máj, vese alapbetegség Immunobullosus reakció Súlyos, szisztémás allergiás reakció
A lokális szteroid kezelés következtében kialakuló szteroidallergia Gyakorisága: 2-5%, ritkán gondolnak rá! Leggyakoribb allergén: budesonid budesonid allergia
Kortikoszteroidok allergia Lokálisan alkalmazott kortikoszteroidok szenzitizálhatnak (kontakt dermatitis) Nasalisan, bronchialisan és oralisan alkalmazott készítmények flush-szerű tüneteket, urticariát, exanthemát válthatnak ki; anaphylaxiás reakciót is, valószínűleg a methyl-cellulose tartalom miatt Patch teszttel diagnosztizálhatjuk; késői értékelésre van szükség az esetlegesen még fennálló immunszupresszív hatás miatt Legtöbb esetben más szteroid készítményt jól tolerál a beteg
Pszeudoallergia Gyógyszerallergiás reakciótól klinikai tüneteit tekintve nem különbözik Bizonyos szerek direkt mastocyta aktiváló és degranuláló hatása következtében (Vancomycin, kontrasztanyagok, opiátok) Kumar S, Mahalingam R: Anaphylactoid reactions to contrast agents. Pediatrics in Review 2001;22:10
Differenciáldiagnosztika: néhány beteg kapcsán APEC Vírusinfekció (oedemás végtagokkal) Pityriasis rosea Atópiás dermatitis Dermatomyositis Nephrosis szindróma Histiocytosis X Urticaria (infekciót kísérő)
APEC
Pityriasis rosea
Vírusinfekció (oedemás végtagokkal)
Atópiás dermatitis
Dermatomyositis
Nephrosis szindróma
Histiocytosis X (Abt-Letterer-Siwe betegség)
Urticaria (infekciót kísérő)
Gyógyszerallergiás reakciók terápiája A gyanúsított gyógyszer vagy gyógyszerek elhagyása Súlyos esetekben reszuszcitáció ABC (airway, breathing, circulation) anaphylaxiában TEN esetén intenzív osztályon, mint az égett beteget Gyógyszerek: Antihisztamin: iv. vagy per os Im. epinephrine: anaphylaxiában Szisztémásan kortikoszteroid Nagy dózisú IVIG: 500mg-1g/die 2 napig (pl: TEN/SJS overlap, TEN) Hidratálás és a bőr szuperinfekciójának megelőzése!
Gyógyszerallergiás reakciók terápiája Mikor konzultáljunk allergológussal, bőrgyógyásszal: Bizonytalan, hogy gyógyszerallergiás reakcióról van-e szó Bizonytalan, hogy melyik gyógyszer a kiváltó Járóbeteg ellátás: (allergia szisztémás tünetek nélkül) Urticaria Maculopapulosus exanthema Fix-gyógyszerexanthema Intézeti elhelyezés: Angioedema (oropharyngealis/laryngealis), anaphylaxia Súlyos bőrtünetek: bullosus eruptiok, EM/SJS/TEN Szisztémás tünetek: láz, lymphadenopathia, organomegalia Valószínűleg > 1 gyógyszer szerepet játszik
Köszönöm szépen a figyelmet!
Köszönöm szépen a figyelmet!
Köszönöm szépen a figyelmet!