Gyógyszerek okozta adverz reakciók

Átírás

1 Gyógyszerek okozta adverz reakciók Dr. Szegedi Andrea DE OEC Bőrgyógyászati Klinika

2 Epidemiológia Gyógyszer okozta adverz reakciók: Populáció: 7% Intézetben kezelt betegek: 15-20% Intézetbe történő felvétel oka: 8%

3 Gyógyszer mellékhatások (Adverz reakciók) A típus Gyógyszerhatásból adódó mellékhatások Dózisfüggő Megjósolható 85% Típusai: Ismert mellékhatások Túladagolás, intoxikáció Gyógyszerinterakciók Másodlagos/indirekt hatások B típus Gyógyszerhatásból nem következő mellékhatások Nem dózisfüggő Előre nem jósolható meg Egyénre jellemző 15% Típusai: Immun mediált Nem immun mediált

4 Gyógyszerek által okozott adverz reakciók A típusú reakció - Megjósolható gyógyszerártalmak (dózisfüggő) B típusú reakció - Előre nem látható gyógyszerártalmak (dózistól független) Toxikus (túladagolás, kumulatív, fototoxikus) Másodlagos gyógyszerhatások Immunmediált Nem immunmediált Ismert gyógyszer mellékhatások Gyógyszer interakciók Valódi gyógyszerallergia Idiosyncrasia Pszichés effektus 85% 15% Intolerancia vagy pszeudoallergia

5 B típusú gyógyszerreakciók Idioszinkrázia Gyógyszertúlérzékenység Pszichogén hatás Immun mediált gyógyszer túlérzékenységi reakció (gy.allergia) Nem immun-mediált gyógyszertúlérzékenységi reakció (=pseudoallergia) IgE-mediálta gyógyszerallergia IgG, T- és B sejt mediálta gyógyszerallergia Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6

6 Túlérzékenységi reakciók Allergiás mechanizmus Immunreakció Specifikus Szerkezetfüggő Súlyos lehet Keresztallergia Spec. IgE gyakran kimutatható (bőrteszt, IgE szerológia) Nem immun mediált mechanizmus (pseudoallergia) Nincs kimutatható immunreakció Első expozíciónál is kialakulhat Hízósejt, basophil sejtaktiváció Keresztreakció a hasonló hatásmechanizmus miatt Bőr teszt és szerológia negatív A gyógyszerprovokációs teszt mindkét esetben pozitív lehet!

7 Abszolút túladagolás: Megjósolható gyógyszerártalmak 1. Toxikus reakciók Túladagolás: abszolút, relatív Kumulatív reakció Fototoxikus reakció 2. Ismert gyógyszermellékhatások 3. Másodlagos gyógyszerhatások 4. Gyógyszer interakciók 5. Egyéb: pl. Jarish-Herxheimer reakció Valódi túldozírozás történik Relatív túladagolás: Lassabb a gyógyszer metabolizációja Pl. beszűkült máj- vagy vesefunkció esetén, időskorban Kumulatív depozíció: Rosszul metabolizálódó anyagok felhalmozódása a szervezetben (pl. tetracyclin: fogak elszíneződése, gindivalis hyperpigmentáció) Fototoxikus reakció: >310 nm hosszabb hullámhosszú fény elnyelve egyes anyagok (pl. amiodaron, piroxicam) nascens oxigén szabadul felsejtmembránkárosodás)

8 Megjósolható gyógyszerártalmak 1. Toxikus reakciók Túladagolás: abszolút, relatív Kumulatív reakció Fototoxikus reakció 2. Ismert gyógyszermellékhatások 3. Másodlagos gyógyszerhatások 4. Gyógyszer interakciók 5. Egyéb: pl. Jarish-Herxheimer reakció Ismert mellékhatása pl. egyes antibiotikumoknak émelygés érzés, lazább széklet. Ezek előre láthatóak, a betegek 10-90%-ánál nem elkerülhetőek.

9 Megjósolható gyógyszerártalmak 1. Toxikus reakciók Túladagolás: abszolút, relatív Kumulatív reakció Fototoxikus reakció 2. Ismert gyógyszermellékhatások 3. Másodlagos gyógyszerhatások 4. Gyógyszer interakciók 5. Egyéb: pl. Jarish-Herxheimer reakció A gyógyszerek másodlagoselkerülhetetlen- hatásai az adott gyógyszer primer hatásának indirekt következményei. Pl.: immunoszuppresszív szerek infekciókra hajlamosító hatása

10 Megjósolható gyógyszerártalmak 1. Toxikus reakciók Túladagolás: abszolút, relatív Kumulatív reakció Fototoxikus reakció 2. Ismert gyógyszermellékhatások 3. Másodlagos gyógyszerhatások 4. Gyógyszer interakciók 5. Egyéb: pl. Jarish-Herxheimer reakció A gyógyszer-interakciókra gondolnunk kell előre. Több szer a cytochrom p450 rendszeren keresztül metabolizálódik, így potencírozhatják egymás hatását (pl. egyes antimycotikumokantidiabetikumok hypoglycaemia veszélye)

11 Megjósolható gyógyszerártalmak 1. Toxikus reakciók Túladagolás: abszolút, relatív Kumulatív reakció Fototoxikus reakció 2. Ismert gyógyszermellékhatások 3. Másodlagos gyógyszerhatások 4. Gyógyszer interakciók 5. Egyéb: pl. Jarish-Herxheimer reakció Egyéb megjósolható nemkívánatos gyógyszerhatások: Jarish-Herxheimer reakció: Fertőzéses betegségekben (pl. syphilis) az antibiotikum hatására a széteső kórokozókból felszabaduló toxinok okozzák. Amoxicillin rash : Pl. mononucleosis infectiosában aminopenicillin hatására skarlatiniformmorbilliform exanthemák megjelenése. Stb.

12 Az intolerancia reakció terápiás adagolás mellett, az egyénre jellemző módon, nem allergiás alapon jön létre. Előre nem látható gyógyszerártalmak 1. Gyógyszer intolerancia (pszeudoallergiás reakció ) 2. Idiosyncrasia 3. Valódi gyógyszerallergia 4. Pszichogén effektus Általában dózisfüggő, de már az első bevételkor is jelentkezhet.

13 NSAID okozta angiooedema Arachidonsav 5-lipoxigenáz LT-A4 NSAID PG-G2 COX LT-B4 LT-C4 LT-D4 PG-H2 TX-A2 LT-E4 PG-D2 PG-F2 PG-E2 Érpermeábilitás fokozódás és simaizom kontrakció Oedema

14 Idiosyncrasia: G6PDHáz hiány- Delagil/ szulfonamidok okozta haemolitikus anaemia Veleszületett Protein C hiány- Syncumar necrosis Előre nem látható gyógyszerártalmak 1. Gyógyszer intolerancia (pszeudoallergiás reakció ) 2. Idiosyncrasia 3. Valódi gyógyszerallergia 4. Koincidencia 5. Pszichogén effektus Lassú acetilálókantiepileptikumok okozta erythrodermia

15 Előre nem látható gyógyszerártalmak 1. Gyógyszer intolerancia (pszeudoallergiás reakció ) 2. Idiosyncrasia 3. Valódi gyógyszerallergia 4. Koincidencia 5. Pszichogén effektus

16 A valódi gyógyszerallergiák általános jellemzői Immunpathomechanizmus (Coombs- Gell séma) Létrejöttük feltétele a szenzibilizáció Nem dózisfüggő a reakció Komplett antigén v. haptén Vivő-és adalékanyagok szerepe! Nincsenek gyógyszerspecifikus bőrtünetek

17 A hyperszenzitivitási reakciók klasszifikációja (Coombs-Gell) Reakciótípus Klinikai kép Átlagos kezdet I. Azonnali Urticaria, angiooedema, anaphylaxia, asthma br., rhinitis allergica II. Cytotoxikus III. Immunkomplex mediálta IV. Késői, sejtközvetítette Haemolytikus anaemia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia Szérumbetegség, gysz. Indukálta láz, vasculitis allergica Kontakt dermatitis, Lyellsyndroma, fotoallergiás reakció 1 óra ( de mindig 24 órán belül) 5-12 óra 7-14 nap óra

18 Efferens reakciók gyógyszerallergiákban Coombs-Gell klasszifikáció A reakció kezdete A résztvevő antitestek/sejtek Pathomechanizmus Bőrgyógyászati tünetek I-es reakció 1-2 percen belül IgE Hízósejt degranuláció Urticaria, anafilaxia II-es reakció Pár órán belül Sejtfelszíni v. extracelluláris matrix antigénnel reagáló IgG/IgM III-as reakció Pár napon belül Keringő antigénnel reagáló IgG/IgM Fc receptorokon keresztüli fagocitózissal, komplement aktiválással v. ADCC reakcióval pusztul a sejt Immunkomplex lerakódás, Fc és komplement receptorokon keresztüli leukocita aktiváció IV/a reakció 2-3 napon belül Th1 (INFγ) M monocita, makrofág, további Th1 aktiváció Gyógyszerallergia okozta vérsejt pusztulás Leukocitoklasztikus vaszkulitisz Allergiás kontakt ekzema IV/b reakció 2-3 napon belül Th2 (IL-4, IL-5) Eozinofilek aktiválása Maculopapulosus/bullosus exanthemák IV/c reakció 2-3 napon belül Tcitotoxikus sejt (Tc) (perforin, granzyme) CD8+, CD4+ mediált killing IV/d reakció 2-3 napon belül T sejtek (IL-8) Neutrofil beáramlás és aktiváció Maculopapulosus/bullosus gyógyszerexanthemá k Steril pusztulával járó gyógyszerallergiás reakciók AGEP

19 Klinikai tünetek I. II. III. Urticaria, angioedema, anaphylaxia, bronchospasmus Hemolytikus anaemia, thrombocytopenia, agranulocytosis Szérumbetegség Vasculitis IV. Maculopapulosus exanthema Bullosus exanthema Stevens-Johnson Syndroma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN) Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) Eosinofiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Interstitialis nephritis, pancreatitis, colitis, pneumonitis, hepatitis Fix gyógyszerexanthema

20 IV a - Th 1 IFN-gamma, monocita IV b - Th 2 IL-5, eozinofil IV d - T sejt IL-8, neutofil IV c - Tc Perforin/Fasl citotoxicitás Ekzema Maculopapulosus (CD4-CTL) és bullosus reakció (CD8-CTL) AGEP

21 Urticaria IgE mediálta reakció általában (ritkábban a III. típusú reakción alapuló szérumbetegség triászának része) Gyakran társul angiooedema, vagy anaphylaxiás reakció esetleg shock Körülírt oedema a dermisben

22 Fix gyógyszerexanthemák Körülírt macula, vagy plakk, gyakran lehet bullosus jellegű, a testen bárhol. Soliter vagy csak néhány van belőle. Panasz általában nem okoz. Hamar visszafejlődik pigmentáció visszamaradásával, a szerrel való ismételt találkozáskor ugyanazon a helyen jelenik meg újra.leggyakrabban phenophtalein, szulfonamidok, tetracyclinek, barbiturátok okozzák.

23 Kontakt dermatitis, ekcéma Kontakt dermatitises, eczemás jellegű exanthemákat a szerek topikális alkalmazásán kívül kiválthatja a szer szisztémás bevétele is szenzibilizált egyénen. Hátterében a IV. típusú reakciók speciális típusa áll.

24 Maculopapulosus exanthema Leggyakoribb gy.túl. reakció Törzs, felső végtag Ált nappal a kezelés kezdete után, ált. hámlással gyógyul a gy. elhagyása után 2-10 nappal Enyhe: th. AH, helyi steroid, emolliens Súlyos: erythrodermia, láz Aminopenicillin, cefalosporinok, sulfonamid, quinolonok, antiepileptikumok, kontrasztanyag Baboon-sy.: hajlatok, perianalis, genitalis tünetek

25 Erythema exsudativum multiforme Infekciók és gyógyszerek is kiválthatják (pl. szulfonamidok, penicillinek, szalicilátok, penicillinek, fenylbutazon). Legsúlyosabb formája az enanthemákat is okozó Stevens-Johnson szindróma.

26 Vasculitis allergica Jellegzetesen viszkető, purpuriform maculák, urticariform léziók, ritkán bullosus jelleg. Leggyakrabban az alsó végtagokon. Számos gyógyszer kiválthatja, főként penicillinek, szulfonamidés hydantoin-származékok.

27 Fotoallergiás reakciók Az ekcémás jellegű kiütések először fénylokalizációban jelennek meg, majd szóródhatnak a nem exponált testrészekre is.

28 Stevens-Johnson szindróma

29 Stevens-Johnson sy., Toxicus epidermális necrolysis Ugyanazon bet. SJS: <10%, SJS-TEN overlap: 10-30%, TEN: 30%< SCORTEN súly. skála 6% nincs gyógy. anamnézis (Mycoplasma, Klebsiella p., GVHD) Ált. kezelés első 8 hete Bőrérzékenység, macula, óra bulla, Nikolskytünet, purulens keratoconjunctivitis, nyh. érintettség Nevirapaine, allopurinol, phenytoin, carbamazepine, lamotrigine, cotrimoxazole, barbiturat, NSAID (oxicam)

30 TEN / Lyell-syndroma Órák alatt kialakuló, akut, súlyos bullosus bőrbetegség kiterjedt hámnecrosissal és szisztémás érintettséggel A tünetek általában a 2-3. nap múltával a legkifejezettebbek Bármelyik életkorban előfordulhat. Ok: Gyógyszer Gyengeség, láz, erythema és bőrfeszesség, majd gyorsan nagy területeken összefolyó laza falú bullák Jellegzetes a Nikolszkij-tünet majd a lemezes hámlás 2 vagy több nyálkahártya érintettsége 85-95%-ban előfordul. 10%> EM, 10-30%:SJS, 30%<TEN Fokozott vízvesztés miatt a folyadék- és elektrolitháztartás felborul, leukocytosis, hypalbuminaemia IVIG: T-sejtek CD95 gátlásán keresztül csökkenti az apoptosist A kiváltó gyógyszer korai megvonása csökkenti a mortalitást, ha a gyógyszer féléletideje rövid Szövettan: a basal sejtek (néha a teljes epidermis) masszív és konfluens necrosisa a dermalis infiltráció rendszerint gyér

31 Erythroderma A különböző jellegű, gyógyszerallergia okozta exanthemák összefolyva a testfelület egészére kiterjedhetnek, súlyos klinikai képpel járó erythrodermás állapotot eredményezve.

32 Akut Generalizált Exanthematosus Klinikai tünetek Generalizált, 1-3mm steril pustulák Láz (>38 C), pruritus Leukocytosis Pustulosis (AGEP) Döntően gyógyszerek (90%) Enterovírus fertőzések Epicutan teszt gyakran pozitív 48h 96h pustula Penicillin, cefalosporin, quinolonok, terbinafin, celecoxib

33 Gyógy. indukált túlérzékenységi sy. DHS, DRESS Maculopapulosus, haemorrhagias, bullosus Láz, lymphadenomegalia, hepatitis, nephritis, eosinophilia, (colitis, interstitialis pneumonia) Ált. 12 héttel a th. indítása után, több hét a javulás Antiepileptikumok 1:3000, 10% mortalitás Gyakori vírus aktiváció Egyéb: sulfonamid, allopurinol, dapsone, abacavir, sulfasalasin

34 Gyógyszerallergiák klinikai formák és időfaktoruk Néhány perc óra: urticaria, angioedema, anaphylaxia 1-3 nap: akut generalizált exanthemás pustulosis, (AGEP) fix-gyógyszerexanthema 9 ± 5 nap: contact dermatitis, photocontact dermatitis, lichenoid exanthemák, erythema multiforme, maculopapulosus exanthema,purpura, leukocytoclasticus vasculitis, erythrodermia 14 ± 7 nap: Stevens-Johnson sz., Toxikus Epidermális Nekrolízis=Lyell sz. 28 ± 14 nap: DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic syndrome)

35 A gyógyszerallergiák okozta egyéb (nem bőr) tünetek Haematológai eltérések Kardiális és vasculáris manifesztációk (ritkák, pl.:antidepresszánsok okozta myocarditis) Májtünetek (pl. hepatitis, intrahepatikus cholestasis) Renális manifesztációk (glomerulonephritis, akut intersticiális nefritis, nefrózis szindróma)

36 Allergiás reakciót leggyakrabban okozó gyógyszerek Fájdalomcsillapítók, lázcsillapítók, gyulladáscsökkentők Antibiotikumok Antiepileptikumok Altatók Ideggyógyászati szerek Nehézfémek

37 Diagnosztika Anamnézis Klinikai kép Bőrpróbák: 1. prick (több antigénnel) 2. intradermális teszt 3. epicutan teszt In vitro tesztek: 1. IgE mérés szérumban (RIA, RAST, ELISA, CAP FEIA) 2. Bazofilekből felszabaduló mediátorok mérése (hisztamin, leukotriének) 3. CD63 bazofil aktivációs teszt 4. Sejtközvetített reakciók (LTT) Provokációs tesztek

38 Bőrtesztek Prick és intradermális bőrteszt (IDT) IgE mediált reakciók esetén javasolt Béta-laktám penicillinek, cephalosporinok, anaestetikumok Béta-laktámok esetében a specificitás 97-99%, a szenzitivitás 70% IDT-t csak negatív Prick teszt után lehet végezni, IDT szisztémás tünet! Prick teszt leolvasás: 20 perc, 24h IDT leolvasás: perc, 24h

39 Késői reakció epicután teszt Betegek 32-52%-ában pozitív AGEP, maculopapulosus tünetek, fotodermatosisok, lichenoid tünetek, fix gyógyszer exanthema Béta-laktám, kortikoszteroidok, heparin derivátumok, antikonvulzív szerek Alacsony szenzitivitás (max. 50%) A reagensek nem standardizáltak.

40 Gyógyszerspecifikus IgE tesztek Kevésbé érzékeny és jóval drágább, mint a bőrtesztek Penicillinekre szenzitivitás: 38-54%, specificitás: % Gyárilag beszerezhető: Penicilloyl G, penicilloyl V, suxamethonium hatóanyagokhoz

41 LTT (lymphocyta- transzformációs teszt) A gyógyszer (Ag) jelenlétében a szenzibilizált memóriasejtek blasztos átalakulásának quantitatív mérése Frissen levett, heparinnal alvadásgátolt vérből vizsgáljuk Citosztatikumokkal nem végezhető Az anamnézis+ LTT+ provokáció adja a diagnosztika háromlépcsős algoritmusát

42 Basophil aktivációs teszt CD63, CD69, CD203, egyéb markerek expresszióját méri (áramlási citometria) Fvs.+IL-3+gyógyszer basophil aktiváció Allergiás, pseudoallergiás reakciók is Egyszerre több gyógyszer szenzitivitás: 50%, specificitás: 93,3%

43 In vivo provokáció Negatív LTT reakciót adó szerrel A beteget hospitalizálni kell Placebo kontroll mellett Vénabiztosítással, infúziós védelemben Per os vagy intra-, ill. subcutan

44 A gyógyszerallergiák kivizsgálásának nehézségei Az immunológiai és nem immunológiai mechanizmusok elkülönítésének nehézsége Az immunpatológiai mechanizmusok sokfélesége A különböző immunológiai reakciók keveredése Az antigéndeterminánsok pontos ismeretének hiánya Az anyagcsere folyamatában új antigéndeterminánsok keletkezése A haptén-karrier rendszer ismeretének hiánya

45 1.Gyógyszeralleriák kezelése Gyógyszer elhagyása Antihisztamin per os: mono/kombinált terápia, szedáló/nem szedáló Lokálisan steroid kenőcs, hűsítő rázó Szisztémásan közepes dózisú (24-32 mg) steroid

46 Azonnali teendő 2. Anafilaxia terápiája 1. Légutak, légzés, keringés, tudatállapot felmérése 2. Adrenalin (Tonogén ) - 0,3-0,5 mg im. felnőtteknek - 0,1-0,3 ml gyerekeknek felkarba, combba - im. felszívódás tökéletes, gyorsabb, mint a sc. - a combból gyorsabb a felszívódás - sze perc múlva megismételhető!! 3. Iv. is adható az adrenalin, 0,1-0,3 mg fiz. sóval 10 ml-re higítva, (ha im. és folydékpótlásra refrakter). Tonogén gyerekdózisa: 3 hó: 0,1 mg, 1 év: 0,15 mg, 3 év: 0,2 mg, 6-14 év: 0,3-0,5 mg sc. vagy i.m. Folyamatos hemodinamikai monitorozás szükséges! 4. Amennyiben aggasztó a beteg állapota 1-10 mg/kg szteroid iv.

47 Anafilaxia terápiája Általános tennivalók 1. Fektetés hanyattfekvő helyzetben, lábát emeljük fel 2. Légútbiztosítás (endotracheális intubáció v. conicotomia válhat szükségessé) 3. Oxigén 6-8 L/min 4. Véna biztosítás, volumenpótlás krisztaloiddal (Ri- La) súlyos hypotensio esetén volumen-expander (kolloid oldat pl. HES) 5. A kiváltó injekciónak a helyét leszorítva a felszívódás lassítható

48 Stevens-Johnson-Sy (SJS) Toxikus Epidermalis Nekrolítzis (TEN) 1.Intenzív terápiát igényel! 2.Szupportív terápia: folyadék-, elektrolit és ionveszteség pótlása, fehérjepótlás -lokális antiszeptikus, gyulladáscsökkentő és hámosító externák (Ag-szulfadiazin) -fájdalomcsillapítás (Dolargan, Contramal) -thromosis profilaxis (Na-Heparin) 3.Infekciók kivédése: szisztémás antibiotikum 4.Immunsuppresszió: -Szisztémás szteroid? -IVIG -CyclosporinA -Cyclophophamid -Plazmaferezis -TNF-alfa antagonisták