Ramiprilum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-1 07/2008:1368 RAMIPRILUM Ramipril C 23 H 32 N 2 O 5 M r 416,5 [87333-19-5] DEFINÍCIÓ (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-(etoxikarbonil)-3-. Tartalom: 98,0101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por. Oldékonyság: vízben mérsékelten oldódik; metanolban bőségesen oldódik. AZONOSÍTÁS A. Fajlagos optikai forgatóképesség (lásd Vizsgálatok). B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS ramiprillal.
Ramiprilum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-2 VIZSGÁLATOK Az oldat külleme. Az oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer). A vizsgálathoz 0,1 g anyagot R metanollal 10 ml-re oldunk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +32,0 és +38,0 között (szárított anyagra). A vizsgálathoz 0,250 g anyagot 14 térfogatrész R1 tömény sósav és 86 térfogatrész R metanol elegyével 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 20,0 mg vizsgálandó anyagot az A-mozgófázissal 20,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 55 mg CRS ramipril-a-szennyezőt, CRS ramipril-bszennyezőt, CRS ramipril-c-szennyezőt és CRS ramipril-d-szennyezőt a vizsgálati oldat 5 ml-ében oldunk, és az oldatot a B-mozgófázissal 10 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). A vizsgálati oldat 5,0 ml-ét a B-mozgófázissal 100,0 mlre hígítjuk. Ezen oldat 5,0 ml-ét a B-mozgófázissal 50,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). A b) összehasonlító oldat 1,0 ml-ét a B-mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,0 mm, állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (3 μm), hőmérséklet: 65 C. Mozgófázis: A-mozgófázis. 2,0 g R nátrium-perklorátot 0,5 ml R trietil-amin és 800 ml R víz elegyében oldunk; a ph-t R tömény foszforsavval 3,6 értékre állítjuk be, és az oldatot 200 ml R1 acetonitrillel elegyítjük, B-mozgófázis. 2,0 g R nátrium-perklorátot 0,5 ml R trietil-amin és 300 ml R víz elegyében oldunk; a ph-t R tömény foszforsavval 2,6 értékre állítjuk be, és az oldatot 700 ml R acetonitrillel elegyítjük, Idő (perc) A-mozgófázis (%V/V) B-mozgófázis (%V/V) 0 6 90 10 6 7 90 75 10 25
Ramiprilum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-3 7 20 75 65 25 35 20 30 65 25 35 75 30 50 25 75 Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 210 nm-en. Egyensúly-beállítás: legalább 35 percig, a kromatografálás kezdetén alkalmazott összetételű mozgófázissal. Amennyiben nem sikerül megfelelő alapvonalat kapnunk, módosítjuk a mozgófázis trietil-amin-tartalmát. Injektálás: 10 µl. Relatív retenciók a ramiprilre (retenciós ideje kb. 18 perc) vonatkoztatva: A- szennyező kb. 0,8; B-szennyező kb. 1,3; G-szennyező kb. 1,4; C-szennyező kb. 1,5; D-szennyező kb. 1,7; O-szennyező kb. 2,4. Rendszeralkalmasság: csúcsfelbontás: legalább 3,0, az A-szennyező és a ramipril között, az a) összehasonlító oldat kromatogramján, jel/zaj viszony: leaglább 3, a c) összehasonlító oldat kromatogramjának főcsúcsára vonatkoztatva, szimmetriafaktor: 0,8 2,0, a ramiprilnek megfelelő csúcsra vonatkoztatva, a vizsgálati oldat kromatogramján. Követelmények: korrekciós faktor: a C-szennyező mennyiségének kiszámításához csúcsterületét 2,4-del szorozzuk, A-, B-, C- és D-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,5%), egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötödrésze (0,10%), szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (1,0%), elhanyagolási határ: a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,05%). Palládium: legfeljebb 20,0 ppm.
Ramiprilum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-4 Atomabszorpciós spektrometria (2.2.23, I. módszer). Vizsgálati oldat. 0,200 g vizsgálandó anyagot 0,3 térfogatrész R tömény salétromsav és 99,7 térfogatrész R víz elegyével 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldatok. Milliliterenként 0,02 μg, 0,03 μg és 0,05 μg palládiumot tartalmazó oldatokat használunk, melyeket R palládiummértékoldat (0,5 ppm Pd) 0,3 térfogatrész R tömény salétromsav és 99,7 térfogatrész R víz elegyével történő hígításával, frissen készítünk. Módosító oldat. 0,150 g R magnézium-nitrátot 0,3 térfogatrész R tömény salétromsav és 99,7 térfogatrész R víz elegyével 100,0 ml-re oldunk. Injektálás: 20 μl, a vizsgálati oldatból és az összehasonlító oldatból; 10 μl, a módosító oldatból. Fényforrás: palládium vájtkatód lámpa; az ajánlott transzmissziós sáv 1 nm; az atomizáláshoz grafitcsövet használunk. Hullámhossz: 247,6 nm. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,2%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben, nagy vákuum alkalmazásával, 60 C-on, 4 órán át szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,300 g-ját 25 ml R metanolban oldjuk. 25 ml R víz hozzáadása után az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M nátriumhidroxidmérőoldattal titráljuk. Üres titrálást is végzünk. 1 ml 0,1 M nátrium-hidroxidmérőoldattal 41,65 mg C 23 H 32 N 2 O 5 egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D.
Ramiprilum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-5 Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10.) című általános fejezetet): E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O. A. R = CH 3 : (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-(metoxikarbonil)-3- (ramipril-metil-észter), B. R = CH(CH 3 ) 2 : (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-[(1-metiletoxi)karbonil]-3- (ramipril-izopropil-észter), C. (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-3-ciklohexil-1- (etoxikarbonil)propil]amino]propanoil]oktahidrociklopenta[b]pirrol-2- karbonsav (hexahidroramipril),
Ramiprilum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-6 D. etil-[(2s)-2-[(3s,5as,8as,9as)-3-metil-1,4-dioxodekahidro-2hciklopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-4-fenilbutanoát] (ramiprildiketopiperazin), E. (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-karboxi-3- (ramipril-dikarbonsav), F. (S)-2-[[(S)-1-(etoxikarbonil)-3-fenilpropil]amino]propánsav,
Ramiprilum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-7 G. toluol, H. (2S,3aS,6aS)-1-[(R)-2-[[(S)-1-(etoxikarbonil)-3- (ramipril (R,S,S,S,S) izomerje), I. (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(R)-1-(etoxikarbonil)-3- (ramipril (S,R,S,S,S) izomerje),
Ramiprilum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-8 J. (2R,3aR,6aR)-1-[(R)-2-[[(R)-1-(etoxikarbonil)-3- (ramipril (R,R,R,R,R) izomerje), K. (2S)-2-[(3S,5aS,8aS,9aS)-3-metil-1,4-dioxodekahidro-2Hciklopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-4-fenilbutánsav (ramiprildiketopiperazin-sav),
Ramiprilum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.2-9 L. etil-[(2s)-2-[(3s,5as,8as,9as)-9a-hidroxi-3-metil-1,4-dioxodekahidro-2hciklopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-4-fenilbutanoát] (ramipril-hidroxidiketopiperazin), M. (2R,3R)-2,3-di(benzoiloxi)butándisav (dibenzoilborkősav), N. (2R,3aR,6aR)-1-[(S)-2-[[(S)-1-(etoxikarbonil)-3- (ramipril (S,S,R,R,R) izomerje), O. dietil-[2,2 -(2,5-dimetil-3,6-dioxopiperazin-1,4-diil)bisz(4-fenilbutanoát)].