A légutak immunológiája Az allergiás reakciók pathomechanizmusa Dérfalvi Beáta II.sz. Gyermekklinika Semmelweis Egyetem Budapest
Az immunrendszer feladata a szervezet védelme fertızések, tumorok, szövetkárosodás ellen A betegséget/szöveti károsodást maga az immunválasz okozza: hiperszenzitivitási reakciók Kétféle abnormális immunválasz válthatja ki: 1. Nem kellıképpen szabályozott válasz az idegen anyagra 2. Immunválasz kialakulása saját struktúrák ellen (autoimmun betegségek)
Túlérzékenységi reakciók I. Típus II. Típus III. Típus VI. Típus Sejtfelszíni Ag Célsejt Immunkomplex depozíció Ag IgG citotoxicitás Gyulladásos mediátorok limfokinek Célsejt szövet Hízósejt degranuláció és mediátor felszabadulás Komplement mediálta lízis ér basalmembran Aktivált makrofág szénanátha asztma csalánkiütés ekcéma ételallergia szisztémás anafilaxia transzfúziós reakció Rh inkomp. autoimmun hemolítikus anémia lokalizált: Arthus-reakció generalizált szérumbetegség glomerulonefritis SLE kontakt dermatitis graft kilökıdés Mantox-próba
Allergia 1906. von Pirquet Atopia 1923. atopiás egyedek fokozottan válnak érzékennyé környezetükben elıforduló fehérjékre
Allergia multifaktoriális kórkép ALLERGIA Genetikai tényezık: 5.kr.: IL-4, 5, 13, GM-CSF 6.kr.: MHC II allélek 11. kr: magas aff. Fcε-Rec : Környezeti faktorok: Allergén expozíció Infekciók Oltások Újszülöttkori tényezık Antibiotikumok Immunrendszer szabályozási zavara: Th1 / Th2 fokozott IgE termelés magas eozinofil szám.
Leggyakoribb allergének tej, tojás, szója, citrus, halak Pollenek Állati szırök Házipor-atka Toll
Elsı találkozás Ismételt találkozások mucosa felszín IL-5 Antigénfeldolgozás és -bemutatás citokinek FcεRI GM-CSF, TNFα, IL-8, gyulladásos sejtaktiváció Preformált és újonnan szintetizált mediátorok kemotaxis sejtaktiváció vasodilatáció oedema simaizom kontrakció szekréció szénanátha asthma urticaria ekzema anafilaxia antigénbemutatás IgE termelés hízósejt aktiváció mediátor kibocsájtás klinikai hatások ECP, MBP, LTC4. PG Roitt: Immunology
Elsı találkozás Ismételt találkozások mucosa felszín IL-5 Antigénfeldolgozás és -bemutatás citokinek FcεRI GM-CSF, TNFα, IL-8, gyulladásos sejtaktiváció Preformált és újonnan szintetizált mediátorok kemotaxis sejtaktiváció vasodilatáció oedema simaizom kontrakció szekréció szénanátha asthma urticaria ekzema anafilaxia antigénbemutatás IgE termelés hízósejt aktiváció mediátor kibocsájtás klinikai hatások ECP, MBP, LTC4. PG Roitt: Immunology
Dendritikus sejtek a nyirokcsomókban DÖNTÉSHOZATAL : immunválasz iránya, erıssége
baktérium LPS, Lactobacillus PAMP:LPS, CpG, glikolipid (PAMP: pathogen associated molecular pattern) Toll-like receptorok az immunrendszer szemei, ezek látják meg elıször a patogéneket
Elsı találkozás Ismételt találkozások mucosa felszín IL-5 Antigénfeldolgozás és -bemutatás citokinek FcεRI GM-CSF, TNFα, IL-8, gyulladásos sejtaktiváció Preformált és újonnan szintetizált mediátorok kemotaxis sejtaktiváció vasodilatáció oedema simaizom kontrakció szekréció szénanátha asthma urticaria ekzema anafilaxia antigénbemutatás IgE termelés hízósejt aktiváció mediátor kibocsájtás klinikai hatások ECP, MBP, LTC4. PG Roitt: Immunology
Izotípus-váltás: - B-lymphocytákban a Th2 citokinek hatására - CD40-CD40Ligand - csak az Ig konstans (Fc)-régiója változik - az ellenanyag-molekula specificitása ugyanaz marad - különbözı izotípus, különbözı effektor funkciók nyirokcsomóban..ε B sejt receptor = sigm µ γ ε B sejt plasmasejt α
Elsı találkozás Ismételt találkozások mucosa felszín IL-5 Antigénfeldolgozás és -bemutatás citokinek FcεRI GM-CSF, TNFα, IL-8, gyulladásos sejtaktiváció Preformált és újonnan szintetizált mediátorok kemotaxis sejtaktiváció vasodilatáció oedema simaizom kontrakció szekréció szénanátha asthma urticaria ekzema anafilaxia antigénbemutatás IgE termelés hízósejt aktiváció mediátor kibocsájtás klinikai hatások ECP, MBP, LTC4. PG Roitt: Immunology
Fcε-receptorok Nagy affinitású receptor:hízósejt, ba gr., Langerhans sejt, dendritikus, mo Kis affinitású receptor: Eo gr., Langerhans sejt, dendritikus, mo, epitel, T ly, B ly
Elsı találkozás Ismételt találkozások mucosa felszín IL-5 Antigénfeldolgozás és -bemutatás citokinek FcεRI GM-CSF, TNFα, IL-8, gyulladásos sejtaktiváció Preformált és újonnan szintetizált mediátorok kemotaxis sejtaktiváció vasodilatáció oedema simaizom kontrakció szekréció szénanátha asthma urticaria ekzema anafilaxia antigénbemutatás IgE termelés hízósejt aktiváció mediátor kibocsájtás klinikai hatások ECP, MBP, LTC4. PG Roitt: Immunology
HÍZÓSEJTEK Nyugvó Aktivált
Aktivált hízósejtekbıl felszabaduló mediátorok Preformált Toxikus mediátorok: - hisztamin - heparin Enzimek: triptáz, kimáz Biológiai hatásuk: - érpermeabilitás fokozása (oedema, shock), vasodilatáció (pír, urtica), simaizom-kontrakció (hasmenés), bronchokonstrikció (sípoló légzés), szekréció fokozása (köhögés, tüsszögés, nátha), idegvégzıdések stimulálása (viszketés, fájdalom) - parazitákra toxikus hatás Biológiai hatásuk: - a kötıszöveti matrix átstruktúrálása Újonnan szintetizált Cytokinek: IL-4, IL-5, IL-6, TNFα, IL-13, GM-CSF Kemokinek: IL-8, MIP1α Lipid mediátorok: - leukotriének, PG - PAF Biológiai hatások: - Th2-válasz serkentése, eosinophil termelés, aktiválás, érpermeabilitás fokozása Biológiai hatások: mo/mf-ok, neutr., eo. vonzása Biológiai hatások: - érpermeabilitás fokozása (oedema, shock), vasodilatáció (pír, urtica), simaizomkontr., bronchokonstrikció (sípoló légzés) - leukociták vonzása, neutr, eo. aktiválása
Hízósejtek nem allergén mediált exocytózisa nem immun mediált gyógyszerek immun mediált Komplement aktivációs termékek C3a, C5a bakteriális termékek kolinerg hatások citokinek:il-3 Fizikai hatások: hideg, nyomás,
Újonnan szintetizált mediátorok β agonisták Kezelési stratégiák Preformált mediátorok foszfodiészteráz gátlók kortikoszteroidok Ca kromolinok LT antagonisták hisztamin antagonisták vasodilatatio, permeabilitás, simaizom kontrakció
Elsı találkozás Ismételt találkozások mucosa felszín Immunstimuláló DNS vakcinák Antigénfeldolgozás IL-12 és -bemutatás Th1 IgG Hyposzenz. th antigénbemutatás IgE termelés omalizumab citokinek hízósejt aktiváció FcεRI GM-CSF, TNFα, IL-8, gyulladásos sejtaktiváció Preformált és újonnan szintetizált mediátorok mediátor kibocsájtás kemotaxis sejtaktiváció vasodilatáció oedema simaizom kontrakció szekréció szénanátha asthma urticaria ekzema anafilaxia klinikai hatások IL-5 mepolizumab ECP, MBP, LTC4. PG Kezelési stratégiák GATA-1 transzkripciós faktor knock-out egér Roitt: Immunology
Korai immunmoduláció PREVENCIÓ? Terhesség = allograft Th1 << Th2, Treg IL-4, IL-13 IL-10, TGFβ Magzati allergén expozíció: -amnionfolyadékban anyai IgE-hez kötött allergének szenzitizálnak! The early life origins of asthma and related allergic disorders J O Warner, Arch Dis Child 2004, 89. 97-102 Újszülött: -AT, probiotikumok, antibiotikumok kerülése, infekciók, oltások