A neuromuscularis junkció élettana. Izomrelaxánsok. Dr. Fülesdi Béla DEOEC AITT

Átírás

1 A neuromuscularis junkció élettana. Izomrelaxánsok Dr. Fülesdi Béla DEOEC AITT

2 Pyramis pálya Extrapyramidalis Cerebellaris Vestibularis Hátsó szarv Elülső szarv I. b alpha gamma II In receptorok Neuromuscularis juntio Anulospiralis végződés (izomfeszülés) Izom

3 Mozgatóideg membrán Ingerület Feszültségfüggő Ca-csatorna megnyílás Gátolja: centralis izomrelaxáns helyi érzéstelenítő Ca-beáramlás Ca-calmodulin komplex Ach kiszabadul Postsynapticus Ach receptor az ioncsatornán (2alfa, beta, gamma és delta alegység) (foetalis és denervált más) Bontja a kolinészteráz Negativ feedback a termelődésre Depolarizáló relaxáns Ach kötőhely az alfa alegységen (Na és Ca be, K kiáramlás) Mindkét alfa-alegységhez kötődik Ach Csak az egyik alfa alegységhez kötődik Ach: Nem depolarizáló relaxáns VÉGLEMEZ DEPOLARIZÁCIÓ

4 VÉGLEMEZ DEPOLARIZÁCIÓ Tovaterjedő akciós potenciál Ca-felszabadulás a sarcolemma haránt tubulusaiból Hosszanti tubulus Ca-felszabadulás Kontrakció Dantrolene gátol Coffein, malignus hyperpyrexia fokoz Akciós pot. lezajlik Ach kiszabadul, a kolinészetáz bontja Véglemez-deporalizáció (Na/K pumpa egyensúly) Anti-kolinészteráz gátol Depolarizáló relaxáns Ca visszajut a hosszanti tubulusba A Ca-szint csökkenése miatt az aktív konfiguráció visszaalakul: ELERNYEDÉS

5

6

7

8

9 Az izomrelaxánsok 1. Izomellazulást igénylő intraabdominális műtétek kevésbé mély anesztézia 2. Új lehetőségek kiterjedt kórfolyamatok esetén idősebb betegek nyílt szívműtét idegsebészet transzplantációs-sebészet 3. Endotrachealis intubálás, mesterséges lélegeztetés 4. Balanszírozott anesztézia

10 A rejtélyes indián nyílméreg

11 A rejtélyes indián nyílméreg 1. A rejtélyes indián nyílméreg Colombus után két évszázadig legendák Amazonas, Orinoco, Peru, Equador, Guayana, Brazília URIA (madár) + EOR (ölni) urari, wourari, wourali, currara 2. Böhm csomagolás szerinti felosztása lopótök: tökhéj vagy kalabasszen kuráre agyagedény: bögrekuráre bambuszcső: csőkuráre

12 A nyílméreg készítése Természettudományi Közlöny, október Appun 1864-ben brit Guyanában csalta ki a méregkészítés titkát. Itt 13 különbk nböző növény ny kérgk rgét és s gyökereit használják. A legfőbb alkotó rész a Strychnos toxifera, melyet "urari-yeh"-nek mondanak. Ehhez adják egy Urostigma-faj kérgét, továbbá a pagamea nevű felfutó növény gyökerét. Az anyagot 24 órai főzésf után a Ravenala leveléből készült tölcséren szűrik meg, melynek belsejét a Luffa aegyptica spongyaszerű laza sejtszövetével töltik ki. Az átszűrt kivonathoz a Burmannia hagymájának nyálkás nedvét töltik, mire kocsonyáss ssá válik. Az urari erejét tyúkokon s gyíkokon próbálják ki, melyeket a méreggel bekent nyíllal karcolnak meg. Az állatok néhány percz mulva kimúlnak. Az urari ellen Appun szerint nagyon jó, ha a mérgezett sebet sóval vagy czukornád nedvével vel bedörzsölik, vagy magokat az anyagokat eszik. A mérgezett nyíllal lőtt állatok húsa ehető.

13 URIA = madár EOR = ölni

14 A kuráre fajtái CSALÁD Loganiaceae FAJOK Strychnos lethalis, Strychnos toxifera, Strychnos castelnaei Menispermaceae Chondrodendron tomentosum, Chondrodendron candicans HATÓ- ANYAG TOXIFERIN D-TUBOKURARIN

15 D-TUBOKURARIN Izoláció: H. King Kristályos előállítás: Wintersteiner és Dutcher 1943.

16 Állatkísérletek Kezdetek: 1730-tól Brodie, teljes bénítás kuráréval tracheostoma lélegeztetés fújtatóval Anonim nyuszi Wouralia csacsi

17 Béka ideg-izom kísérlet C. Bernard, a vér- és nedvkeringés kizárása egy lábból az idegösszeköttetés megőrzése a kuráre beadása után ez a láb nem bénul meg tehát a támadáspont: a motoros végkészülék

18 Sikertelen klinikai próbálkozások 1. Brodie, tetanusz, epilepszia, chorea bizonytalan hatáserősségű készítmények helyi alkalmazás 2. A. Läwen, Böhm javaslatára éterrel altatott betegek intramuscularis alkalmazás

19 Az első Kuráre-készítmény: INTOCOSTRIN 1. C. H. Gill, Equador nyers kuráre chondrodendron tomentosum inda, kéreg 2. A. R. McIntyre, 1941 standardizált kivonatot készít INTOCOSTRIN 3. Bennett, majd mások pszichiátriai felhasználás elektrosokk spasztikus állapot

20 A modern aneszteziológia kezdete 1. E. A. Rovenstine, S. C. Cullen, L. H. Wright javaslatára 2 beteg alkalmatlan, veszélyes szer 2. H. R. Griffith, G. E. Johnson, január 23. L. H. Wright javaslatára appendectomia teljes siker! A megfelelően altatott betegen a jó izomrelaxáció elérése a cél, nem pedig a felületesen altatott beteg teljes bénítása.

21 Az első 10 év tapasztalata Beecher, Todd, Az izomrelaxánsok veszélyes szerek 2. Alkalmazásuk nagy gondosságot igényel 3. A beteget megfelelően lélegeztetni kell 4. A műtét végén a relaxáns hatást fel kell függeszteni 5. A hipokalémiát, hipovolémiát és acidózist el kell kerülni 6. Magnézium, és bizonyos antibiotikumok elnyújtják a hatást 7. Bizonyos betegségek fokozott érzékenységet okoznak 8. Plazmakolineszteráz defektusok elnyújtják a hatást

22 AZ IDEÁLIS IZOMRELAXÁNS Savarese és mtsai, Nem depolarizáló típusú 2. Hatásbeállása gyors 3. Hatástartama rövid 4. Gyorsan szűnik meg a hatása 5. Nem kumulálódik 6. Cardiovascularis mellékhatástól mentes 7. Nincs hisztamin-felszabadító hatása 8. Hatását fel lehet függeszteni 9. Nagy a hatáserőssége, és a specifitása 10. Metabolitjai farmakológiailag inaktívak 11. Nincs sem vagolytikus, sem ganglionblokkoló hatása

23 Osztályozás Depolarizációs block Nem depolarizációs block Dual block

24 Depolarizációs block (fázis 1. block) Agonista hatás az Ach receptoron: depolarizáció jön létre Kétfázisú hatás: depolarizáció: fasciculatiok (craniocaudalis irányú) a relaxáns még a kötőhelyen marad, ezért az nem ingerelhető: ekkor relaxált az izom

25 Nem deporalizációs block Az Ach kompetitiv antagonizmusa a postsynapticus nicotinerg receptorokon, az egyik alfa-alegységhez kötődés révén

26 Dual block Amennyiben a depolarizáló izomrelaxánst ismételten, vagy perfúzoron át adjuk. Hiányzik a depolarizációs hatás (nincs fasciculatio), folyamatos relaxatio van

27 Az ideális izomrelaxáns nem depolarizáló tipusú hatása gyorsan beáll hatástartama rövid hatása gyorsan szűnik meg nem kumulálódik hisztamin felszabadító hatása nincs kardiovaszkuláris mellékhatása nincs kolineszteráze gyorsan antagonizálja metabolitjai farmakológiailag inaktívak

28 A relaxánsok jellemző adatai ED 95 dózis hatásbeállás ideje klinikai hatástartam hatásmegszűnés sebessége intubációs dózis intubálhatóság ideje intubációs dózis hatástartama

29 A hatás időbeli lefolyása és fázisai (Ágoston-modell) % h a t á s Hatásbeállás Klinikai relaxációs idő Hatásmegszűnés sebessége Idő (perc) 90%-os hatásmegszűnés (helyreállítódás) ideje

30 Dozírozás, a dózisok elnevezése és jelentésük ED 95 dózis: statisztikai adat: 95%-os izomellazulást okoz általában és átlagosan. Klinikai dózis: 5-15%-kal több, mert a cél: biztos hatást eredményezzen az adott betegen. Kiszámítása: Földes-formula: 35 kg + az adott beteg testsúlyának a fele. Kövérnek relatíve kevesebbet, soványnak relatíve többet ad. Fenntartó dózis: a kezdő dózis %-a, szertől és a kontrollálás módjától függően. Intubációs dózis: 2-3xED 95 - cél: gyors, erélyes hatás, még bizonyos mellékhatások árán is.

31 Dózis-hatástartam összefüggése Plazmakoncentráció A koncentráció a döntő EC100 EC75 Hatástartam Idő

32 Hatáserősség és hatásbeállási idő Inverz összefüggés: a gyengébb gyorsabban kezd hatni

33 Hatásbeállás sebessége: rocuronium, atracurium, vecuronium 100 Izomerő (%) ROC ATR VEC Idő (Min) Barkowski et al. Anesth Analg 1993

34 Izomrelaxánsok hatástartamának variabilitása szer dózis átlag min. max. var. doxacurium 25 mcg % pancuronium 60 mcg % pipecuronium 60 mcg % vecuronium 150 mcg % mivacurium 70 mcg % cis-atracurium 150 mcg % rocuronium 300 mcg %

35 Izomrelaxánsok hatástartama

36 Depolarizáló izomrelaxánsok Szukcinil kolin Dekamethonium

37 Nem depolarizáló izomrelaxánsok Bikvaterner benzil izokinolon-származékok: Atracurium (Tracrium) Cisatracurium (Nimbex) Mivacurium (Mivacron) Rocuronium (Esmeron) Aminosteroid-származékok Pancuronium (Pavulon) Vecuronium (Norcuron) Pipecuronium (Arduan)

38 Hatástartam szerinti osztályozás Ultrarövid: szukcinil kolin Rövid: Mivacurium Közepes: Atracurium, Vecuronium, Rocuronium Hosszú: D-tubocurarin, Pancuronium, Metocurin, Pipecuronium, Doxacurium

39 Metabolizáció Metabolizmus helye Pszeudokolinészteráz (plazma) Hoffmannelimináció (szervfüggetlen) Máj Jelentősen nem metabolizálódik Relaxáns Metabolit Kiválasztás Szukcinil-kolin mivacurium Szukcinil monokolin Dikarbonil-sav vese vese Atracurium Laudanozin vese Pancuronium Pipecurionium vecuronium Gallamin d-tubocurarin doxacurium 3-hidroxi. 3-deacetil. 3-hidroxi és 17-hidroxi. Vese,máj vese

40 Dózisok és az eliminálódás időállandói Dózis (mg/kg/perc) 75%-os visszatérési idő (perc) 95%-os visszatérési idő(perc) Szukcinil kolin 0,02-0, Mivacurium 0,006-0, Atracurium 0,006-0, Vecuronium 0,001-0, Rocuronium 0,01-0,

41 Relaxáns hatás megszűnési ideje Recovery 95%-os (25-75%) visszatérés Pancuronium 32 perc perc Pipecuronium 23 perc perc Atracurium 10 perc perc Vecuronium 10 perc perc Rocuronium 10 perc perc Mivacurium 5 perc perc

42 Az izomrelaxáns hatás felfüggesztése Anticholinesterase szerek: reversibilisen bénítják a valódi cholinesteraset - Ach lassabban bomlik - felszaporodik a szinaptikus résben - tömeghatása révén leszorítja a relaxánst a kötőhelyről neostigmin dózis: 35 mcg/kg max: 80 mcg/kg pyridostigmin edrophonium dózis: 0.5 mg/kg max: mg/kg galantamin Mellékhatás: szekréció- peristaltica fokozódás és keringési mellékhatások: bradykardia, AV blokk, vérnyomáscsökkenés Alkalmazás: mcg/kg atropinnal együtt, lassan de csak ha már van izomaktivitás! Időigényes folyamat! (min. 4-8 perc)

43 Reverziót meghatározó faktorok A nm. blokk mértéke Az alkalmazott relaxáns Egyéb gyógyszerek Szervi megbetegedések Sav-bázis, elektrolit Hőmérséklet Életkor

44 Neuromuszkuláris blokk reverziója TOF= train of four TOF > 90%: az izomtevékenység látszólag kifogástalan - ám a garatizmok összerendezett mozgása nem - légút, aspiráció Reverzió megfelelő, ha TOF > 90-95%! Ha nincs monitorozás, mindig szükséges antidotumot adni!

45 A relaxáns hatás megszűnésének kritériumai Megbízható jelek: Kéz szorítóereje jó 5 sec-ig Fejemelés 5 sec-ig Inspirációs erő > -25 vízcm Nyelési reflex visszatért Relaxometria: Egyszeri ingerlés: izomerő 100 %! Négyes ingerlés: T4/T1 > 90 %!!! Tetanuszos ingerlés: fáradás nincs! Nem megbízható jelek: szemnyitás nyelv kinyújtás kéz felemelés normál vitálkapacitás inspiráció < -25 vízcm

46 Reverzió elkerülése érdekében Antidotumot adni kell, hacsak nem bizonyított, hogy szükségtelen monitorozásra alapozni! KÖTELEZŐ! minél kisebb blokknál kell beadni antidotumot racionálisan megválasztani semmilyen relaxánst, ha megtehető minél kevesebb relaxánst, ha lehet rövid hatású relaxánst, ha van rá mód

47 Gyógyszer-interakciók Antibiotikumok: polymyxin, aminoglikozid, lincomycin,clindamycin: potencíroz Inhalációs narcoticumok: halothan, enfluran, isofluran: potencíroz Phenytoin: potencíroz Citosztatikumok: potencíroz Béta-2 agonisták:potencírozó hatás H-2 antagonisták: gátol/fokoz Magnézium: jelentősen fokoz Dantrolene: fokoz

48 Az izomrelaxáns hatást befolyásoló egyéb tényezők Hypothermia: potencíroz Myasthenia, izombetegségek Rossz vesefunkció Sav-bázis zavarok: ellentmondó eredmények Ca és K extrém változásai Pszeudokolinészteráz veleszületett rendellenessége

49 Indikációk I. Endotrachealis intubáció: elektív szekvencia intubációra szukcinil kolin vagy rapacuronium Sebészi relaxáció: Mivacurium: 15 percnél rövidebb beavatkozás Vecuronium, atracurium, Rocuronium: <30 perc Pancuronium, Doxacurium, Pipecurium: > 90 perc Intenzív osztályon: lélegeztetés a reszketés gátlása hőszab. Zavarokban Újszülöttekben. Pancuronium mg/tskg -felnőtt dózis

50 Indikációk II. Gyermekekben: bármely relaxáns választható. A block hamarabb beáll. Idősek: Atracurium vagy cisatracurium Vesebetegség: Atracurium vagy cisatracurium Májbetegség: Atracurium vagy cisatracurium Cardiovascularis betegségek: Vecuronium, Doxacurium vagy Pipecuronium Csökkent kolinészteráz aktivitás: a Mivacuriumot kerülni!

51 Mellékhatások I. Hisztamin felszab Ganglion block Vagolyticus Sympathomimeticus Pancuronium Vecuronium Atracurium Cisatracurium Mivacurium Rocuronium Rapacuronium Pipecuronium

52 Mellékhatások II. Pulzusszám SVR CO MAP Pancuronium Nő - Nő Nő +++ Vecuronium Atracurium Nő Csökk. - Csökk. ++ Cisatracurium Nő Csökk Mivacurium Nő Csökk. - Csökk. + Rocuronium Nő Rapacuronium Nő Csökk. Csökk. Csökk. + Pipecuronium

53 Mellékhatások III. Bronchospasmus Bronchus secretio ICP Porphyria Pancuronium - Nő Nem bizt. Vecuronium - Nő Nő Nem bizt. Atracurium + Nő Bizt. Cisatracurium + Nő Bizt. Mivacurium + Nő Bizt. Rocuronium - Nő Nem bizt. Rapacuronium + Nő Nem bizt. Pipecuronium - Nő Nem bizt.