Kontakt provokáló faktorok szerepe felnőttkori atópiás dermatitisben. dr. Pónyai Györgyi

Átírás

1 Kontakt provokáló faktorok szerepe felnőttkori atópiás dermatitisben Doktori értekezés dr. Pónyai Györgyi Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Prof. Dr. Kárpáti Sarolta egyetemi tanár, MTA doktora Hivatalos bírálók: Prof. Dr. Husz Sándor professor emeritus, MTA doktora Dr. Orosz Márta Ph.D. egyetemi docens Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Rácz Károly egyetemi tanár, MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Prof. Dr. Baló- Banga J. Mátyás med.habil egyetemi magántanár Dr. Preisz Klaudia Ph.D. egyetemi adjunktus Budapest 2009

2 1. Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke.3 3. Bevezetés A felnőttkori atópiás dermatitis előfordulása, prognózisa A felnőttkori atópiás dermatitis klinikai jellegzetességei A felnőttkori atópiás dermatitis provokáló faktorai Célkitűzések Betegek és módszerek Betegek Módszerek Eredmények Életkor, nemi megoszlás Környezeti kontakt és aeroallergén szenzibilizáció a teljes beteganyagban Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció a vizsgált 65 betegnél Aeroallergén szenzibilizáció a vizsgált 65 betegnél Intrinsic csoport Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció az intrinsic csoportban Aeroallergén szenzibilizáció az intrinsic csoportban Extrinsic csoport Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció az extrinsic csoportban Aeroallergén szenzibilizáció az extrinsic csoportban Specifikus IgE, APT és Prick tesztek együttes pozitivitása Megbeszélés Atópiás dermatitis és allergiás kontakt dermatitis Kontakt szenzibilizáció és kontakt allergének az átlagnépességben Kontakt szenzibilizáció és kontakt allergének atópiás dermatitisben Kontakt szenzibilizáció az AD populációban Kontakt szenzibilizáció felnőtt AD betegeknél

3 Saját vizsgálat eredményei az irodalmi adatok tükrében Aeroallergének és az atopy patch teszt Aeroallergének bőrtüneteket kiváltó hatása atópiás dermatitisben Az aeroallergének vizsgálata, az atopy patch teszt Aeroallergén szenzibilizáció gyakorisága atópiás betegek körében Saját vizsgálat eredményei az irodalmi adatok tükrében Következtetések Összefoglalás Irodalomjegyzék Saját publikációk jegyzéke Köszönetnyilvánítás..91 2

4 2. Rövidítések jegyzéke AD: atópiás dermatitis AMP: antimikrobialis peptid AKD: allergiás kontakt dermatitis APT: atopy patch test CCL: chemotaktikus cytokin ligand D1.D7: 1.7. nap D. far.: Dermatophagoides farinae D. pter: Dermatophagoides pteronyssinus EAD: extrinsic AD Eo: eosinophil FcєRI: nagy affinitású IgE receptor FLG: fillagrin gén IAD: intrinsic AD IDEC: inflammatorikus dendritikus epidermalis sejt IFN: interferon IgE: immunglobulin E IL: interleukin Kcs: keratinocyták LC: Langerhans sejt MBT: mercaptobenzothiazol MC: mastocyta MHC: major hisztokompatibilitási komplex NK: natural killer sejt OAS: oralis allergia syndroma P1, P2, P3..: 1.számú, 2.számú, 3-as számú, stb. beteg PDC: plasmacytoid dendritikus sejt PPD: parefeniléndiamin SPINK5: 5 szerin-proteáz inhibitor Kazal típus-5 TGFß: transzformáló növekedési faktor-beta TMTD: tetramethylthiuramdisulfid TNFß: tumornekrozis faktor -beta UV fény: ultraviola fény 3

5 3. Bevezetés 3.1. A felnőttkori atópiás dermatitis előfordulása, prognózisa Az atópiás dermatitis (AD) az asthma bronchialeval és a rhinoconjunctivitis acutával együtt az atópiás betegségek körét alkotja. Az ún. atópiás menetelés során a betegek nagy részében kora gyermekkorban először a dermatitis alakul ki, melyet évekkel később követhetnek a légúti tünetek. Az intrinsic típusú atópiás dermatitist (IAD) a jóval gyakoribb extrinsic formától (EAD) elkülöníti a normál tartományban lévő szérum össz. IgE, valamint az, hogy a betegnél hiányoznak a specifikus IgE pozitivitások, a környezeti allergénekre adott azonnali típusú bőrreakciók és légúti érintettség (1-4). Az atópiás dermatitis krónikus, egyénileg változó időközönként visszatérő, individualis lefolyást mutató kórkép. Klinikailag a bőrszárazság, ennek talaján kialakult viszketés, a tünetek akut gyulladásos exacerbatioja, később lichenifikálttá, krónikussá válása jellemzi. Az AD prevalenciája felnőtt és gyermekkorban világszerte emelkedik. A legmagasabb Észak- és Nyugat- Európában, Ausztráliában és Afrika modernizálódó, városiasodó részein, míg a legalacsonyabb Kelet- Európában, Kínában és Közép-Ázsiában (5-9). Az AD a kontakt dermatitissel, a psoriasissal, az infektív bőrbetegségekkel, a bőrtumorokkal és az ulcus cruris esetekkel együtt a bőrbetegség miatt ellátott betegek 70%-át érinti. Az AD ugyan nem életet veszélyeztető betegség, az érintetteknek azonban számtalan esetben okoznak a fizikai vonatkozásokon túl (viszketés, gyulladt bőr) jelentős pszichés megterhelést a látható bőrtünetek. Az életminőség romlása az AD gyermekeket is érinti, de különösen fontos a felnőttkori eseteknél, hiszen itt a tünetek elsősorban az arcra, nyakra és a kezekre lokalizálódnak. Az AD az egyik leggyakoribb gyulladásos bőrbetegség, genetikai meghatározottsága folytán a hajlam a tünetek kiújulására beteget hosszú éveken keresztül, vagy akár élete végéig elkíséri. A kórkép etiológiája nem teljesen feltárt, de ismert, hogy polygénesen öröklődik és multifaktoriálisan determinált. A patogenezis alapja a genetikai hajlam és immunológiai reguláció-zavar, ezek azonban önmagukban nem indokolják az utóbbi évben világszerte észlelt prevalencia 4

6 emelkedést. A bőrtünetek a hajlamosító tényezők talaján, különböző környezeti provokáló faktorok hatására manifesztálódnak. A prevalencia növekedésével párhuzamosan a közelmúltban az AD tüneteit potenciálisan provokáló faktorokat is vizsgálták. A kiváltó tényezők felderítésével és lehetőség szerinti kiiktatásával az AD betegek életminősége javítható. Ezzel a hangsúly a prevencióra helyeződik, a bőrtünetek kialakulása, illetve a recidivák megelőzhetők, ritkíthatók, lefolyásuk kevésbé súlyos, a beteg gyógyszerfogyasztása és a betegség prevalencia rátája csökkenthető (1,3,9-14). Az AD rendszerint csecsemőkorban kezdődik, később is elsősorban a gyermekeket érinti. A bőrtünetek azonban sokszor felnőttkorra is áthúzódnak, illetve az atópiások néhány százalékában ekkor jelentkeznek először. A csak felnőtt korban kezdődő formát ( adult onset AD), önálló klinikai formaként a 2000-es évek eleje óta vizsgálják. A bőrtünetek felnőttkori fennmaradását vagy kiújulását a különféle provokáló tényezők valószínűbbé teszik. A gyermekkori AD klinikai jellegzetességeiről számos közlemény látott napvilágot. A felnőttkorban is megmaradó, illetve kialakuló forma azonban csak néhány éve került az érdeklődés középpontjába, az ezzel kapcsolatos közlemények száma jóval alacsonyabb (6,15-20). A felnőttkori AD prevalenciája folyamatosan nő, jelenleg átlagosan 1-3%, de egyes földrajzi régiókban közel 10% is lehet (21-23). Japánban között a 18 éves felnőtt lakosság körében az AD prevalenciája 11% volt, ami ötszöröse a 20 évvel korábbi értéknek (24). Muto vizsgálatai szerint a 30 évesnél idősebb, városi tisztviselők körében az 1 éves prevalencia 3% (18). Skóciában az AD egy éves prevalenciája év közötti felnőttek körében 2%, 40 év felett 0.2% volt (25). Vichyanond 16 és 31 év közötti bangkoki egyetemistákon (3631 fő) végzett vizsgálatai szerint a prevalencia 9.4% (26). Az AD gyermekkor után is tünetes formája Wüthrich (27,28) szerint az összes atópiás 40-60%-ában, Graham-Brown (6) szerint 30-40%-ában figyelhető meg. A dermatitis megjelenése 20 éves kor után az atópiások 2-9%-ban várható (15). Nnoruka 2004-ben, 1019 betegen végzett vizsgálatai szerint az AD megjelenése tizenévesen vagy fiatal felnőttkorban 25.6%, 31 éves kor után 10.1% (9), Sandström szerint (29) 19 év felett 9%. Általánosságban elmondható, hogy minél később jelennek meg a bőrtünetek, annál jobb a prognózis, de még tizenéves korban 5

7 manifesztálódó esetben is van esély a tünetek fennmaradására (29). Az adult onset formánál a betegek többségénél 20 és 40 éves kor között jelentkeznek az első bőrtünetek, de ezzel akár még 70 éves kor felett is lehet számolni (7,20,27,30,31). Az AD gyermekkoron túl is megmaradó típusára hajlamosít a korai kezdetű súlyos klinikai forma, az elsősorban a nyakra és arcra lokalizált tünetek, az I-es és II-es bőrtípus fényérzékenységgel társultan, a pozitív családi atópiás anamnézis, a női nem és az egyéni anamnézisben meglévő asthma bronchiale, vagy allergiás rhinitis. Növeli a tünetek fennmaradásának esélyét, ha a beteg kórtörténetében oralis allergia syndroma (OAS), nikkel szenzitivitás, állatszőr allergia, vagy élelmiszer kiváltotta bőrtünetek szerepelnek (6,24,29,32). A felnőttkori AD prevalenciájának emelkedése részben egy természetes folyamat eredménye, hiszen a gyermekkori esetek száma az utóbbi évben jelentősen nőtt. Ha tekintetbe vesszük, hogy a fejlett országokban a gyermekkori az AD prevalenciája már 10-20%-os, a közeljövőben a felnőttkori esetszám egyre jelentősebb növekedésével kell számolnunk, még akkor is, ha a betegek egy része tünetmentessé válik a pubertás után (6,23,29,33) A felnőttkori atópiás dermatitis klinikai jellegzetességei A felnőttkori AD klinikai megjelenési formái az enyhén száraz bőrtől és időnként jelentkező viszketéstől egészen a súlyos erythrodermáig terjednek. A betegek döntő többségének általában enyhék vagy közepesen súlyosak a bőrtünetei, generalizált forma az esetek 10-12%-ában fordul elő (20,29,34-36). A bőrtünetek mintázata követi a késő gyermekkori formát, jellemzően flexurális, de sokszor érintik a kezeket, nyakat, arcot és a szemhéjakat is. A klinikai képet leginkább a száraz bőr és szubjektíve a viszketés jellemzi. Előfordul, hogy a hajlatok nem érintettek, ilyenkor nummularis, follicularis, vagy prurigo-jellegű tünetek alakulhatnak ki (1. táblázat). Felnőtteken a pruriginosus forma a leggyakoribb morfológiai alvariáns. A sebborrhoea jellegű tünet az arc, illetve a fejbőr erythemájában, száraz hámlásában, viszketésében, lichenifikációjában nyilvánul meg (1,11,18,20,35,37). A felnőttkori AD-nek ritkább, de jellemző tünete a palmaris erythema, a kéz és láb dermatitise, az anogenitális érintetteség és a körömtünetek. A mamillaekzema nőknél 6

8 gyakori, az ajak- ekzema pedig mindkét nemben. A kéz-ekzema különös figyelmet érdemel: felnőttkorban sokszor a gyermekkori AD-re emlékeztető egyetlen maradványtünet, az esetek mintegy felében ennyi marad meg a pubertás után. A de novo forma kizárólag ebben az egy lokalizációban is manifesztálódhat. Felnőtt atópiásoknál a kéz egyfajta locus minoris resistentiae. A klinikai képet a kézbőr erőteljes szárazsága dominálja, melyhez kezdetben az ujjak lateralis felszínén, később az egész kézen vesiculák és dermatitis társulnak. Provokáló faktora leggyakrabban valamely irritáns, megléte, súlyossága a felnőtt atópiás pályaválasztását jelentősen befolyásolja (7,35,36). A fej-nyaki erythema a felnőttkori atópia jellegzetes tünete, sokkal gyakrabban fordul elő, mint gyermekkorban. Kiváltó okként felmerült a lokális kortikoszteroidok hosszantartó, kontroll nélküli használata, Malassezia kolonizáció, externákra, illetve kozmetikumok komponenseire, aeroallergénekre adott hyperszenzitiv reakció, valamint az UV expozíció hatása is (18,35,37-41). A bőrgyógyászati differenciáldiagnózisban a súlyos, kiterjedt esetekben legfontosabb a felnőttkori AD cutan T sejtes lymphomáktól való elkülönítése. Az esetek döntő többségét kitevő enyhe és középsúlyos formáknál a bőrtünetek lokalizációja, morfológiája és kiterjedtsége szerint szóba jönnek a papuloerythroderma Ofuji, morbus Paget, psoriasis, scabies, kontakt ekzema, mycosis, scabies, lichen simplex chronicus, lichen ruber, prurigo, dermatitis herpetiformis és a seborrhoeas dermatitis. Szövődményként a gyermekkori esetekhez hasonlóan, impetiginizációval, mycoticus szuperinfekcióval, ekzema herpeticummal, molluscum contagiosummal kell számolni (1,11,15,19,36,37). 7

9 1. táblázat: A felnőttkori AD klinikai jellegzetességei - kéz-ekzema - facialis erythema, szemhéj érintettség - mintázata követi a pubertáskori formát flexurális - általában enyhe lefolyású - száraz bőr, viszketés nagyon jellemző - nummularis mintázat - lichenifikáció - generalizált erythema erythroderma kb. 10% - morfológiai variánsok (pl.pruriginosus tünetek) - nőknél mamillaekzema - anogenitalis érintettség - ajak-ekzema - körömeltérések - palmaris erythema - nyaki dermatitis és pigmentáció 2. táblázat: A felnőttkori AD provokáló faktorai - női nem - születési sorrend (első gyermek, egyke ) - stressz - kontakt környezeti allergének - aeroallergének kontakt módon - migráció - ruházat - évszakok (tél) - hormonális hatások (menses, terhesség) - korai fertőzések hiánya - UV fény - természetgyógyászat 8

10 3.3. A felnőttkori atópiás dermatitis provokáló faktorai A közelmúltban a felnőttkori AD bőrtüneteinek kiváltásáért, fenntartásáért, illetve súlyosbításáért felelős tényezőket kutató vizsgálatok számos provokáló tényezőt azonosítottak (2. táblázat). A családi, nembeli determinációk közé tartozik a női nem (az AD gyermekkoron túli fennmaradására a nők hajlamosabbak, felnőtt férfiaknál az atópia respirációs tünetei jellemzőek), a kevés testvér - kis létszámú család (első gyermekek, illetve az egykék hajlamosabbak a tüneteket felnőttkorra is átvinni), valamint a magas szocio-ökonomialis statusz (5-8,20,29,30,42). A gyermekkorban kiállt fertőzések (és ezzel összefüggésben a nagycsalád ) még felnőttkorban is védelmet nyújtanak az AD ellen. Ennek alapja a Th2 szuppresszió: a kora gyermekkori bakteriális infekciók a T sejtek differenciálódását a Th1 irányba indítva, a Th1 mediált immunválasz korai stimulációjához vezetnek. Ezzel együtt Th2 szubtípus klonális expanziójának gátlása révén, az IgE mediált folyamatok szuppressziója következik be. A hygienia-hipotézis szerint a kisgyermekkori fertőzések és a korai találkozás bizonyos mikrobiális produktumokkal kedvezően modifikálja az immunrendszer érését a Th1 irányba, ezáltal csökkentve az AD kialakulásának valószínűségét. (7,43-45). A bőrön megtelepedő egyes kórokozók, (Staphylococcus aureus, Trichophyton és Malassesia fajok) a felnőttkori AD bőrtüneteinek kiváltásában, vagy terápiarezisztencia fenntartásában is szerepet játszhatnak. Malassesia speciesek elleni specifikus IgE antitestek gyakran mutathatók ki atópiás betegek szérumában. A Staphylococcus aureus olyan toxinokat (szuperantigéneket) termel, melyek a T sejtek proliferációját, Th2 típusú citokinek felszabadulását okozzák, valamint a makrofágok és az eosinophilek aktivációja révén az allergiás gyulladásos válaszreakció modulálását eredményezik. A szuperantigének környezeti allergénnel való kapcsolódása, az allergén specifikus IgE termelődését fokozva, súlyosbítja a bőrgyulladást. Az alfa-toxin indukálhatja a Th1 cytokin választ, ez klinikailag a bőrtünetek krónikussá válásában manifesztálódik. A vírusok patogenetikai szerepét a normál bőrben INFα-t és INFß-t termelő plasmacytoid dendritikus sejtek (PDC) AD bőrben megfigyelt csökkent jelenléte is magyarázza (7,22,39,46-50). 9

11 Az urbanizációs hatások AD-t provokáló tényezői a városi élet kényelmi szolgáltatásai (fűtés, melegvíz), háziállatok lakáson belüli tartása, eltérő flórájú környezet, illetve az új építésű házak és az iparosodás (8,42,51). A környezeti hatások fontosságára a migrációs folyamatokat nyomon követő tanulmányok is felhívták a figyelmet. Genetikailag azonos, de az el- illetve bevándorlás miatt eltérő körülmények között továbbélő népcsoportok tagjait, illetve felnövekvő gyermekeit vizsgálva megállapították, hogy a bevándorlók között az új környezet hatására az AD incidenciája akár már egy generáció alatt igazodik a befogadó országéhoz (8,30,20,51,52). A ruházat anyaga felnőtteknél az egyik legfontosabb és leggyakoribb provokáló faktor. A gyapjú, az angóra, a moher, illetve a műszál, különösen gyakori irritánsok. Az irritatív hatás azonban nem a textil anyagától, eredetétől, hanem elsősorban a szálátmérőjétől függ. Az irritációval ellentétben, a textilekkel kapcsolatba hozható valódi allergiás reakciók igen ritkák, ezeket az anyag gyártásához szükséges adalékok okozzák, akár súlyos kontakt dermatitist kiváltva (20,21,53,54). A gyermekkori atópiával szemben az ételallergia felnőttkori AD-ben nem jellemző provokáló faktor. A felnőtt AD betegeknek csupán 1-2%-nál köthetők a bőrtünetek valamely élelmiszeri iránti túlérzékenységhez. Amennyiben a felnőtt atópiás mégis valamely élelmiszer elfogyasztását követően figyeli meg bőrtünetei fellobbanását, leggyakrabban pollen-asszociált keresztreakciókra kell gondolnunk (21,49,55-58). Ezzel ellentétben a pszichés tényezők szerepe felnőtt atópiásoknál igen jelentős. A felnőttkori AD és a depresszió, szorongás, hypochondria összefüggése már évtizedek óta ismert (21,59,60). A stressz atópiásoknál a perifériás vérben átmeneti eosinophil szám emelkedést vált ki, emelkedik az IgE, az IFNγ és IL-5 szintje is, míg a kortizolé csökken. Egészséges kontrollokhoz képest a cytokin és hormonális profil is megváltozik (61). Maga a betegség is szerepelhet stresszorként, a viszketés kiváltotta alvászavar, koncentrációproblémák szociális izolálódáshoz vezetnek, mely ismételten negatív érzelmeket kiváltva, circulus vitiosust alakít ki (7,21,62). Kevéssé kutatott terület és eddig ellentmondásos adatokat eredményezett a hormonális hatások (menses, terhesség) szerepének vizsgálata (29,63). Szintén kevés adat támasztja alá az UV fény provokáló szerepét. Utóbbit jellemzően az AD terápiájában használják, provokáló faktorként ritkán, elsősorban Japánból közölték. 10

12 Feltehető, hogy sok atópiásnál a jellemzően tavasszal-nyáron jelentkező, korábban UV fény által kiváltottnak vélt bőrtünetek hátterében valójában valamilyen pollenexpozíció és aeroallergén provokáció áll (21,38). Az aeroallergének által kiváltott, IgE-mediált kontakt reakció fontos patogenetikai tényező az atópiás dermatitsben (64-68). Az AD bőrtüneteit aeroallergen-expozíció is fellobanthatja, ilyenkor a típusos atópiás tüneteket elsősorban az arcon, nyakon, kezeken és az évszaknak megfelelően a ruhával nem fedett bőrterületeken láthatjuk. Az aeroallergének közül atópiások leggyakrabban a háziporatkákra (Dermatophagoides pteronyssinus és farinae), a különféle szezonális pollenekre és az állati epithelekre (macska) reagálnak relapszussal (68-70). Az AD betegek körében a környezeti kontakt allergének iránti túlérzékenység előfordulása jóval gyakoribb, mint az korábban hitték: a jelenleg rendelkezésre álló adatok szerint megegyezik a nem atópiás kontrollpopulációban mért értékekkel. A haptének a nem megfelelően funkcionáló és a vakaródzás miatt tovább sérült epidermalis barrieren átjutva allergiás reakciókat provokálhatnak (41,71-73). A különféle terápiás és bőrápoló termékekkel való folyamatos kontaktus is elősegíti a szenzibilizáció kialakulását. A környezetei kontakt allergének közül felnőtt atópiásoknál a nikkel, thiomersal, kobalt, fragrance mix, lanolin szenzibilizációt találták gyakorinak (17,29,74-79). Mind a környezeti kontakt, mind az aeroallergének megtalálhatók különféle természetgyógyászati termékekben is. Simpson (80) szerint az AD betegek mintegy 50%-a próbál ki alternatív gyógymódokat, Sandström (29) vizsgálatai szerint a felnőtt atópiások 28%-a. Az alkalmazott módszerek közül leggyakoribb a homeopátia, az akupunktúra, a különféle masszázsok és a gyógynövények teák, kapszulák, krémek, olajok, inhalációs spray-k formájában. Az alkalmazott termékekben lévő allergének túlérzékenység esetén allergiás kontakt dermatitist, az atópiás bőrtünetek fellobbanását okozhatják (7,81). A felnőttkori AD provokáló faktorai közül a nem, vagy a születési sorrend nem befolyásolható, a fertőzések kezelhetők, a stressz relaxációs technikákkal, pszichoterápiával csökkenthető. A környezeti kontakt és aeroallergének iránti szenzibilizáció ugyanakkor folyamatos allergén-kerülést igényel, igazolása a megfelelő életmódváltoztatás esetén elősegíti a bőrtünetek kialakulásának megelőzését. Az AD bifázisos patomechanizmusának, immunológiai folyamatainak 11

13 és genetikai hátterének kutatása, valamint a provokáló faktorok feltérképezése a közelmúltban az AD-ben károsodott bőr-barrier jelentőségének újra-felfedezéséhez vezettek. A korábbról ismert eltérések, így például a ceramidok csökkent termelődése és mennyisége, a fokozott bőrön keresztüli vízvesztés, a keratinocyták AD bőrben kifejtett aktivitása és cytokin termelése, a chemokinek jelentősége, egyes bakteriális toxinok, illetve endogén és exogén proteázok barrier károsító szerepének további megismerése mellett a közelmúlt kiemelkedően fontos felfedezései azok voltak, melyek a barrierfunkció-zavar és az AD kialkulásának hátterében genetikusan meghatározott defektusokat tártak fel (14,82,83). Ezek közé tartoznak például a desquamatio folyamatában résztvevő egyes proteáz inhibitorokat kódoló génekben leírt mutációk melynek révén a SPINK5 gén változásait azonosították. Ez a defektus áll a veleszületett ichthyosissal, trichorrhexis invaginataval és atópiás manifesztációkkal járó Netherton syndroma hátterében, hatására megnyílik az út a stratum corneumban a destruktív endogén és microbialis proteázok számára. Több vizsgálat tárt fel kapcsolatot a SPINK5 gén mutációja és az AD között (84-86). Még ennél is jelentősebb volt azonban az a felfedezés, hogy a korábban az ichthyosis vulgaris patomechanizmusában azonosított fillagrin gén (FLG) mutációja szorosan asszociált az AD-vel (14,83,87-89). Ez a felismerés fontos áttörést jelentett az AD genetikai alapjának megértésében. A fillagrin (filament-aggregating-protein) kulcsszerepet játszik abban a folyamatban, melynek során a keratinocyták az epidermisen átvándorolva, a bazalis rétegben megtalálható proliferatív sejt-típusból a stratum corneum elszarusodott rétegének lapos, elhalt sejtjeivé alakulnak. A folyamat egyes állomásain különféle proteinek expresszálódnak, a granularis rétegbe érkezve például a kornifikációt elősegítő proteinek. A sejtek keratohyalin granulumokat akvirálnak, melyek elsősorban profillagrint, a fillgrin prekurzor proteinjét tartalmazzák. A profillagrin fillagrin peptidekké hasad, melyek a keratin filamentumokat szoros kötegekké tömörítik, a sejtek kollapszusát, ellaposodását okozva. Az epidermalis proteinek stabilizálják az ún. szaru-borítékot, egy vastag perifériás protein burkot, mely minden egyes korneocytát stabilizál. Ezt egészíti ki, a barriert tovább stabilizálva a lipid boríték. A fillagrin deficiencia esetén, a stratum corneum funkciójának elégtelensége miatt a barrier sérülékenysége, defektusa, a bőrön keresztüli vízvesztés növekedése és az AD bőrre jellemző xerosis alakul ki. Ma már ismertek arra utaló adatok, hogy az AD bőrben megfigyelhető gyulladás 12

14 tulajdonképpen szekunder jelenség, mely a fillagrin-hiányos állapot következtében megnyílt barrieren keresztül bejutott különféle allergének, irritánsok, kórokozók hatására következik be (83,86,87). A gyulladásos válasz során felszabaduló cytokinek tovább gátolják a fillagrin expressziót (86,88) (1. ábra). A környezeti kontakt allergén, illetve az aeroallergén szenzibilizáció nagyon sok felnőtt atópiást érint. A kontakt allergének jelen vannak mindennapi környezetükben, kozmetikai és terápiás szerek alkotóiként, a ruházat színező, vagy impregnáló anyagaként, szabadidős tevékenységek, vagy foglalkozás révén rendszeresen találkoznak velük. Az aeroallergének elkerülése igen nehéz a betegek számára, ugyanakkor megfelelő prevenciós intézkedésekkel (rendszeres porszívózás, atópiás háziállatot ne tartson, pollenszezonban szabadtéri programok kerülése, pályaválasztás) bőrtüneteket provokáló szerepük csökkenthető. A kontakt és aeroallergének iránti szenzibilizáció feltérképezése, az egyes provokáló allergének azonosítása felnőtt atópiásoknál a bőrtünetek súlyosságának csökkentésében, megelőzésében kiemelkedő jelentőségű. 1. ábra: Az atópiás dermatitis bifázisos folyamata és egyes provokáló faktorainak hatása (82) 13

15 4. Célkitűzések Az AD gyermekkori formájának klinikai jellegzetességeiről számos közlemény látott napvilágot. A felnőttkorban is tünetes, illetve a de novo forma azonban csak a közelmúltban került az érdeklődés középpontjába, a felnőttkori AD-t provokáló faktorok kutatásának megélénkülését eredményezve. A bőrtüneteket kiváltó, fenntartó vagy súlyosbító tényezők között egyre jelentősebb szerepet tulajdonítanak a környezeti kontakt és aeroallergéneknek. Munkám során a környezeti kontakt allergén illetve aeroallergén szenzibilizáció arányának, a jellemző és gyakori allergének, valamint azok relevanciájának felmérését tűztem ki célul felnőtt AD beteganyagon, az intrinsic és extrinsic AD csoportok adatait külön elemezve, jellegzetességeit kiemelve. Saját eredményeimet az irodalmi adatokkal összevetve ismertetem az aero- és kontaktallergének jelentőségét felnőttkori atópiás dermatitisben. 14

16 5. Betegek és módszerek 5.1. Betegek A Semmelweis Egyetem Bőr-Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika Atópia Ambulanciáján gondozott betegek közül 65, 18 éven felüli beteget vizsgáltunk. Az atópiás dermatitis diagnózisának felállítása a Hanifin-Rajka kritériumok (90) szerint történt (3. táblázat). A tesztelésre a betegek tünetmentes állapotában került sor. Kizáró kritériumnak tekintettük: 18 év alatti életkor, a teszt előtti egy hétben és a teszt ideje alatt antihisztamin, illetve szisztémás szteroid kezelés, lokális szteroid használat a vizsgálatot megelőző egy hétben, UV sugárzás a tesztet megelőző 6 hétben, akut illetve aktív bőrtünetek, aktív rhinitis, terhesség, szoptatás. A betegek lokális kezelésre csak indifferens, zsírozó externákat alkalmaztak. A tesztelés megkezdése előtt részletes klinikai vizsgálat és anamnézisfelvétel történt, mely utóbbi kitért a betegek saját megfigyelésére azzal kapcsolatban, hogy bőrtüneteiket valamely kontakt provokáló faktor rontotta-e. Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében asthma bronchiale szerepelt, a tesztelés idejére hospitalizáltuk (4. táblázat) Módszerek A környezeti kontakt és aeroallergén szenzibilizáció felmérését felnőtt AD beteganyagban epicutan standard sor (Brial-Allergen D-Greven Magyar Panel 5. táblázat), inhalatív atopy patch teszt (Stallergenes France, 6. táblázat), Prick teszt (Alk Abello Spain, 7. táblázat) segítségével végeztük, melyeket szérum össz. IgE (ELISA) és specifikus IgE (CLA-MAST, 8. táblázat) vizsgálatokkal egészítettünk ki. A Prick teszteket az alkar bőrén végeztük, az értékelés percben történt. A környezeti kontakt allergének vizsgálatát célzó standard epicutan tesztet és az inhalatív allergéneket tartalmazó atopy patch tesztet a tünetmentes, nem előkezelt hát bőrére helyeztük fel, 48 órás okklúzióban. Értékelésük 20 és 40 (szükség esetén 60) percben, majd 48, 72, 96 órában, valamint a 7. napon történt (76, 4. táblázat). Az eredmények értékelése az epicutan tesztek és az in vitro vizsgálatok során nyert adatok, az anamnézis és a bőrtünetek lokalizációjának együttes figyelembe vételével történt. 15

17 3. táblázat: A Hanifin-Rajka féle AD diagnosztikus kritériumok (90) Major kritériumok (min. 3) - viszketés - típusos morfológia és tünet-eloszlás (gyermekek: arc és extensorok, felnőttek: flexuralis lichenifikáció) - krónikus lefolyás relapszusokkal - auto-anamnézisben, vagy családi anamnézisben atópiás megbetegedés Minor kritériumok (min. 3) - bőrszárazság - I. típusú bőrteszt reaktivitás - emelkedett szérum IgE - korai kezdet - bőrfertőzések gyakorisága - kéz-láb dermatitis - mamilla ekzema - conjunctivitis - Dennie-Morgan redő - keratoconus - anterior subcapsularis cataracta - periorbitalis elszíneződés - arci erythema - pityriasis alba - nyaki tünetek - izzadás fokozza a viszketést - gyapjú és zsíroldószer intolerancia - élelmiszer intolerancia - fehér dermografizmus - ichthyosis - palmaris hyperlinearitás - keratosis pilaris - a tüneteket emocionális történések, ill. környezeti faktorok befolyásolják 16

18 4. táblázat: Az APT elvégzésének jelenlegi protokollja (69,91-95) 1. Allergénspecifikus egyéni anamnézis felvétele. 2. Prick teszt elvégzése, szérum össz. IgE és specifikus IgE vizsgálat. 3. A beteg az AD remissziójában van (tünetmentes). 4. A teszt megkezdése előtt a beteg minimum 7 napig nem szed antihisztamint, illetve nem kap szisztémás szteroidot, minimum 3 hétig UV sugárzás kerülése szükséges. 5. Atopy Patch Test - lyophilizált aeroallergének - allergéndózis: PNU/g vagy 200 IR/g - vivőanyag: vazelin - negatív kontroll anyag: vazelin - előkezelés nélkül a hát bőrére felhelyezve - 48 h okklúzióban - leolvasás 48 és 72 órában ajánlott - értékelés: -: negatív?: kérdéses +: erythema, infiltráció ++: erythema, 1-1 papula +++: erythema, több papula ++++: erythema, szóródó papulák, papulo-vesiculák 17

19 5. táblázat: Magyar standard epicutan sor (Brial-Allergen D-Greven Magyar Panel) Neomycinsulfat Benzocain Jod chloroxychinolin Paraben Lanolin Primin Sesquiterpen lacton Phenylbutazon Króm Nikkel (II) sulfat (nikkel, Ni) Kobaltklorid (Co) Tetramethylthiuramdisulfid (TMTD) (keverék) Mercaptobenzothiazol (MBT) Kolofónium Pix / Fakátrány Perubalzsam Terpentin Paraphenyldiamin (PPD) (IPPD) Higany (II) amidochloratum Formalin Propylenglycol Thiomersal Quaternium Kathon CG Resorcin Propolis P-tert-buthylphenol-formaldehyd Fragrance mix I. (fr. mix) Higanyklorid (Hg-klorid) kiegészítve 2007-től: Epoxy gyanta Budesonid Tixocortol-privalat Methyldibromo-glutaronitril Fragrance mix II. 18

20 19

21 20

22 21

23 6. Eredmények 6.1. Életkor, nemi megoszlás Betegeink 18 éven felüliek, 18 férfi (összbetegszám 28%-a), 47 nő (72%). A férfi: nő arány 1:2.6. A tesztvizsgálatok idején legfiatalabb 18, a legidősebb beteg 64 éves, az átlagéletkor 31 év volt Környezeti kontakt és aeroallergén szenzibilizáció a teljes beteganyagban Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció a vizsgált 65 betegnél A betegek közül 32 főnél (49%) észleltünk környezeti kontakt allergének közül egy vagy több anyagra szenzibilizációt. A nők 51%-a, a férfiak 44%-a volt szenzibilizált. A kimutatott allergének a következők voltak: nikkel (20%), thiomersal (10.7%), higany klorid (6%), higany amidochloratum (4.6%), lanolin (4.6%), pix (4.6%), propolisz (4.6%), jod chlorhydroxiquin (3%), fragrance mix I. (3%), kobalt (1.5%), benzoesav (1.5%), primin (1.5%), paraben (1.5%) (13. táblázat). A pozitivitást adó betegek közül 14 nél (14/32, 44%) bizonyult a kimutatott allergén a bőrtünetek lokalizációja és az anamnézis alapján relevánsnak A tesztek során egy extrinsic esetben (P34) észleltünk mellékhatást: a jod chlorhyrdoxyquin pozitivitás kialakulásával egyidejűleg a beteg bőrtünetei fellángoltak Aeroallergén szenzibilizáció a vizsgált 65 betegnél Atopy patch teszttel korai választ nem észleltünk. Késői pozitivitást a vizsgált 65-ből 24 betegnél (37%) találtunk. A nők 36%-a, a férfiak 38%-a volt szenzibilizált aeroallergénre. A vizsgált összes betegre vonatkoztatva a háziporatka szenzibilizáció 27%-os, a pollen szenzibilizáció 17%-os, a macskaepithel 9.2%-os, a kutyaepithel 3%-os volt (16. táblázat). A kimutatott allergén relevanciája a bőrtünetek lokalizációja valamint az anamnézis alapján a poratka-pozitív betegek 94%-ában (17/18), a macska epithel 22

24 pozitívak 66.6%-ában (4/6), a kutyaepithel pozitívak 50%-ában (1/2), a pollenpozitívak 36%-ában (4/11) volt igazolható illetve valószínűsíthető Intrinsic csoport Tíz nő- és öt férfibetegünk volt (az összbetegszám 23%), akiknél a szérum össz. IgE alacsony, normál tartományban (100 U/ml alatt) volt, bőrtüneteikhez rhinitis, conjunctivitis, vagy asthma bronchiale nem társult, nem volt specifikus IgE pozitivitásuk és a Prick tesztjük negatív volt. Átlagéletkoruk 28 év volt. Őket az intrinsic csoportba soroltuk (9. táblázat) Az intrinsic csoportba tartozó betegek bőrtüneteiket elsősorban a kezeken, hajlatokban, lábszárakon és ritkán az arcon észlelték Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció az intrinsic csoportban Az intrinsic csoportban öt (5/15, 33%) betegnél észleltünk késői pozitivitást. A kimutatott allergének a következők voltak: thiomersal, pix, propolisz, fragrance mix I., higanyklorid és nikkel. A betegek közül négy nő (intrinsic nők 40%-a), és egy férfi (intrinsic férfiak 20%-a) volt szenzibilizált. Egy allergénre 4 beteg (P3, P6, P11, P13), két allergénre egy beteg (P5) volt szenzibilizált. A kapott pozitivitás két betegnél bizonyult klinikailag relevánsnak: egyiküknél (P5) a kimutatott pix és propolisz késői pozitivitás mellett, másikuknál (P6) fragrance mix I. kontakt túlérzékenység mellett az anamnézisben a tisztálkodószerek bőrtüneteket provokáló hatása szerepelt. Három betegnél (P3 thiomersal, P11- higanyklorid, P13 nikkel) a kimutatott kontakt allergén klinikai relevanciája a bőrtünetek lokalizációja és az anamnesztikus adatok alapján nem igazolható. Két betegnél (P9, P12) az anamnézisben szereplő megfigyelést (illat- és tisztítószerek bőrtünetet provokálnak) az epicutan teszt nem igazolta. A pozitív reakciók minden esetben 48 illetve 72 órában jelentek meg, 96 órában illetve a 7. napra új pozitiv reakció nem jelentkezett. 23

25 24

26 Aeroallergén szenzibilizáció az intrinsic csoportban Az APT tesztben egy, az intrinsic csoportba tartozó betegnél (P2) (1/15, 7%) észleltünk késői pozitivitást, Dermatophagoides pteronyssinus-ra, valamint csomós ebírre. A poratka szenzibilizációt klinikailag relevánsnak tartjuk, a beteg kifejezett bőrtünetekkel rendelkezett az arcon, illetve a szemhéjakon. A reakciók 48, illetve 72 órában jelentek meg. Két betegnél (P12, P14) az anamnézisben szereplő adatot (por bőrtünetet provokál) az APT nem erősítette meg Extrinsic csoport Az extrinsic csoportba 50 beteg (összbetegszám 77%-a), 13 férfi és 37 nő került. A vizsgálat idején átlagéletkoruk 34 év volt. Az extrinsic csoport tagjainak bőrtünetei jellemzően az arcra, kiemelten a szemhéjra, a kézre és a hajlatokra lokalizálódtak. A végtagok (karok, lábszár, combok), illetve a törzs ritkábban voltak tünetesek. Rhinitis és/vagy asthma bronchiale 32 beteg (64%) anamnézisében szerepelt. A szérum össz. IgE 34 betegnél a normál tartományt meghaladta, 16-nál normálban volt, de utóbbi esetekben specifikus IgE pozitivitást mutattunk ki, illetve rhinitis és/vagy asthma bronchiale szerepelt a beteg anamnézisében (10. táblázat) Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció az extrinsic csoportban Az extrinsic csoportban 27 betegnél (27/50, 54%) észleltünk késői pozitivitást, közülük kilencnél (33%) (P2,P6,P14,P19,P31,P32,P34,P42,P46) többszörös szenzibilizációt. Egy allergénre 18 beteg, két allergénre 7 beteg, három allergénre 2 beteg volt szenzibilizált. Az extrinsic csoportba tartozó nők 54%-a (20 beteg), férfiaknak szintén 54%-a (7 beteg) volt szenzibilizált. A pozitivitást adó allergének a nikkel (12x, extrinsic betegek 24%-a), thiomersal (6x, 12%), higany-amidochloratum, higany klorid és lanolin (3x, 6%), jod chlorhyrdoxyquin, pix és propolisz (2x, 4%), valamint kobalt, benzoesav, primin, paraben és fragrance mix I.(1x, 2%) voltak. 25

27 Tizenkét betegünknél a kimutatott allergén a bőrtüneteket a beteg megfigyelése szerint rontotta: P4 - thiomersal (szemhéj érintettség, szemcseppek), P6 - lanolin (arci tünetek, kozmetikumok), P14 - fragrance mix I. (kozmetikumok), P18 - nikkel (kéz: fémtárgyak, ruhadíszek), P33 nikkel (piercing), P34 - jod chlorhyrdoxyquin (jód provokál, bőrtünetek teszt utáni fellobbanása), P35 benzoesav (mosó- és tisztálkodószerek), P38 nikkel (fémek bőrtünetet provokálnak kézen), P42 propolisz (tisztálkodószerek, kozmetikumok), P46 nikkel, lanolin (fémek és kozmetikumok bőrtünetet provokálnak), P48 lanolin (kozmetikumok, arc érintettség), P49 paraben (tisztálkodószerek tünetet provokálnak). Az anamnézis és a lokalizáció alapján relevánsnak tartott allergének a következő arányban jelentkeztek nikkel: 4, lanolin: 3, thiomersal, fragrance mix I., jod chlorhyrdoxyquin, benzoesav, propolisz és paraben: 1-1 esetben. A lanolin kontakt túlérzékenység minden esetben relevánsnak bizonyult (11. táblázat). Három betegnél (P36, P37, P45) az anamnesztikus adatot (illatszer, smink bőrtünetet provokál) epicutan teszt pozitivitás nem támasztotta alá. A tesztek során 6 betegnél (pozitív reakciót adó betegek 22%-a, az összes pozitív reakció 24%-a) észleltünk 96 órában, illetve a 7. napra kialakuló új pozitivitást. Az ilyen későn jelentkező allergének a lanolin (3 beteg), a nikkel (3 beteg), thiomersal (1 beteg), propolisz (1 beteg), higanyklorid (1 beteg) voltak. Az anamnézis és a bőrtünetek lokalizációja alapján nem igazolható relevanciájú leggyakoribb kontakt allergének a nikkel (8x) és a higanyvegyületek /thiomersal (5x), higany-amidochloratum és higanyklorid (3x)/ voltak. Mellékhatást egy esetben (P34) észleltünk: a vizsgálat idején a jod chlorhyrdoxyquin pozitivitás kialakulásával egyidejűleg a beteg bőrtünetei fellángoltak Aeroallergén szenzibilizáció az extrinsic csoportban Atopy patch teszttel az extrinsic csoportban korai választ nem észleltünk. Késői pozitivitást 23 betegnél (23/50, 46%) találtunk. Többszörös szenzibilizációt a pozitivitást adók közül 14 betegnél (61%) észleltünk. Egy aeroallergénre 9, két allergénre 5, háromra 3, négyre 5 és hétre 1 beteg volt szenzibilizált. 26

28 Az extrinsic csoportba tartozó nők 43%-a (16 beteg), a férfiak 54%-a (7 beteg) volt szenzibilizált aeroallergénre. Dermatophagoides pteronyssinus és/vagy Dermatophagoides farinae pozitivitást 17 betegnél észleltünk (EC betegek 34%-a). A 17-ből négy beteg anamnézisében szerepelt, hogy poros helyen romlanak bőrtüneteik, de 13-an rendelkeztek arcon és/vagy a szemhéjon, 11-en kézen bőrtünetekkel, mely lokalizációk gyakran háziporatka-asszociáltak. A szemhéj érintettségénél (5 beteg) minden esetben (100%) észleltünk háziporatka pozitivitást az APT tesztben. A háziporatka-pozitív betegek 94%-ánál valószínűsíthető az allergén relevanciája, csak egy olyan volt (P28), akinél sem a bőrtünetek lokalizációja sem az anamnézis nem igazolta azt (bár a beteg az APT mellett spec. IgE-ben és Prick tesztben is pozitív volt poratkára). Tíz betegnél észleltünk egy vagy több pollenre pozitivitást az APT-ben (extrinsic betegek 20%-a). Négy betegnél pollen pozitivitás (P7 - réti komócsin, P36 - réti komócsin, nyírfa, utifű, P37 -fekete üröm, nyírfa, utifű, P40 - fekete üröm, utifű, fűkeverék) mellett a betegek bőrtünetei pollenszezonban romlottak. Kimutatott pollen-allergén relevanciája a betegek 40%-ánál valószínűsíthető. Hat személynél észleltünk macskaepithel pozitivitást (extrinsic betegek 12%-a), négy beteg macskával való kontaktus után kéztünetei romlását észlelte (P2, P16, P23, P25). Az allergén relevanciája a betegek 66.6%-ánál volt igazolható. Két betegnél észleltünk APT-ben kutya epithel pozitivitást (extrinsic betegek 4%-a). Egy esetben (P23) az állat-kontaktus után a beteg rendszeresen észlelte kéz és arci tüneteinek fellobbanását (12.táblázat). A pozitivitást adó 23 beteg közül kilencnél (39%) észleltünk 96 órában illetve a 7. napra kialakuló pozitív reakciót. Ez az összes pozitív APT reakció 22%-át jelenti (12/55). Az EC-ban 13 személynél az anamnézisben szereplő adatot (por/pollen/állat bőrtünetet provokál) az APT nem erősítette meg. 27

29 28

30 29

31 30

32 31

33 Specifikus IgE, APT és Prick tesztek együttes pozitivitása Az extrinsic betegcsoportban 18 betegnél észleltünk korrelációt valamely aeroallergénre az APT a specifikus IgE eredmények és /vagy Prick tesztek között (P2, P5, P7, P8, P11, P13, P15, P16, P18, P20, P23, P25, P27, P28, P34, P36, P37, P39). Ez az összes pozitív APT reakció 71%-át (39/55) jelenti. A háziporatka összesen 12 betegnél (házipor atka APT pozitívak 70%-a) volt pozitiv az APT mellett specifikus IgE-ben és/vagy Prick tesztben. Mindhárom módszerrel 9 betegnél (P2, P8, P13, P15, P18, P23, P25, P28, P39). Ezek közül 7 betegnél arci, szemhéj, illetve a nyak tüneteket észleltünk, 5-nél pedig kéz érintettséget. Két esetben az APT és a spec. IgE (P5, P27) volt pozitív a háziporatkára mindkét beteg arci, illetve szemhéji tünettel rendelkezett. Egy esetben az APT és a Prick teszt volt pozitív (P20), az anamnézisben por kiváltotta bőrtünet szerepelt. Specifikus IgE és/vagy Prick teszt pozitivitás nélkül 5 betegnél volt az APT-ben pozitív a háziporatka, e betegek egyikének sem volt az anamnézisében szenzibilizációra utaló adat, bőrtüneteik lokalizációja azonban minden esetben poratka-asszociált volt. A macska epithel esetében minden APT pozitivitáshoz társult specifikus IgE és/vagy Prick pozitivitás (100%). Mindhárom vizsgálattal öt betegnél (P2, P23, P25, P34, P36), egy esetben az APT és Prick teszttel volt pozitív (P16) (6/50, 12%). Az állat érintése után négy beteg (P2, P16, P23, P25) bőrtünetei romlottak. A polleneknél 11 APT pozitivitáshoz társult specifikus IgE és/vagy Prick teszt pozitivitás (összes pollen APT pozitivitás 55%-a), de a klinikai relevancia csak 5 pozitivitásnál (3 beteg) valószínűsíthető. Egy személynél észleltük a réti komócsin pozitivitását APT és Prick teszttel is (P7) egynél pedig e mellett a specifikus IgE-ben fűkeverékben (inkl. réti komócsin) is (P36). Mindkettőjük bőrtünetei romlottak pollenszezonban. Egy betegnél (P37) fekete üröm, nyírfa és utifű is pozitív volt mindhárom tesztben, a beteg elsősorban arcon volt tünetes, bőrpanaszai pollenszezonban romlottak. Egy betegnél kutya epithel APT és spec. IgE-vel pozitív, az állat simogatása után a beteg bőrtünetei fellobbantak (P23) (10. táblázat). 32

34 7. Megbeszélés 7.1. Atópiás dermatitis és allergiás kontakt dermatitis Az atópiás dermatitis klinikailag jól definiálható, gyulladásos, krónikusintermittálóan zajló, genetikailag prediszponált, különféle környezeti faktorok által provokált viszkető dermatosis. Az újabb nomenklatúra (atópiás dermatitis/ ekzema syndroma) arra utal, hogy az elnevezés több szubtípus összességét takarja. Az intrinsic típusú AD-t az extrinsic formától elkülöníti a normál értékű szérum össz. IgE, a specifikus IgE pozitivitások hiánya, valamint az, hogy a betegnél nem észlelhető környezeti allergénekre adott azonnali típusú bőrreakció és légzőszervi érintettség (4,96,97). Klinikailag és a T sejt repertoárt tekintve az IAD és az EAD hasonlónak tűnik, ám a gyulladásos mikrokörnyezet elemei a két altípusban különbözőek, a két csoportba tartozó betegek eltérő immuno-fenotípusos jellegzetességeket mutatnak. Így, az extrinsic típus a CD1a+ epidermális dendritikus sejteken szignifikánsan emelkedettebb FcєRI expresszióval, kifejezettebb dermalis eosinophil infiltrációval karakterizálható. Az IL-5 és az IL-13, valamint a nagy és alacsony affinitású IgE receptor felszíni expressziója szignifikánsan magasabb az extrinsic csoport monocytáin. IAD-ben az IL-13 szerum szintje emelkedett (98-102). Az intrinsic és extrinsic csoportba tartozó betegek allergológiai gondozása eltérő szempontokat kíván: az intrinsic csoportban jóval alacsonyabb az atópiás menet kialakulásának valószínűsége és más elveket kell követni az allergének elkerülése terén is. Felnőtt betegek körében az intrinsic típusú AD prevalenciája alacsony, a betegek kb. 20%-a tartozik az intrinsic csoportba (16,97,103). Az AD patogenezisében korábban a Th2 szubpopulációnak tulajdonítottak kizárólagos fontosságot. Ma már egyre több adat támasztja alá a Th1 populáció folyamatban betöltött szerepét is. Th1- és Th2 termelte cytokineket mutattak ki AD betegek tünetes bőrében, illetve megfigyelték, hogy a dermatitis terápiáját követően nem az IgE vagy IL-4, hanem az IFNγ expresszió mértéke csökkent (104). Thepen és mtsai (105) kétfázisú választ tártak fel, melyben az első, iniciáló, Th2 uralta fázisban IL-4, IL-5, IL-9, IL- 13 termelődik. Az akut fázisban a Th2 cytokin-profil atópiások tünetes és tünetmentes bőrében is megfigyelhető, a vérben Th2 cytokin dominancia 33

35 észlelhető. Az IL-4 indukálja a naiv CD4+ prekurzorokból a Th2 differenciálódást. A B sejtekben lezajló IgE izotípus-swich az IL-13-al együtt módosítja a bőr homeostatisát, elősegíti a Langerhans sejtek protein felvevő képességét, upregulálja az FcєRI expressziót a dendritikus sejtek felszínén és gátolja az INFγ-dependens makrofág funkciókat. Az IL-5 stimulálja az eosinophilek érését, növekedését és aktiválja e sejteket. A perifériás vérben eosinophilia alakul ki. Atópiásokra jellemző, hogy a cirkuláló effektor és memória T sejtek szelektív apoptosist szenvednek el, az immunválaszt a Th2 irányba tovább tolva. Ez nem- atópiás ekzemában, vagy kontakt dermatitisben nem figyelhető meg (86,106). A Th2-ről Th1 dominálta krónikus fázisra való áttérés kulcsa az eosinophilek és részben a makrofágok által termelt IL- 12, mely az IL-18-al együtt a natural killer (NK) sejtek és T sejtek által kibocsátott IFNγ termelődését és a Th1 sejtek fejlődését serkenti. Maga az IFNγ is fokozza a Th1 sejtek diffrenciálódását, elősegíti a makrofágok aktiválódását és gátolja a Th2 választ. A Th1 sejtek aktivációja felelős a betegség krónikusságáért és súlyosságáért (71,103,105, ) (1.ábra). Az allergiás kontakt dermatitis (AKD) az irritatív kontakt dermatitissel szemben a populáció jóval kisebb részét érinti. Aktív, a bőr barrier károsodásával járó bőrbetegségek, mint pl. az atópiás dermatitis, hajlamosítják az egyént az AKD-re (71-73,110). Allergiás kontakt dermatitis patomechanizmusa a késői típusú túlérzékenységi reakció jellegzetes típusa, kialakulásában azonban humorális antitestek szerepét is bizonyították. A bőrtünetek kialakulása két fázisra osztható. Az afferens és efferens mechanizmusok fontos irányítói, a cytokinek kis molekulatömegű fehérjék, melyek rövid időre és helyileg jönnek létre. Biológiai tevékenységüket azáltal fejtik ki, hogy specifikus sejtfelszíni receptorokkal lépnek interakcióba. Hálózaton keresztül valósítják meg az interakciót és a sejtfunciót szinergikus additív, vagy antagonisztikus módon befolyásolják. A bőrben az egyik fő cytokin-termelő sejtek a keratinocyták. A primer vagy afferens immunválasz, illetve indikációs szakasz klinikailag némán lezajló immunfolyamata, az allergénnel való első találkozás során válik túlérzékennyé a szervezet. Az afferens folyamat során az MHC proteinkötődésen zajló antigén prezentáció, a hordozó, aktivált Langerhans-sejtekkel a nyirokcsomó parakortikális T- 34

36 sejtjeihez jut, ahol az antigénprezentáló Langerhans-sejtek és a naiv T-sejt találkozása megtörténik. Az antigén-mhc molekula komplexum felismerése, erre specifikus T-sejtek kialakulásához vezet. A specifikus T-sejtek proliferációját az antigenprezentaló sejtek IL-1 és az aktivált T-sejtek IL-2 expressziója segíti. A specifikus, már korábban prezentált allergénre aktív effektor T-sejtek migrációja a perifériás szövetekbe, nyirok és véráramba elindul. További allergén expozíció hiányában a proliferáció mérséklődhet, de naiv stádiumba már nem tér vissza. A túlérzékenység kialakulásához 6-14 nap szükséges. A szenzibilizáció első fázisának fontos lépése a haptén kialakulás. A legtöbb kontakt allergén alacsony molekulatömegű (500 Da alatti), magában antigenitásra nem alkalmas, az epidermális rétegen történő penetráció során azonban könnyedén konjugálódik az epidermális, dermális molekulákhoz. A kontakt érzékenység kialakulásához a hapténnek bizonyos ideig a bőrben kell maradni. A szenzibilizáció kialakulásának kritikus pontja a további antigén szállítás szempontjából a haptén és az epidermális Langerhans-sejtek között MHC molekulák kapcsolódása. A haptének kémiai természete meghatározza a specifikus CD8 + és/vagy CD 4 + sejtek aktivációját. A keratinocytákat érő külső behatások (pl. trauma), vagy allergén hatás következtében a lokális LC közel 40%-a aktivizálódik, melyek elhagyva az epidermist, az afferens lymphatikus úton a helyi nyirokcsomókig jutnak. Az antigén feldolgozás során a proteinek peptidekre bomlanak, melyek az MHC molekulákhoz kötődnek, megjelennek a sejtfelszínen és így lehetővé válik a T- sejtek felé történő prezentáció. A parakortikális T-sejt területekről a jelen levő naiv limfociták több mint 90%-a lép be a nyirokcsomóba. A naiv T-sejtek parakortikalis területekre történő extravazációját és migrációját a dendritikus sejtek termelte chemokinek indukálják. A T sejtek proliferációja során allergén specificitásuk szigorúan megőrződik, néhány napon belül effektor T-sejtekké differenciálódnak szabályosan behatárolt cytokin profillal (IL-2, IL-4, I-10, INFγ és TNFβ). Ez az ún. 0 típusú cytokin profil néhány nap után három profil felé válthat: 1. típusú (INFγ és IFNβ dominanciával), 2 típusú (IL4 és /vagy IL-10) és 3. típusú (transzformáló növekedési faktor-béta, TGFβ). Az 1. típusú cytokin profilhoz kötődik a gyulladásos és cytotoxicus effektor funkció, a 2. típushoz az antitest-termelés, a 3. típushoz az antiinflammatorikus tevékenység és az IgA termelés. A Th1 sejtek IFNγ-t és IL-18-at termelnek, mellyel 35

37 elnyomják a Th2 típusú sejtek kialakulását. Míg korábban az allergiás kontakt dermatitis kialakulásában elsősorban az 1. típusú T-sejteket tartották dominánsnak, az utóbbi években a 2. típusú T-sejtek szerepére is fény derült (IL-4 termelés jelenléte). Az allergiás kontakt dermatitis effektor fázisa a már szenzibilizált szervezet ismételt allergén expozíciójával indul. Az immunfolyamat modelljeként az epicutan tesztek használhatók. Az allergén bőrkontaktus az expozíció, a 2-7 nap múltával megjelenő ekzemás tünet pedig az effektor válasz eredménye. Az allergén provokáció az allergénprezentáló sejtekkel történő találkozás után a dermisben levő memória vagy effektor T-sejtek dermális felszaporodásához vezet. A találkozás hatására felszabaduló proinflammatorikus cytokinek által kiváltott gyulladásos reakció klinikailag erythema, infiltráció, seropapula, bulla képében jelentkezik. Az azonnali típusú reakcióval összevetve az idő késleltetést a specifikus T-sejtek migrációja és a helyi cytokin termelés eltolódása magyarázza. A reakció kialakulását számos tényező befolyásolja: az allergén irritatív hatása, az allergénnel elkötelezett T-lymphocyták chemokin expressziója, a keratinocyták és lymphocyták IL-1β és INFγ termelése (mely nagyban befolyásolja a LC érését, dermis felé vándorlását, az adhéziós molekulák expresszióját, a leukocyta extravazációt, az oedemát és a vazodilatáció kialakulását). Az efferens bőrgyulladások területén az 1. és 2. típusú cytokineket termelő sejtek, valamint a CD4 +, illetve a CD8 + sejtek is megtalálhatók. Emellett a reakciók területén a bőr a mindkét típusú cytokineket termelő 0 T-sejteket is tartalmazza. A kialakult AKD tüneteinek regressziója illetve krónikussá válásának tényezői még nem teljesen tisztázottak. Az a tény, hogy az allergénnel történő krónikus expozíció ritkán vezet permanens szöveti destrukcióhoz, elsősorban azon immunszabályzó faktoroknak köszönhető, melyek megakadályozzák a cytotoxicitást és a bazális membrán végzetes destrukcióját. A Th1 típusú T-sejtek fogékonyabbak az indukált sejthalálra, mint a Th2 típusúak, mely magyarázhatja a hosszabb antigénhatás után a reakció eltolódását a 2. típusú T-sejtek irányába. Az allergiás kontakt dermatitis késői fázisában a keratinocyták, a macrophagok és a T-sejtek által termelt IL-10 gyulladásgátló hatása többek között az antigénprezentáló sejtek és a macrophag funkciók szupresszióját eredményezi (71,72,76). 36