4.2 Adagolás és alkalmazás 4.3 Ellenjavallatok

Átírás

1 Klinikai vizsgálat centrális szerepe Klinikai gyógyszervizsgálatok értékelése Orvos Klinikai dokumentáció = Alkalmazási előírás Gyártó Tóthfalusi László Ph.D. Beteg Hatóság 1 2 Klinikai vizsgálat Alkalmazási előírás (SPC) Mennyire hatékony, mennyire jó? 4. Betegek csoport terápiás javallat Egy szűk indikáció Nem pitvarfibrilláció - hanem akinek volt már kardioverzója alternatív kezelési lehetőség után- lépcsős terápia! Adagolás és alkalmazás 4.3 Ellenjavallatok Interakció Kérdések Miért naponta kétszer? Mikor lesz hatás? Miért étkezéssel -? Mi a gond a grapefruit tal Válasz Máj és vesebetegség Miért

2 Gyógyszerfejlesztés és dokumentáció A gyógyszer molekulát ingyen adjuk- csak a dokumentációért kérünk pénzt Preklinikai fejlesztés Új célpont Farmakokinetika Fehérje kötés Metabolizmus Biztonság In-vitro interakció Teratogén hatás Gyakorlati jelentőség gyógyszerésznek Új terápiás lehetőség Szöveti koncentráció Lehetséges interakció Interakció Terhességi kategória 7 Új Támadáspont (?) -Új gyógyszerek Pitavastatin még egy HMG-CoA reduktáz gátló Liraglutide - GLP-1 analóg (hosszú felezés) Amire várnak: Dapagliflozen New class: subtype 2 sodium glucose co-transport Dalfampridine- K csat gátló Növeli mozgást multiple sclerozisban Fingolimod (Gilenya ) sphingosine 1- phosphate- receptor MS Denosumab (Prolia) RANK osteoclast gátlás osteoprózis Asenapine D2 és 5-HT2A mánia Roflumilast PDE-IV gátló COPD fellángolás (Antibiotikum rák, biotech.. ) 8 Preklinika- metabolizmus-vizsgálatok Preklinika- in vitro interakciós vizsgálatok Preklinikai interakciós vizsgálatok eredményei Az új molekula (mondjuk) CYP3A4 metabolizálja és P-gp szubsztrát Képes az új molekula képes gátolni egyes metabolizáló enzimeket vagy transzporteket? Feltehető hogy -Ismert modell vegyületek pld ketoconazol gátolja a metabolizmust -Az új molekula áldozat Az új molekula az elkövető 9 10 Klinikiai vizsgálat vizsgálat embereken Mi indokolja? Tudományos A vizsgálatnak értelme a kezelés hatásosságával kapcsolatos bizonytalanság csökkentése---- statisztika A beteg érdeke remény odafigyelnek rá altruizmus (gén terápia..) költség kompenzáció esély a hatékony kezelésre (fejlődő ország) Társadalmi érdek Új hatékony terápia Olcsóbb terápia Betegek védelme ( lásd : történelem, nem hagyományos gyógymódok.) Gazdasági érdek Gyógyszeripar- enélkül nem törzskönyveznek Vizsgálóhelyek- jövedelem Orvoslátogatók, CRO, patikai árrés Akadémia továbbjutás Megoldhatatlan helyzet: pld teratogen Hogyan garantálják hogy a klinikai etikailag elfogadható legyen Intézményi és Országos (ETT bizottság) Mit néznek Legyen tudományos alapja a vizsgálatnak (állatkísérlet, más humán kísérlet) Legyen kiértékelhető (pld legyen kontroll csoport) Megfelelő klinikai feltételek (akkreditálás) Elfogadható rizikó kockázat Formai kritériumok beteg belegyező nyilatkozat (bármikor visszaléphet) beteg biztosítás független orvos orvos tájékoztató útmutató beteg tájékoztató útmutató Problémás esetek stroke, gyerek 2

3 Hogyan garantálják a klinikai vizsgálat biztonságát és minőségét Cég (CRO) auditál Hatósági útmutatók pld : GCP útmutató, akkreditálás A betegek megfelelnek a beválasztási kritériumnak Azt a kezelést kapják (protokoll) Megfelelő a betegszám Dokumentációt kitöltik Hatóság (FDA, EMEA) Független bizottság (Data Safety Board) Klinikai vizsgálatok típusai I A vizsgálat tárgya szerint Gyógyszer Diagnosztikai vegyszer és eszköz Gold standard Sebészet Vakcináció (prevenció)---lásd madárinfluenza Műszer (pld hőterápia ) Alternatív orvoslás nem csinálják ( Annyira hatékony, hogy nincs szíve megtagadni ) Klinikai gyógyszervizsgálatok Hagyományos Beosztás Fázis I Általában egészséges önkéntesen 6-10 önkéntes Célja Egészségesen a maximálható tolerálható dózis megtalálása - placebo kontrol (de nem mindig) Farmakokinetikai paraméterek meghatározása» Egyszeri adagolás» Fenntartó adagolás» Kezdetben gyakorlatilag mindig iv ( eltudják kerülni felszívódás különbséget) Farmakodinámiás hatásmód igazolása Klinikai vizsgálatok hagyományos beosztása Fázis II Hatékonyság vizsgálat Dózis keresés Korlátozott biztonság Lágy klinikai végpont Rövid idő ( 6 hónap) 100-as betegszám Egy centrumos 16 Klinikai vizsgálatok hagyományos beosztása Fázis III Pivotal (döntő vizsgálat) Általában 2 ilyen kell (indikációként) Multicentrumos több száz beteg Kemény klinikai végpontot néznek Kiterjesztett biztonsági vizsgálat Klinikai vizsgálatok hagyományos beosztása Fázis IV Törzskönyvezés utáni vizsgálat Gyakran dózisváltoztatási okból Marketing okból Large Scale Trial Néha nagyon nagy betegszámokkal Államilag is szponzorált

4 Alternatív beosztás a vizsgálati módszer és célja szerint Farmakokinetikai Hagyományos Gyakori vérvétel Egészséges önkéntes Kinetika- metabolizmus Farmakokinetikai Interakciós Populációs Fázis II Fázis III Betegalcsoport (májbeteg) Betegenként egy-két vérvétel Cél faktorok (mint máj, betegség, betegalcsoport, interakció genetikai, detektálása,) A koncentráció és a terápiás hatás közti kapcsolat bizonyítása (populációs PK-PD) Biztonság Toxicitás Ezt mindig nézik feljegyzik Hogy ez legyen végpont ezt csak a dózis keresésnél nézik (fázis I) Mindig az elemszámtól függ Nehéz ok okozati összefüggést bizonyítani Farmakovigillanciás terv Minden adat megjelenik az alkalmazási előírásban Rasilez-Aliszkiren Farmakokinetika Alkalmzási előírás 4.2 Adagolás és alkalmazás 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Farmakodinámiás -Terápiás vizsgálatok hatásmód tisztázása (POM- proof of mechanism) Tényleg a célmolekulán hat koncepció bizonyítás (POC proof of concept) Kapcsolat a célmolekula és betegség között összehasonlító bizonyító (Pivotal) Hatásosság mérése Szimptóma- a beteg erre panaszkodik fullad, fáj, erekciós dysfunkció Marker jelzi a kezelés hatásosságát a gyógyszerhatását korán Biológiai marker - (Biomarker) kísérletileg úgy gondolják, hogy ha ez változik akkor a gyógyszer hatékony lesz hosszú távon - gyomor sósav, vér cukor, vny Surrogate marker Igazolva van, hogy a biológiai marker jól jelzi a kemény klinikai végpontot pld CD4, HB1AC, QT időmegnyúlás Biológiai marker mérés Direkt receptor in-vivo (PET. Enzim aktivítás) Valahol a feltételezett hatásúton (vérnyomás. Alvás)

5 Kemény klinikai végpontegyértelmű klinikai esemény halál, infarktus, szervkilökődés, teljes gyógyulás, terhesség, rohammentességi periodus, radiológia változás, metasztázis, öngyilkosság néhány esetben ez nem határozható meg csak mint elér a skálán egy értéket (RA, Pszichiátria). Tipikusan nagy a placebohatás Dózis Compliance* PK Cp Dózis, hatás és markerek ok-okozati összefűggése Receptor Idő Élettan Patológia Élettan Biomarker1 Biomarker2 Surrogate marker Hatás *Adherence Markerek csoportosítása Biokémiai CD4, TNF-a, IL6, ACE aktivitás GLP RIA, ELISA Anatómiai tumor méret (PET, MR, radiológia) sclerotikus plakk, csontdenzitás Fiziológiás mérés vny, EKG, szembelnyomás, FEV1, Vérnyomás Histológia (biopszia) Validált Skálák (ACR, Hamilton, UPDRS) Plazma renin aktivitás mint marker Nem validált score marker Fiziológiás biomarker vérnyomás nehéz mérni (fehér köpeny hatás) 24 h ABPM (ambulatory blood pressure monitor) Folytonos hatás Útmutató

6 A vérnyomás mint surrogate marker- validálás Alkalmazási útmutató ALLHAT mm Hg BP SBP Results by Treatment Group Chlorthalidone Months Doxazosin Cumulative Event Rate Cardiovascular Disease Rel Risk 95% CL z = 6.77, p < doxazosin ALLHAT 0.10 chlorthalidon e ,990 9,443 4,827 2,010 7,382 5,285 2,654 1, C: 15,268 Years of Follow-up D: 9, A surrogate marker azért nem helyettesít Surrogate marker nem egyértelmű ARHYTHMIGEN PROBUCOL Coronária megbetegedés LDL MI? SURVIVAL *Reinoehl J, et al. Am Heart J 1996;131: * Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130: Koleszterol csak az egyik rizikó faktor HMG-CoA REDUCTASE gátló Néha a surrogate marker nagyon téves Flecainide 90 % elnyomja a kamrai korai kontrakciókat (VPC ventricular premature contractions) (1984) 50 % használják MI után enyhe vagy tünetmentes VPC ben (1990) Koronária megbetegedés CHOLESTEROL MI 1991 A kezelteknél a halálozás 8% a kontrollcsoportban 3% Egyéb rizikó faktorok: Családi história Dohányzás gyulladás

7 Összefoglalás : potenciális surrogate markerek Megbetegedés Klinikai végpont Biomarker Alzheimer Kognitív tesztelés MRI vel Cortex térfogat Anémia Fizikai teljesítőképesség Hb koncentráció Rák Túlélés Tumor méret Rák (méh) Túlélés CEA Koronária TIA, Stroke Karotid intima vastagság Diabetes Nefropathia, Fertőzés HBA1C Glaukoma Látás élesség Szembelnyomás HIV Túlélés, rák, opportunista fertőzés CD4+, Viris RNS Hyperlipodemia Angina, MI Serum koleszterol, C reaktív protein Multiple Sclerózis Neurológiai skála MRI vel lézió térfogat Rheumathoid arthritis Skála (ACR. HAQ,) Röntgen, C reaktív protein Vakcina Fertőzés Antitest képződés Összehasonlító klinikai vizsgálatok Némi statisztika alapok.. De surrogate marker alapon csak kivételes esetben törzskönyveznek (AIDS, rák) Bármilyen mérést három dologgal jellemezhetünk A mért értékkel ( átlag, esemény gyakoriság) A mérés megbízhatóságával A mérés torzításával A mérés értéke A mért értéknek típusa van ami az adattól függ Folytonos Vny, Magasság VAS Egyénenkénti esemény száma Lyukas fog, rohamszám Mennyi: kórházi napok Kvantitatív Kvalitatív "Kategorikus" Adattípusok Túlélési idő az adott eseményig Rendezhető (Score- k) Romlott, nem vált., javul Bináris (Élő-halott) Multinomiális Vércsoport, halál oka Hogyan jellemzem átlag, szórás átlag, szórás Interkvantilis, medián Kaplan-Meier Vagy product limit Valószínűség = rizikó Hogyan ábrázolom Táblázat Táblázat, Histogram 41 P e rc e n t V - A legegyszerűbb hatás a bináris ( igen,nem ) Összehasonlításra több indexet használnak Rizikó p 1 = 0.102, p 2 = Kezelt n= Placebo n =529 Abszolút rizikó (AR) csökkenés : p 1 -p 2 = 0.04 Relatív rizikó (RR) = p 2 /p 1 = 0.61 Rizikó csökkenés (1-RR) = 0.39 A Number Needed to Treat (NNT) = 1/AR = 25 V-Heft vizsgálat.(középsúlyos kardiális dekompenzált betegek) 42 Minden beteg digoxin+ diuretikum Kezelt = hydralazin + Izosorbide dinitrát 7

8 Daptomycin Alkalmazási útmutató A vizsgálat torzítása Általános kiértékelés A vizsgálat torzítása a klinikai elrendezéstől függ Néhány példa torzító hatásra Placebo hatás Beválasztási kritériumok Co-medikáció Vizsgálatot abbahagyó betegek Treatment Group Nose Symptoms: Runny Nose: Blocked Nose: Sneezing: Itchy Nose: Eye Symptoms: Reduction compared to placebo -27% -26% -32% -22% -30% -36% p-value Hatás mérése: NNT Placebo hatás 30%, ARp = 0.3 Kezelés hatás 40%, ARd = 0.4 Hány embernél hatott? NNT = 1/(ARd-ARp) = 10 Ellenőrzés: Száz embernél: 60 semmi hat 30 placebo 10 kezelés Responders, % E2301 Tegaserod 6 mg bid Placebo E Összefoglalás Klinikai farmakológia vizsgálatokat hagyományosan Fázis I IV szakaszokra osztják. Klinikai farmakológiai vizsgálatok célja a gyógyszer kinetikájának, hatásának, terápiás hatásának és toxicitásának mérése. A hatás mérésére a markerek szolgálnak amik lehetnek biomarkerek vagy surrogate markerek, A surrogate markerek a terápiás hatást jelzik korán de néha kellemetlen meglepetést tartogattak A terápiás hatást ezért alapvetően a kemény klinikai végpont szabja meg A kemény klinikai végpont mérésére szolgáló index (elsősorban) krónikus nem tüneti kezelést szolgáló gyógyszerek esetén a relatív rizikó csökkenés (RR), az abszolút rizikó csökkenés (AR) és a túlélési idő. Az eredmények megjelennek az alkalmazási útmuatóban 48 8