(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (51) Int. Cl.: A61K 31/55 ( ) C07D 471/22 ( ) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 05/ (30) Elsõbbségi adatok: EP (72) Feltalálók: MOOLENAAR, Sytske, Hyke, NL-5340 BH OSS (NL); KEMPERMAN, Gerardus, Johannes, NL-5340 BH Oss (NL); VAN DER VOORT MAARSCHALK, Kees, NL-5340 BH OSS (NL) (73) Jogosult: N. V. Organon, 5349 AB Oss (NL) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) Mirtazapine-sót tartalmazó gyógyszerkészítmény (57) Kivonat A találmány az egyik mirtazapine enantiomer gyógyszerészetileg elfogadható, nem szublimáló szilárd sójának, különösen egy maleinsav¹, hidrobromidsav- és fumársavsók közül kiválasztott mirtazapine-sónak S¹ vagy R¹mirtazapine-sót tartalmazó gyógyszerkészítmény elõállítására történõ alkalmazására vonatkozik. HU T2 A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány a mirtazapine egyik enantiomerjét tiszta formában tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A mirtazapine számos terápiás alkalmazásban széleskörûen használt hatóanyag. A hatóanyag azon formája, amely a betegek számára elõírt gyógyszerkészítményben hozzáférhetõ, a vegyület-bázis racém keverék formája. Tekintettel a hatóanyag új alkalmazásaira és az enantiomerek különbözõ gyógyszerészeti tulajdonságaira felmerült az igény az S¹ és R¹enantiomerek külön-külön, egymástól elválasztva történõ elõállítására gyógyszerkészítmények céljából. Az enantiomerek orális beadására alkalmas gyógyszerkészítményeket Fink és Irwin ismertették publikációjukban [Psychopharmacology, 78, (1982)], akik a mirtazapine S¹enantiomerét és R¹enantiomerét kutatás céljából adták be humán önkénteseknek. A vegyületeket a mirtazapine S¹ vagy R¹enantiomer szabad bázis formában adták be. Arra a felismerésre jutottunk, hogy ezeknél a készítményeknél problémát jelent a mirtazapine szublimációja. Azt találtuk, hogy az S¹ és R¹mirtazapine környezeti hõmérsékleten tiszta bázis formában lassan szublimáló vegyületek, továbbá hogy az S¹ és R¹mirtazapine bizonyos sói, de nem összes sója mutatja ezt a hátrányos tulajdonságot. Tehát a mirtazapine enantiomereit szilárd formában tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatósága a találmány szerinti megoldással javítható azáltal, hogy a mirtazapine egyik enantiomerének olyan gyógyszerészetileg elfogadható, nem szublimáló és szilárd sóját választjuk ki, amely a készítményben a mirtazapine egyik formájaként alkalmazható. A találmány kiterjed a mirtazapine egyik tiszta enantiomerét szilárd formában tartalmazó gyógyszerkészítménybõl a mirtazapine szublimációjának gátlására alkalmas eljárásra, amelynek során olyan készítményt állítunk elõ, ahol a szilárd forma az S¹ vagy R¹mirtazapine gyógyszerészetileg elfogadható, nem szublimáló sója. A jelen találmány szerinti só alkalmazásával a gyógyszerészeti hatóanyag egyéb kívánatos tulajdonságokkal is ellátható, úgy mint könnyû elõállíthatóság vagy tisztíthatóság vagy a kapszulákban és/vagy tablettákban kémiai vagy fizikai stabilitás. A vegyület jobb fizikai stabilitása a készítménybõl való migráció csökkentésének és a jobb kémiai stabilitása a mirtazapine degradációja csökkentésének tulajdonítható. Vizsgálataink szerint az S¹mirtazapine, valamint az R¹mirtazapine nem szublimáló szilárd sói például a mirtazapine maleinsav¹, sósav¹, hidrogén-bromid¹, fumársavés metánszulfonsavsója. Különösen elõnyös a maleinsav, mivel ennek olvadáspontja magas, könnyen kristályosodik és nem alkot többféle polimorfot, továbbá nem higroszkópos. A mirtazapine enantiomereként szintén nagyon jól alkalmazható só a metánszulfonsavas só, tekintettel arra, hogy nem szublimál és nem higroszkópos. Az S¹ vagy R¹mirtazapine trifluorecetsavas sója olyan sóra példa, amely szublimál. Ezen túlmenõen az utóbbi só gyógyszerészetileg nem alkalmazható só A szublimáció mint jelenség a szublimáció mérésére alkalmas ismert eljárásokkal észlelhetõ és mennyiségileg meghatározható. A szublimáció például egy olyan berendezésben mérhetõ, amelynek a kamrájában szilárd állapotban elhelyezzük a vizsgálati vegyületet, és ebben az állapotban tartjuk szabályozott hõmérsékleten. A kamra gázfázisa adott esetben alacsony nyomáson analizálható a vizsgált vegyülettartalomra. Arra is van lehetõség, hogy a gázfázisban lévõ vizsgált vegyületet folytonosan megújuló gázárammal folyamatosan eltávolítjuk a kamrából, vagy a vizsgált vegyületet például egy hûtött felület alkalmazásával kivonjuk a gázfázisból. Akár a szublimálással összegyûjtött, akár a mintából szublimálással távozott anyag mennyiségét analizálhatjuk. A szublimáció mértékét a kezdeti mintaméret hányadában (%¹ban megadva) fejezzük ki. Az nem szublimáló só kifejezésen az S¹ vagy R¹mirtazapine olyan sóját értjük, amelybõl 1%¹nál kevesebb mirtazapine szublimál a bázis mennyisége alapján kiszámítva, amikor körülbelül 10 mg mintát (például 8 12 mg mennyiségû mintát) 72 óra idõtartamra 15 MPa (150 mbar) nyomásnak és 60 C hõmérsékletnek megfelelõ standard körülmények közé helyezzük. Egy gyógyhatású vegyület sójában az anion szerepének betöltésére alkalmas gyógyszerészetileg megfelelõ savak a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a maleinsav, a fumársav, a metilszulfonsav, az ecetsav és egyéb, Philip L. Gould szakcikkében említett savak [International Journal of Pharmaceutics, 33, (1986)]. Ebben a publikációban a savakra vonatkozóan egy olyan korlátozott lista található, amelyet a jelen leírásban bemutatása kerülõ eljárásokkal vizsgálva kaphatjuk a találmányunk szerinti sókat. A jelen leírásban szilárd kifejezésen azt értjük, hogy az amorf vagy kristályos vegyület szobahõmérsékleten szilárd állapotban marad. A mirtazapine kifejezés az 1,2,3,4,10,14bhexahidro-2-metil-pirazino[2,1¹a]pirido[2,3¹c][2]benzazepin-vegyületre mint gyógyszerkészítményben alkalmazható hatóanyagra vonatkozik. Ezt a kifejezést itt egyrészt a szabad bázisra mint önálló vegyületre, másrészt egy mirtazapine¹só báziskomponensére használjuk. Amikor a mirtazapine egyik enantiomerjét tartalmazó készítményre hivatkozunk, ez a hivatkozás egy olyan készítményre vonatkozik, amelynek elõállítása során a mirtazapine¹t enantiomerre tisztított formában használjuk, szemben az olyan készítménnyel, amelyhez a mirtazapine racém formáját használjuk. Ebben a bekezdésben tisztításon azt értjük, hogy a mirtazapine elõállítási eljárásába egy vagy több olyan lépést iktatunk, amely a két enantiomer bizonyos mértékû elválasztását célozza. Az egyik tiszta enantiomert a másik enantiomerrel szemben elõnyösen 90%¹os, elõnyösen több mint 95%¹os, 98%¹os, 99%¹os, 99,5%¹os vagy 99,8%¹os tisztaságban használjuk. A mirtazapine, azaz az 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2- metil-pirazino[2,1¹a]pirido[2,3¹c][2]benzazepin ismert 2

3 eljárásokkal állítható elõ. A racém mirtazapine szintézisét például az US számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették, ahol egy négylépéses reakcióvázlatot mutattak be 2¹es helyzetben helyettesített nikotin-nitrilrõl kiindulva. Ezen reakcióút különbözõ lépéseinek további módosításait késõbb a WO00/62782, WO01/23345 számú nemzetközi közzétételi iratban és az US számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. Enantiomertiszta mirtazapine elõállítására vonatkozik az US számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a WO00/62782 számú nemzetközi közzétételi irat, továbbá Selditz és munkatársai szakcikke [J. Chromatography, 803, (1998)]. Az US számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásban a mirtazapine¹t a racém mirtazapine enantiomertiszta dibenzoilborkõsavval etanolban végrehajtott reakciójával, majd a szabad bázis vizes ammóniás kezeléssel történõ regenerálásával elõállított diasztereomer izomer sók frakcionált kristályosításával állítják elõ. A tiszta mirtazapine nyers mirtazapine átkristályosításával történõ elõállítására vonatkozóan további eljárásokat ismertettek a WO00/62782 számú nemzetközi közzétételi iratban. Selditz és munkatársai kromatográfiás eljárást írtak le az enantiomer elválasztására. A gyógyszerkészítmények olyan hatóanyaggal készülnek, amely a jelen összefüggésben egy S¹ vagy R¹mirtazapine¹só, amelyhez hordozókat és egyéb adalék anyagokat adunk. A találmány szerinti sók jellemzõi alapján ezek a legalkalmasabbak dózisokban beadható különbözõ gyógyszerkészítmények elõállítására és alkalmazására. Ezeket a formákat meghatározott beadási utaknak megfelelõen alakítjuk ki, ilyenek az orális, rektális vagy transzdermális utak. Olyan dózisformák elõállítására, mint a pirulák, a tabletták, a kúpok, a (mikro)kapszulák, a porok, az emulziók, a krémek, a kenõcsök, az implantátumok, a tapasz, a gél vagy egyéb más, nyújtott leadásra alkalmas készítmények, a spray¹k, a szuszpenzió formájú injekciós készítmények, megfelelõ adalék anyagok, például töltõanyagok, kötõanyagok, síkosítószerek, diszpergálószerek, emulgeálószerek, stabilizátorok, felületaktív anyagok, behatolást fokozók, antioxidánsok, színezõanyagok és tartósítószerek használhatók, ilyeneket ismertettek például Gennaro és munkatársai az ismert referenciában (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. kiadás, Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore, Amerikai Egyesült Államok, 5. rész) és a Gyógyszerészeti Adalékanyagok Kézikönyvében [Arthur H. Kibbe, kiadó: American Pharmaceutical Association, Washington D.C., 3. kiadás és The Pharmaceutical Press, London (2000)]. Általában minden olyan gyógyszerészetileg elfogadható adalék anyag használható, amely nem lép kölcsönhatásba a hatóanyag funkciójával. A dózisformában az S¹ vagy R¹mirtazapine¹só mennyisége az adott körülményeknek megfelelõen alakítható. A dózisegység általában 0,05 mg és 90 mg közötti mennyiségû S¹ vagy R¹mirtazapine-sót tartalmaz a bázis mennyiségére vonatkoztatva kifejezve. A megfelelõ töltõanyagok és hordozók, amelyekkel a készítmények beadhatók, például agar, alkohol, zsírok, laktóz, keményítõk, cellulózszármazékok, poliszacharidok, poli(vinil-pirrolidon), szilícium-dioxid és steril sóoldat vagy ezek keverékei, amelyeket megfelelõ mennyiségben használunk. A kötõanyagok olyan anyagok, amelyeket a gyógyszerkészítmény kohézív tulajdonságainak biztosítása céljából használunk, mivel ezek hatására a gyógyszerkészítmény elõállítása és kezelése során minimális a veszteség. Ilyen kötõanyagok például a cellulóz, a keményítõk és a poli(vinil-pirrolidon). Megfelelõ síkosítószer, amellyel a találmány szerinti hatóanyag beadható, például a magnézium-sztearát. A felületaktív anyagok olyan anyagok, amelyek elõsegítik a vegyületek érintkezését és migrációját a különbözõ fizikai környezetben, például hidrofil és hidrofób környezetben. A gyógyszerkészítmények elõállítására vonatkozó szakirodalomban számos felületaktív anyagot ismertettek, ilyeneket írtak le például Gennaro és munkatársai ismertették (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. kiadás, 21. fejezet, kiadó: Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Amerikai Egyesült Államok). A gyógyszerkészítmény elõállítási eljárásban felületaktív anyagként használható például a polietilénglikol (PEG). A találmány szerinti sók a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal állíthatók elõ. A bázist egy megfelelõ oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy acetonban oldjuk, és savat adunk hozzá tisztán vagy például etanolban, etil-acetátban vagy acetonban oldva. Az oldószerekbõl a sót összegyûjthetjük kicsapással vagy kristályosítással, amely ha szükséges az oldat hûtésével az oldószer elpárologtatásával indítható meg. Ábra: A szublimációs vizsgálati berendezés vázlatos ábrázolása. A mintát az edény aljára helyezzük, amely edény tetejét egy edény alakú dugóval lezárjuk, és ebben hûtõfolyadékot (CL) keringetünk, ahol az edénynek egy vákuumszivattyúhoz (Vac) csatlakoztatott kimenete van. Az edényt egy zárt kamrába helyezzük szabályozott állandó hõmérsékleten (TC). A szublimált anyag (Subl) az edényben a dugó felületén gyûlhet össze. Példák A példákban S¹mirtazapine¹t használunk. A szimmetria következtében ezeket a példákat közvetlenül lemásolva az R¹mirtazapinere is alkalmazhatjuk, kivéve a 8. példát, amelyben R¹mirtazapine esetében ( )¹O,Odibenzoil-L-borkõsavat kell használni. 1. S¹Mirtazapine-hidrokloridsó kristályosítása 3,01 g S¹mirtazapine 5 ml metanolban készült oldatához szobahõmérsékleten 939 l sósav 20 ml etil-acetátban készült oldatát adjuk. Az oldószer egy részét elpárologtatjuk, ekkor az oldatban olaj képzõdik, ezután az oldatot 0 C¹ra hûtjük. Oltókristályt adunk hozzá, 3

4 amelynek hatására megkezdõdik a kristályosodás. A fehér kristályokat szûréssel összegyûjtjük és vákuumkemencében 40 C¹on megszárítjuk. Így 1,96 g S¹mirtazapine-hidrokloridsót kapunk fehér kristályok formájában (57%). Endoterm csúcs (DSC): 275 C; XRPD és ss NMR: a kristályos anyag egyetlen polimorf formában van, amorf anyag nincs jelen. A vegyület 170 C felett kezd szublimálni. A dinamikus gõzszorpciós vizsgálat azt mutatja, hogy a só nagyon higroszkópos. 2. S¹Mirtazapine-maleinsav¹só kristályosítása 3,01 g S¹mirtazapine 10 ml etanolban készült oldatához szobahõmérsékleten 1,32 g maleinsav 10 ml etanolban készült oldatát adjuk. Néhány perc keverés után megkezdõdik a kristályosodás. Szobahõmérsékleten néhány órán át keverjük, majd a fehér kristályokat szûréssel összegyûjtjük és vákuumkemencében 40 C¹on megszárítjuk. Így 3,98 g S¹mirtazapine-maleinsav-sót kapunk fehér kristályok formájában (92%). Endoterm csúcs (DSC): 206 C; XRPD és ss NMR: a kristályos anyag; mirtazapine/maleinsav arány: 1:1; egyetlenegy polimorf forma, amorf anyag nincs jelen. A dinamikus gõzszorpciós mérés azt mutatja, hogy a só nem higroszkópos. 3. S¹Mirtazapine-fumársav¹só kristályosítása 3,01 g S¹mirtazapine 5 ml metanolban készült oldatához szobahõmérsékleten 1,31 g fumársavat adunk, ami gyors kicsapódást eredményez. A szilárd anyag feloldására a szuszpenzióhoz további 5 ml metanolt és 20 ml etil-acetátot adunk. Az oldószer egy részét elpárologtatjuk, ekkor a tiszta oldatból megindul a kristályosodás. Néhány órán át keverjük, majd a fehér kristályokat szûréssel összegyûjtjük és vákuumkemencében 40 C¹on megszárítjuk. Így 3,76 g S¹mirtazapine-fumársav-sót kapunk fehér kristályok formájában (87%). Endoterm csúcs (DSC): 178 C; XRPD és ss NMR: valószínûleg három polimorf forma keveréke és bizonyos mennyiségû amorf anyag. A fumársav a környezõ levegõbõl vizet vesz fel és hidrát képzõdik, amely szárításkor elveszti víztartalmát. 4. S¹Mirtazapine-hidrobromid¹só kristályosítása 3,01 g S¹mirtazapine 5 ml metanolban készült oldatához szobahõmérsékleten 1290 l hidrobromidsav 20 ml etil-acetátban készült oldatát adjuk. Az oldószer egy részét elpárologtatjuk, ami olaj képzõdést eredményez. A keveréket 0 C¹ra hûtjük, ekkor megkezdõdik a kristályosodás. A fehér kristályokat szûréssel összegyûjtjük és vákuumkemencében 40 C¹on megszárítjuk. Így 3,74 g S¹mirtazapine-hidrobromid-sót kapunk fehér kristályok formájában (95%). Endoterm csúcs (DSC): 253 C; XRPD és ss NMR: többségében egyetlen poliform forma és bizonyos mennyiségû amorf anyag. A HBr¹só a víz iránt határozott affinitást mutat és környezeti körülmények között monohidrát képzõdik. A vízmentes hatóanyagminta környezeti levegõvel érintkezésbe kerülve vizet vesz fel és szárításkor a vizet elveszíti. 5. S¹Mirtazapine-metánszulfonsav¹só kristályosítása 3,01 g S¹mirtazapine 5 ml metanolban készült oldatához szobahõmérsékleten 743 l metánszulfonsav 20 ml etil-acetátban készült oldatát adjuk. Az oldószer részleges elpárologtatása után megkezdõdik a kristályosodás. A fehér kristályokat szûréssel összegyûjtjük, és vákuumkemencében 40 C¹on megszárítjuk. Így 2,09 g S¹mirtazapine-metánszulfonsav-sót kapunk fehér kristályok formájában (51%). Endoterm csúcs (DSC): 208 C; XRPD és ss NMR: a kristályos anyag nagyrészt egyetlen polimorfot tartalmaz. 6. S¹Mirtazapine-trifluor-ecetsav¹só kristályosítása 0,05 g S¹mirtazapine etil-acetátban készült oldatához 142 l trifluor-ecetsav etil-acetátban készült oldatát adjuk. Mivel a kristályosodás nem kezdõdik meg önmagától, az oldószert lassan elpárologtatjuk. Az oldószer párolgása közben a só elkezd kristályosodni. 0,65 g S¹mirtazapine-trifluor-ecetsav-sót kapunk. Endoterm csúcs (DSC): 185 C. A 10. példa szerinti kísérletekben azt találtuk, hogy ez a só a jelen leírásban megadott nem szublimáló só meghatározás szerint egy nem szublimáló só. 7. Az S¹mirtazapine-hangyasav¹só, az S¹mirtazapine-ecetsav¹só, az S¹mirtazapinepropionsav¹só és az S¹mirtazapine-foszforsav¹só megszilárdítása nem volt sikeres 8. példa Az alábbiakban bemutatjuk az enantiomertiszta mirtazapine elõállítási módjának elsõ lépését. Az ezen példa szerinti sót gyógyszerészeti alkalmazásra nem javasoljuk. S-Mirtazapine¹(+)¹O,O-dibenzoil-Dborkõsav-só 23,33 g mirtazapine¹t (Org 3770) 94 ml etanolban oldunk 52 C hõmérsékleten. A meleg oldathoz 33,06 g (+)¹O,O-dibenzoil-D-borkõsav-hidrát 132 ml etanolban (100%) készült szûrt oldatát adjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahõmérsékletre hûtjük. A reakciókeverékhez oltókristályt adunk a kristályosodás megindítására. 19 órán át keverjük, majd a kristályokat szûréssel összegyûjtjük. A nedves kristályok hozama 25,7 g és e.e. értéke 88,04%. A kristályokat 880 ml etanolban szuszpendáljuk és refluxhõmérsékleten oldjuk. A reakciókeveréket lehûtve megindul a kristályosodás. 16 óra elteltével a kristályokat szûréssel összegyûjtjük. A nedves kristályok hozama 20,4 g és e.e. értéke 98,9%. A maradék anyalúg ( )¹O,O-dibenzoil- L-borkõsavval kombinálva R¹mirtazapine elõállítására használható. 4

5 9. Az S¹mirtazapine és a degradációs termékek vizsgálata HPLC eljárással Oszlop Hypersil ODS, 250 4,6 mm I. D., 5 m vagy ekvivalens oszlop Oszlophõmérséklet 40 C A oldat Metanol+acetonitril+tetrahidrofurán, 36,2+42,5+21,3 (V+V+V) Mobil fázis A oldat+tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrát-oldat, 0,1 mol/l (ph=7,4), 35+65, V+V Áramlási sebesség 1,5 ml/perc Detektálás S-mirtazapine: UV 290 nm A Degradációs termék: UV 240 nm B Degradációs termék: UV 240 nm C Degradációs termék: UV 240 nm D Degradációs termék: UV 240 nm Injektálási térfogat 10 l Futtatási idõ 27 perc Becsült retenciós idõk* S¹Mirtazapine 14,5 t R 17,5 perc A degradációs termék 23,1 perc B degradációs termék 3,0 perc C degradációs termék 5,6 perc D degradációs termék 3,7 perc * Ha az S¹mirtazapine csúcsának retenciós ideje nincs összhangban a rendszeralkalmassági kritériumokkal az analízis elõtt, a mobil fázist bizonyos mennyiségû A oldat vagy 0,1 mol/l¹es tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrát-oldat hozzáadásával beállítjuk. Az S¹mirtazapine detektálási határa szabad bázisként vagy a megfelelõ sóban aktív entitásként 0,02 mg alatti. Elnevezések: A degradációs termék: 2,3,4,4a-tetrahidro-3-metilpirazino[2,1¹a]pirido[2,3¹c][2]benzazepin-9(1H)¹on; B degradációs termék: 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2- metil-pirazino[2,1¹a]pirido[2,3¹c][2]benzazepine-2- oxid-dihidrát; C degradációs termék: 3,4,10,14b-tetrahidro-2-metilpirazino[2,1¹a]pirido[2,3¹c][2]benzazepin-1(2H)¹on; D degradációs termék: N¹[2¹(5,10-dihidro-10-oxo- 11H-pirido[2,3¹c][2]benzazepin-11¹il)-etil]-N-metilformamid Szublimációs vizsgálat Az 1. ábrán szemléltetett szublimációs vizsgálati berendezés mintakamrájába behelyezzük az A mintát (körülbelül 10 mg). A mintakamra hõmérséklete szabályozható. A mintatartóban csökkentett nyomás van, amely alapértelmezésben 15 MPa (150 mbar). A mintakamra egy csökkentett hõmérsékletû részt is tartalmaz ( hideg ujj ), ahol a hõmérséklet körülbelül 5 C. A vizsgálati mintából magas hõmérsékleten a szublimáló anyag nagy része a hideg ujjon csapódik ki. 72 óra vizsgálati idõtartam elteltével a hideg ujjon lévõ anyag mennyiségét HPLC analízis alkalmazásával meghatározzuk. A szublimáció mértékét a hideg ujjon lévõ anyagnak a kezdeti mintaméretre vonatkoztatott hányadaként fejezzük ki (százalékban). Ezen túlmenõen megvizsgáljuk a hatóanyag szublimációját az gyógyszertermék tablettából. Eredmények Az 1. táblázatban az S¹mirtazapine, az S¹mirtazapine.HBr, az S¹mirtazapine-maleinsav, az S¹mirtazapinefumársav és az ezen vegyületeket tartalmazó tabletták különbözõ vizsgálati körülmények között kapott szublimációs eredményeit mutatjuk be. 1. táblázat Szublimációs eredmények Szublimált anyag Hõmérséklete: 40 C Gyógyszerhatóanyag Nyomás: 15 MPa (150 mbar) S-mirtazapine E sarzs 0,75% Vizsgálati idõtartam: 72 óra S-mirtazapine J sarzs 0,88% Hõmérséklet: 60 C Gyógyszerhatóanyag Nyomás: 15 MPa (150 mbar) S-mirtazapine E sarzs 5,32%, 2,22% 5

6 HU T2 1. táblázat (folytatás) Szublimált anyag Vizsgálati idõtartam: 72 óra S-mirtazapine J sarzs 4,29% S-mirtazapine.HBr <DL S-mirtazapine.maleinsav <DL S-mirtazapine.fumársav <DL S-mirtazapine.HCl 0,2% 0,2% S-mirtazapine.¹metánszulfonsav 0,1%, 0,0% Gyógyszertermék (tabletták) 1 S-mirtazapine tabletták 2 7,21% S-mirtazapine.HBr tabletták S-mirtazapine.maleinsav tabletták 1 <DL <DL <DL=detektálási szint alatt; a =ha két érték van feltüntetve, ezek ismételt kísérletek eredményei; 1 =a szublimációs vizsgálatban használt tabletták összetételét a 3. táblázatban mutatjuk be részletesen; 2 =C készítmény a 3. táblázat szerint. 2. táblázat Stabilitási eredmények Készítmény 1 Összetétel (% kezdeti összetétel) T=1 hónap 5 C/A 25 C/60% 30 C/60% 40 C/A 40 C/75% 60 C/A S-Mirtazapine A készítmény 100,7 94,1 S-Mirtazapine B készítmény 100,5 94,8 S-Mirtazapine C készítmény 100,2 96,4 S-Mirtazapine D készítmény 95,8 91,0 S-Mirtazapine F készítmény 99,8 98,8 99,0 99,5 100,2 99,3 maleinsav 2 S-Mirtazapine G készítmény 98,9 99,3 99,1 99,9 99,9 100,0 maleinsav 2 2. táblázat folytatása Gyógyszerhatóanyag Gyógyszerhatóanyag Készítmény 1 Összetétel (% kezdeti összetétel) T=3 hónap 5 C/A 25 C/60% 30 C/60% 40 C/A 40 C/75% 60 C/A S-Mirtazapine A készítmény 100,6 101,0 96,3 90,5 18,0 S-Mirtazapine B készítmény 100,6 99,6 96,8 91,8 25,5 S-Mirtazapine C készítmény 101,1 98,5 95,3 91,3 43,0 S-Mirtazapine D készítmény 95,4 96,9 93,3 90,9 33,6 6

7 HU T2 2. táblázat (folytatás) Gyógyszerhatóanyag Készítmény 1 Összetétel (% kezdeti összetétel) T=3 hónap 5 C/A 25 C/60% 30 C/60% 40 C/A 40 C/75% 60 C/A S-Mirtazapine F készítmény 103,3 102,4 102,9 103,2 104,8 103,4 maleinsav 2 S-Mirtazapine G készítmény 101,2 102,4 100,0 100,3 102,6 101,5 maleinsav 2 A=környezeti nedvességtartalom; =relatív nedvességtartalom. 1 Az összes tabletta, kivéve az S¹mirtazapine-maleinsav¹só tabletták némelyikét, körülbelül 1 mg S¹mirtazapine¹t tartalmaz a bázis mennyiségének alapján kiszámítva. Azonban az elõállítási eljárás folyamán bekövetkezõ veszteségek következtében a tartalom alacsonyabb lehet. A készítményeket a 3. táblázatban mutatjuk be. 2 Az elsõ sorban az 1 mg/65 mg tabletták eredményei láthatók (F készítmény; lásd a 3. táblázatot). A második sorban a 10 mg/160 mg tabletták eredményei láthatók (G készítmény; lásd a 3. táblázatot). 3. táblázat A tabletták összetétele Komponens Tabletta mennyisége (mg) A készítmény B készítmény C készítmény D készítmény S-Mirtazapine 1 1,0 1,0 1,0 1,0 S-Mirtazapine.HBr 1 S-Mirtazapine.maleinsav 1 Magnézium-sztearát 0,325 0,325 0,325 0,325 Nátrium-keményítõ-glikolát 1,95 1,95 Kukoricakeményítõ 6,5 Burgonyakeményítõ 5,1 Dikalcium-foszfát 26,0 Hidroxi-propil-cellulóz 1,3 Aerosil 0,975 Povidon 15,4 Laktóz-monohidrát 65¹re kiegészítve 65¹re kiegészítve 43,5¹re kiegészítve Mikrokristályos cellulóz 65¹re kiegészítve Teljes tablettatömeg táblázat folytatása Komponens Tabletta mennyisége (mg) E készítmény F készítmény G készítmény S-Mirtazapine 1 S-Mirtazapine.HBr 1 1,305 2 S-Mirtazapine.maleinsav 1 1, ,37 3 Magnézium-sztearát 0,325 0,325 0,49 1,2 Nátrium-keményítõ-glikolát 1,95 1,95 4,8 Kukoricakeményítõ 7

8 3. táblázat (folytatás) Komponens Tabletta mennyisége (mg) E készítmény F készítmény G készítmény Burgonyakeményítõ Dikalcium-foszfát Hidroxi-propil-cellulóz Aerosil Povidon Laktóz-monohidrát 65¹re kiegészítve 65¹re kiegészítve 160¹ra kiegészítve Mikrokristályos cellulóz Teljes tablettatömeg Megjegyzések a 3. táblázathoz 1 a gyártási eljárás közben fellépõ veszteségek és egyéb problémák következtében a tartalom alacsonyabb vagy magasabb lehet; 2 1 mg S¹mirtazapine-bázisnak felel meg; 3 10 mg S¹mirtazapine-bázisnak felel meg. A szublimációs vizsgálat eredménye azt mutatja, hogy az S¹mirtazapine szabad bázis az alkalmazott körülmények között szublimál. Az S¹mirtazapine-hidrobromid¹só, az S¹mirtazapine-maleinsav¹só és az S¹mirtazapine-fumársav¹só nem szublimál. Ez a különbség az S¹mirtazapine¹t, az S¹mirtazapine.HBr¹t vagy az S¹mirtazapine-maleinsavat tartalmazó tablettáknál is látható. Az S¹mirtazapine¹t és az S¹mirtazapine-maleinsavat tartalmazó tabletták stabilitását is megmértük (2. és 4. táblázat). Jól látszik, hogy a szabad S¹mirtazapine¹t tartalmazó tabletták S¹mirtazapine-tartalma csökken. A csökkenést feltehetõleg a szublimáció okozza. Az S¹mirtazapine-maleinsavat tartalmazó tablettákban a tartalom csökkenését nem észleltük. A hatóanyagok kémiai stabilitását a kémiai degradációs termékek meghatározásával tovább analizáltuk. A tárolás utáni vizsgálati értékeket a 4. táblázatban mutatjuk be. 4. táblázat Stabilitási eredmények, vizsgálati és degradációs termékek Gyógyszerhatóanyag Készítmény 1 T=3 hónap 5 C/A 25 C 60% 30 C/60% 40 C/A 40 C/75% 60 C/A S-Mirtazapine Degradációs termékek A készítmény 100,6 101,0 96,3 90,5 18,0 A degradációs termék <0,1% <0,1% <0,1% <0,1% 0,53% B degradációs termék <0,1% <0,1% <0,1% 0,16% 3,70% C degradációs termék <0,1% <0,1% <0,1% 0,14% 1,06% D degradációs termék <0,1% 0,11% 0,14% 0,35% 5,57% S-Mirtazapine.maleinsav F készítmény 103,3 102,4 102,9 103,2 104,8 103,4 Degradációs termékek n.d. n.d. A degradációs termék <0,1% <0,1% <0,1% <0,1% B degradációs termék <0,1% <0,1% <0,1% 0,18% C degradációs termék <0,1% <0,1% <0,1% <0,1% D degradációs termék <0,1% <0,1% <0,1% 0,11% Megjegyzések a 4. táblázathoz 1 =Az összes tabletta körülbelül 1 mg aktív entitást (S¹mirtazapine) tartalmaz. Azonban a gyártási eljárás közben bekövetkezõ veszteségek miatt az aktív entitás tartalom alacsonyabb lehet. A készítményeket a 3. táblázatban mutatjuk be. n.d.=nincs meghatározva; A=környezeti nedvességtartalom. 8

9 Megjegyezzük, hogy az S¹mirtazapine-maleinsav-tartalmú tablettáknál a tartalom csökkentését nem észleltük. Az S¹mirtazapine¹t vagy S¹mirtazapine-maleinsavat tartalmazó tablettákban talált degradációs termékeket a 4. táblázatban mutatjuk be. A tabletták összetétele hasonló (3. táblázat). A 3 hónapig 40 /75% körülmények között tárolt S¹mirtazapine-maleinsav-tartalmú tablettákban 5 a degradációs termékek koncentrációja alacsonyabb volt, mint az ugyanilyen idõtartamig tárolt, S¹mirtazapine szabad bázist tartalmazó tablettákban. A 60 C/környezeti hõmérséklet körülmények között tapasztalt veszteség nem volt sokkal nagyobb a maleinsavsó esetében, azonban a szabad bázist tartalmazó készítményeknél a degradációs termékek már körülbelül 11%¹ot értek el. SZABADALMI IGÉNYPONTOK Gyógyszerkészítmény, amely mirtazapine enantiomerre tisztított formáját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható, nem szublimáló szilárd só formában, azzal jellemezve, hogy a só maleinsav- vagy metánszulfonsavsó. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a mirtazapine enantiomere az S¹enantiomer. 3. Eljárás mirtazapine szublimációjának gátlására egy, a mirtazapine enantiomerre tisztított formáját szilárd formában tartalmazó gyógyszerkészítménybõl oly módon, hogy a készítményt a mirtazapine enantiomerének szilárd formájához legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható adalék anyag hozzáadásával állítjuk elõ, azzal jellemezve, hogy az enantiomerre tisztított forma az S¹ vagy R¹mirtazapine gyógyszerészetileg elfogadható, nem szublimáló és szilárd sója. 4. S¹Mirtazapine-maleát, S¹mirtazapine-metánszulfonát, S¹mirtazapine-fumarát-hidrát vagy S¹mirtazapine-bromid-monohidrát. 9

10 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/55 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest