a központi idegrendszer prion betegségei: DNS nélküli infekció Prof. Illés Zsolt

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "a központi idegrendszer prion betegségei: DNS nélküli infekció Prof. Illés Zsolt"

Anna Tamás
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 a központi idegrendszer prion betegségei: DNS nélküli infekció Prof. Illés Zsolt

2 1800-as évek, Anglia

3 Robert Bakewell of Leicestershire juhok szelektív inbred tenyésztése Suffolk juhok: ataxia, viselkedészavar: agresszivitás (scrap) scrapie a juhokkal együtt a világ minden részére 1930-as évek: juhagyból egyéb betegségre vakcina masszív scrapie epidémia scrapie agyszövettel átvihető

a juhokkal együtt a világ minden részére 1930-as évek: juhagyból egyéb

4 1900-as évek, Sziklás-hegység, USA scrapie-hez hasonló betegség: nyérc, őz, szarvas

5 1959. Bill Hadlow London: Wellcome Museum of Medicine scrapie (juh) kuru (ember) kuru a scrapie humán megfelelője? kuru is átvihető (fertőző)?

6 kuru Pápua Új-Guinea a Fore törzs asszonyaiban: prodroma: fejfájás, ízületi fájdalom 2-3 hónap múlva a lábak remegnek majd az egész törzs tremora, járászavar, ataxia elkent beszéd kényszernevetés az 1950-es évek végére a Fore nők harmada meghalt

majd az egész törzs tremora, járászavar, ataxia elkent beszéd

7 Dr. Carleton Gajdusek és Dr. Vincent Zagas katim na kukim na kaikai cut it up, cook and eat kuru: szakrális kannibalizmus rokon halottak elfogyasztása nők, gyermekek: agy és szervek férfiak: izmok (hús)

8 kuru: a scrapie humán megfelelője? a scrapie átvihető. átvihető a kuru is? Gajdusek és Joe Gibbs kuru betegek agyszövetével fertőznek csimpánzokat. két éven belül kuruhoz hasonló halálos betegség Gajdusek Nobel-díjat kap (B. B. Blumberggel)

9 1920-as évek, Németország: a század eleje óta észlelt ritka agybetegség (1-2:10 6 ) Hans Creutzfeldt éves lány, egy évtizedes lefolyás (?!) Walther Spielmeyer Creutzfeldt-Jakob betegség Alfons Jakob további esetek

11 éves lány, egy évtizedes lefolyás (?!) 1922.

10 Alfons Jakobban felmerül a transzmisszió lehetősége. Negyven évvel Gajdusek előtt elvégzi a Nobel-díjas (kuru) kísérletet CJD betegek agyával.

11 1970-es évek. Iatrogén CJD (kb. 300 eset) cornea graft után 18 hónappal intraoperatív EEG, CJD betegen is elektródákat sterilizálják ugyanebben a kórházban két operált beteg: CJD az elektródákat NIH-be: csimpánz kísérlet, CJD növekedési hormon cadaver hipofízisekből: egy recipiens több ezer hipofízisből CJD epidémia, közel száz beteg azóta. dura mater graft cadaverből

ugyanebben a kórházban két operált beteg: CJD az elektródákat NIH-be: csimpánz kísérlet, CJD

12 Juh, nyérc, majom, egér, ember: agyi kontaminációval terjed. Az ágens minden mikrobát elpusztító folyamatot túlél (formalin, detergens, forralás, UV irradiáció) A fertőző ágens láthatatlan: ELMI nem mutatja ki A legkisebb vírus passzázsát gátló filteren is átjut Fertőző, de nem ragályos Nem fertőz anyatejen keresztül CJD misztérium Nem vált ki immunválaszt Látencia akár 50 év is lehet (kuru, iatrogén CJD) Minimális dózis elég, de a dózis fontos Sigurdsson. Lassú vírus betegség

láthatatlan: ELMI nem mutatja ki A legkisebb vírus passzázsát gátló filteren is átjut Fertőző, de nem ragályos Nem fertőz

13 1982. Stanley Prusiner proteáz-rezisztens fehérje a scrapie állatok agyában, kóros konformációjú protein, mely neuront pusztít. small proteinaceous infectious particles that resist inactivation by procedures which modify nucleic acids PRION egészségesekben is: prion protein (PrP C ) konformáció változás: aggregálódik (PrP Sc )

small proteinaceous infectious particles that resist inactivation by procedures

14 PrP Sc képes a normál proteint kórossá konformálni. PrP Sc PrP C PrP Sc PRNP-deficiens egér rezisztens prion betegségre: PrP Sc normál PrP C szükséges a betegséghez!

15 1997. Nobel-díj a tizedik, aki egyedül kapta Stanley Prusiner for his discovery of prions a new biological principle of infection

16 mi ez a protein?!

17 minden emlősben jelen van, nagyfokban homológ: valamilyen alapvető funkció? az agyban fontos: itt expresszálódik de: hiánya (PRNP-KO egér) nem jár fenotípussal! potenciálisan letális agyi fehérje de miért?

18 funkció tisztázatlan 1. rezet köt, és a sejtfelszínről ezt követően endocitózis: réz recycling receptora? 2. fokozott PrP C expresszió: oxidatív stresszel szemben fokozott védelem: szuperoxid dizmutáz? 3. kaszkád része: szignál átviteli molekula? proteineket köt (pl. Bcl-2, plazminogén, CD56) Brucella Hsp-60-nal lép kapcsolatba baktérium receptor? danger signal molekula?

fokozott PrP C expresszió: oxidatív stresszel szemben fokozott védelem: szuperoxid dizmutáz?

19 Creutzfeldt- Jakob (CJD) genetic transmissible spongiform encephalopathies (gtse) 4 ismétlődés octapeptid 253 AA PRNP-gén 129 aszparagin/ aszpartát D178N glutamin/ lizin E200K inzerció Val Met Gerstmann- Sträussler Scheinker (GSS) cerebelláris ataxia spasztikus paraparesis hosszú lefolyás (5-11 year) amiloid plakkok Fatális familialis inszomnia (FFI) inszomnia (no REM) szimpatikus túlműködés (talamusz AV, MD) demencia myoclonus sporadikus iatrogén genetikus (herediter)

cerebelláris ataxia spasztikus paraparesis hosszú lefolyás (5-11 year) amiloid plakkok Fatális familialis inszomnia

21 BSE (bovine spongiform encephalitis) az első hat klinikai eset feltehetően addig már es pusztult el átlagban 5 év inkubáció az első éven belül takarmány gyanúba augusztus: az összes fertőzött szarvasmarha elpusztítása Specified Bovine Offals Ban szarvasmarha és borjú agy nem kerülhet az emberi ételláncba túlzott óvatosság: emberi CJD étellel majmot nem fertőz!

22 a BSE más mint a többi prion betegség macska takarmányba is bekerül: több mint hetven házimacska megbetegszik állatkertben: csítah, puma, ocelot, tigris kutya nem mi lesz az emberrel? március: hat brit beteg újfajta prion betegségben halt meg média hisztéria: milliók halálát jósolják megtiltják a 30 hónaposnál idősebb szarvasmarhák fogyasztását az EU betiltja a brit szarvasmarha importot 1997-ben a csont felhasználását is megtiltják a brit szarvasmarha üzlet romokban a kormány felkészül a humán BSE epidémiára

23 vcjd 148 brit 8 francia 1 egyéb miért ezekben a betegekben? a diétás szokások nem különböznek a rokonoktól vegetáriánus is van köztük mind methionin homozigóta homozigóta fogékonyabb? heterozigóták hosszabb inkubáció? vérkészítmények? vakcinák?

24 klinikum átlagos életkor túlélés korai pszichiátriai dementia, myoclonus fájdalmas szenzoros cerebelláris ataxia hyperkinézis EEG MR liquor pathológia tonsilla 129 polimorfizmus scjd 60 év 70 % <6 hónap szokatlan tipikusan korán ritka sokban szinte mind 60 % specifikus BG, putamen : 90 % nincs amiloid negatív homo- és hetero vcjd 29 év mind >7 hónap gyakori gyakran késői gyakori mindben szinte mind aspecifikus pulvinar (thalamus) : 50 % sok plakk pozitív mind M/M

25 EEG sporadikus Creutzfeldt-Jakob betegségben (60 %, későn is jelentkezhet) generalizált bi- vagy trifázisos periódikus éles hullám komplexek 1-2/s frekvenciával

26 scjd vcjd bazális ganglion: caudatus fej putamen (bal parietalis cortex) 157 scan szenzitivitás: 67 % specificitás: 93 % Pulvinar pulvinar tünet: tünet: hokiütő hokiütő szenzitivitás: 78% specificitás: 95 % 36 eset szenzitivitás: 78% specificitás: 95 %

27 prion törzsek proteináz K emésztés természetesen előforduló variánsok különböző fenotípussal: inkubációs idő neuropathológia sporadikus iatrogén vcjd 129: MM bármi MM MV VV humán PrP transzgén egérben: propagálnak megtartják a jellemzőket BSE (szmarha) és vcjd (humán) ugyanaz a prion törzs

28 seed kristályosodás

29 prion biológiai és epidemiológiai láncreakció PrP Sc PrP C PrP Sc PrP C PrP C PrP Sc PrP Sc PrP C PrP C PrP Sc PrP Sc

30 transmissible dementias kuru, CJD, GSS, FFI 1. szivacsszerű neuron degeneráció (spongiform vacuolation) 2. neuron pusztulás 3. asztrocita proliferáció kuru scrapie Johns Hopkins University: 2/2000 Alzheimer eset CJD BSE egyéb prion betegségek? FFI-t sokáig nem tartották prion betegségnek (atipikus fenotípus és minimális spongiform elváltozások) még az élesztőgombának is van prionszerű proteinje (Cell, 2005)!

31 terápia alapvető szempont: 1. PrP C szükséges: hiányában nincs prion betegség, vagy a folyamat gátolható 2. PrP C hiánya nem jár fenotípussal PrP C terápiás target lehet elvileg minden törzs ellen hatásos gén expresszió gátlása stabilizáció kis ligandokkal (mint transthyretin esetében) anti-prp ellenanyagok: perifériás inokuláció esetén hatásos probléma: vér-agygát penetráció, immun tolerancia

32 There is another Nobel Prize somewhere in this field. Clarence Gibbs

33 Strain perpetuation Strain switch Strain incompatibility PrP C PrP C PrP C PrP C PrP C seed seed seed

34 Bill Hadlow Carleton Gajdusek

35 D. Carleton Gajdusek Harvard Medical School My father, Karl Gajdusek, was a Slovak farm boy from a small village...., who had left to emigrate to America before WWI, and married my mother, Ottilia Dobroczki. Her parents had also come, each alone, as youthful immigrants from Debrecen, Hungary to America Because of my mother s unquenchable interest in literature and folklore, my brother and I were reared listening to Homer, Hesiod, Sophocles, Plutarch and Virgil long before we learned to read.

36 1966. Tikvar Alper Nature. Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid? Griffith J.S. Nature. Self replication and scrapie. Protein?

37 as évek. Familiáris CJD Líbiából emigrált zsidók között 30-szor gyakoribb CJD. CJD kb. 5-6 %-a halmozódik a családban. Autoszomális domináns öröklésmenet. Gének?

Hasonló dokumentumok

gei: lküli li infekció Illés s Zsolt

gei: lküli li infekció Illés s Zsolt A központi k idegrendszer prion betegségei: gei: DNS nélkn lküli li infekció Illés s Zsolt 1800-as évek, Anglia Robert Bakewell of Leicestershire juhok szelektív inbred tenyészt sztésese Suffolk juhok: