Dementiák biomarkerei. Oláh Zita November 11.

Átírás

1 Dementiák biomarkerei Oláh Zita November 11.

2 Mi a biomarker? A biomarkerek biológiai paraméterek, amelyek normális és kóros folyamatokat, beavatkozásokra adott válaszokat jeleznek, továbbá objektív értékkel kifejezhetőek. Használhatóságukat meghatározza a szenzitivitásuk, specificitásuk, időgörbéjük.

3 Biomarker típusai Prognosztikus Diagnosztikus Prediktív Farmakodinamikus Rekurrens

4 Biomarker jellemzői Alapvető patológiás jelenségeket képes detektálni, mely autópsziával validálható Dementia-specifikus Korai diagnózist tesz lehetővé Olcsó, megbízható, könnyen használható Minimálisan invazív >85% feletti szenzitivitás >75% feletti specificitás

5 Biormarker leírás

6 Mi a dementia? Dementia: a gondolkodás, az érzelmek és a társas képességek hanyatlása, ami korlátozza a társas életet és a teljesítőképességet. A korábbi szellemi teljesítményhez, akár a veleszületett értelmi fogyatékossághoz képest mértékadó a már meglevő képességek elvesztése.

7 Első tünetek Szinte észrevehetetlen, szubjektív, általános tünetek: Feledékenység Ingerlékenység, személyiségváltozás Kezdeményezőképesség csökken, indíték zavar Motoros nyugtalanság, éjjeli nyugtalanság Időhorizont beszűkül

8 Kórfolyamat Globalitás szempontjából: Globális Lacunáris Lokalizáció szempontjából Corticalis: kérgi funkciók károsodnak: Érzelmi élet, motoros működés relatíve megtartott Afázia, apraxia, agnózia 20-30% érzékcsalódások/téveszmék Subcorticalis: Motoros lassulás Bradyphrenia Extrapiramidális tünetek

9 Diagnosztika céljai Károsodás oka? Károsodás mértéke? Jelentősége: reverzibilis formák eredménnyel kezelhetők, vagy legalább szinten tarthatók

10 Neurológiai tünetek Előrehaladott állapotban változatos tünetek Szubjetív: Fáradékonyság Fejfájás, szédülés Elgyengülés Alvászavar Csökkent farmakológiai tolerancia Objektív: Frontális liberációs jelek: palmomentális reflex, fogóreflex, szopóreflex) Homloklebenyi károsodás (nem mindig) Corticalis kiesés: afázia, apraxia, akalkulia Góctünetek Epilepsziás tünetek (10-20%) Extrapiramidális tünetek

11 Károsodás mértékének meghatározása Rutinlabor CT/MR/SPECT Fehérállományi károsodás (MR) Speciális labor (B12, immunológiai) Szérum: antikolinerg szerek, benzodiazepinek, barbiturátok EEG és P300 elemzés Pszichológiai tesztek szűrésre: Klinikai gondolkodásmenet séma Weschler intelligencia teszt MMS Órarajzolás Mini-Cog Pszichológiai tesztek nyomonkövetése: AKV ADAS-Cog CANTAB

12 Dementiák csoportosítása okok alapján Vaszkuláris Infekciós betegségek Táplálkozás Anyagcsere betegségek Hormonális betegségek Anoxia Trauma Toxikus Daganat, epilepszia pseudodementia Neurológiai betegségek: Alzheimer-kór Huntington-kór Parkinson-kór Pick-atrófia (FTD) Lewy-testes dementia Wilson-kór Infekciók: Crautzfeldt-Jacob betegség HIV asszociált dementia vírusnecephalitis Krónikus gyulladások: Sclerosis multiplex Lupus erythematodus kollagénbetegségek

13 Trauma okozta dementia Előfordulás: 1-5% Fiatalok leginkább 15-25% (ffi:nő 3:1) Súlyos esetben mindig van dementia Enyhe esetek 10%-a Tünetek alkoholra súlyosbodnak Fokozott gyógyszer érzékenység Pszichogén fixáció (anyagi hasznosmunkabaleset)

14 Toxicitás okozta dementia Pszichiátriai szerek okozta: Triciklusos antidepresszánsok Kispotenciáljú neuroepileptikumok Benzodiazepinek Barbiturátok Nehézfémek Alkohol, drogok Tünet: Megjegyző emlékezet deficit Felidéző képesség csökken Konfabuláció Tanulási deficit Térbeli/autopszichés orientáció csökken Képalkotó eljárások: Tágult kamra Kérgi atrófia Labor vér és szérum vizsgálatok

15 Pseudodementiák Affektív betegségek időskorban okozhatnak dementiát Depressziós eredet meghatározása nehéz Motoros retardáció Afáziás elszegényedés Depresszióra jellemző tünetek: Rossz közérzet, szenvedés, szubjektív panaszok Lelassultság Feladathelyzetben: Depressziós: nem tudom Demens: valami rossz válasz Emlékfelidézés: Depressziós: friss és régi demens: régi friss

16 Crautzfeldt-Jakob kór Prionbetegség: agy spongiózus elfajulása Tünetek: járászavar, tremor, myoclonusok, dementia Jellegzetes EEG kép: lassú hullámú sorozatok Lapos háttér aktivitás Periodikus, magas amplitúdójú, meredek, éles komplexusok

17 Hungtington-kór Domináns öröklődés: 4. kromoszóma CAG triplet a huntingtin génben <26 normál átmeneti csökkent penetrancia 40< teljes penetrancia Subcorticalis (30-40 éves korban): koreiform mozgások, atetózisok Dementia csak előrehaladott korban

18 Parkinson-kór asszociált dementia Subcorticalis érintettség Betegség késői fázisában dementia (20-30%) Bradyphrenia Antiparkinsonszerek a dementiát nem képesek szinten tartani

19 HIV okozta dementia HIV fertőzöttek 25% enyhe NKZ, 5%-a súlyos NKZ HAART óta incidenciája csökken Hisztológiai jelek: Sokmagvú óriás sejtek felszaporodása Diffúz asztrocitózis Perivaszkuláris limfocitás beszűrődés Corticalis atrófia Fehérállományi demielinizáció Subcorticalis változások: Személyiség és hangulat változás Pszichomotor lelassulás Tremor, járászavar Izomtónus fokozódás Egzekutív zavar Tanulási és memória problémák Csökkent verbális fluencia HIV encephalopathia lehet AIDS nélkül is

20 Progresszív supranukleáris bénulás Ffi:nő azonos arány (6/ ) Eleinte főpanaszok: Olvasási nehézségek (szemmozgás) Önkéntes és saccadikus mozgás csökken Nem-akaratlagos megtartott Nystagmus, kettős látás Legjellemzőbb tünetek: Gyors mozgás, gyakori esés, ütközés Személyiség változás Vizuális problémák Differenciál diagnózis: Magatartásbeli problémák: AK Mozgásbeli problémák: Parkinson (Levodopa, szimmetria) Gerincvelő, cerebellum, agytörzs, frontál kéreg, ggl. Bas. Lewy test és tau fibrillumok jelenléte

21 Kortikobazális degeneráció Főleg nők, / Fő tünetek: Parkinsonizmus (71%-ban bradykinesia) Alien-kéz (60%) Apraxia Aphasia (progesszióval némulás) Dementia, depresszió, irritáció Corticobasalis tünetek Differenciál diagnózis: Parkinson-kór, supranukleáris bénulás (mozgás) Lewy-testes dementia Alzheimer-kór (memória) Frontotemporális dementia (irritáció) Neuroimaging: MR, SCEPT, F-DOPA PET Hisztológia (csak posztmortem biztos a diagnózis) Progresszív supranukleáris bénulás: ecsetszerű asztrociták Kortikobazális degeneráció: fánkszerű asztrociták

22 Vaszkuláris dementia 70 éves 13%; 90 éves 45% Stroke után 20-30% dementia Dementiák 10-15% Ffi:nő 1.7:1.3 Típusai: Kortikális multiinfarktusos Stratégiai infarktus Szubkortikális vaszkuláris Öröklődő (CADASIL, CARASIL) Dementia mellet megjelenő tünetek: Góctünetek Szívizom elfajulás Posztstroke dementiát megelőzik az érrendszeri problémák (szemfenék vizsgálat) Hipertóniás fejfájás Szédülés, fülzúgás TIA

23 Frontotemporális dementia Dementiák kb 5%-a (2-10/ ) 65 év alatt kezdődik általában (felette 25%) Típusai: Magatartás tünetekkel járó (inkább férfiak) Apátia, gátlástalanság, önellátási zavar Felelősség érzet csökken, szociális problémák Belátás csökken, repetitív mozgások, gyűjtögetés Étkezési szokások változnak (hiperoralitás) Tanulás, memória sérül Frontális funkciók sérülnek Nyelvi tünetekkel (inkább nők) Szemantikus Agrammatikus/non fluens Logopédiás/fonológiai CT/MR-táguló sulcusok; FDG-PET Hisztológia: PICK-testek Neuropszichiátriai tesztek

24 Lewy-testes dementia Dementiák 0.1-5%-a, boncolás: 20-30%, Ffi:női arány 1.5:1 Tünetek: 50-75% figyelemzavar ±5 pont MMS Hallucinációk: Vizuális 80%-ban, gyakran első tünet Auditoros 20%-ban Késői fázis: taktilis/olfaktórikus Temporális lebeny epilepszia/pszichózis? Delúziók >50% Szorongás, depresszió gyakori Alvászavar: nappal aluszékony, REM-ben rémálom Parkinsonizmus (50%) antiparkinson szerekre hiperszenzitív 12 hónapos szabály itt a dementiával együtt! Autonóm diszfunkciók (kardiovaszkuláris, nyelési, vizelettartási zavar)

25 Diagnózis: 99TcM TRODAT SPECT FDG-PET CT/MR EEG: prominens lassú hullámú aktivitás, frontális éles csúcsokkal Differenciál: Vaszkuláris dementia Atípusos Parkinson - dopaminerg problémák extrapiramidális tünetek Alzheimer-kór (kolinerg problémák) Progresszív supranukleáris paresis Cortocobasalis degeneráció Creutzfeldt-Jacob Kór

26 Alzheimer-kór Ffi:női arány 1:2 Prevalencia, incidencia korral exponenciálisan nő Familiáris (5%) és sporadikus(95%) AK-s betegek 64%-nál legalább egy BPSD tünet Kevert dementia: 58% AK; 43% VD 16% AK+VD VD után amyloid PET 30%-ban AK specifikus AK-nál ha van vaszkuláris rizikó Dohányzás Elhízás Alkohol Szorongás, affektív zavar Frontális tünet

27 Klasszikus biomarkerek Genetikai: APP, PSEN1, PSEN1, NPC1P, APO E Liquor: Aβ; tau, p-tau és hányadosaik Képalkotás: CT kevésbé informatív, MR: T:1liquor fekete-zsír fehér T2: liquor fehér-léziók FLAIR: szürke/fehér állomány eltérései Diffúziósúlyozott: szöveti víz Traktográfia (kapcsolatok) Proton MR spektroszkópia (colin/naa arány) 99TCM SPECT (VD és FTD differenciál) FDG-PET: primer szenzoros és vizuális kéreg megtartott (senzitivitás: 84% és specificitás 74%) Neuropszichiátriai tesztek

28 Potenciális biomarkerek

29 Vér Rutin diagnosztikában is használják Szervezetben zajló folyamatokról adhat információt Molekulák: RNS, DNS, fehérje, lipid, sók, vitaminok Sejtes alkotók Kísérletesen könnyű vele dolgozni Kissé invazív, könnyű hozzáférhetőség Komplex, de nagyon érzékeny a beteg környezeti faktoraira és komorbid betegségeire Alzheimer-kór Az agy diabétesze Szisztémás autoimmun betegség Perifériás amiloid és tau mérések ellentmondó adatok Évente sok marker leírása Megbízhatóság? Ismételhetőség? Artefact jelenség?

30 Liquor Hátrányai: Nehezen hozzáférhető (főleg a kontroll) Invazív Nehéz vele dolgozni (magas sótartalom, alacsony lipid, fehérje, RNS és DNS tartalom) Speciális fehérje összetétel (albumin, Ig) Előnyei: Vér-agy-gát szűrőhatása Direkt kép az agyban zajló folyamatokról Szisztémás betegségek kisebb hatása

31 Nyál Hátrányai: Emésztőenzimek jelenléte Külső környezet kontaminációja Magas bakteriális tartalom (artefact) Kevés szakirodalmi adat Nincs direkt kapcsolat az idegrendszerrel Előnyei: Könnyen hozzáférhető Nem invazív Tartalmaz minden molekulát

32 Könny Hátrányai: Magas sótartalom Kis mennyiségben hozzáférhető Nagyon érzékeny molekuláris összetétel (kor, nem, kontaktlencse, indukció, környezet) Szisztémás betegségek hatással vannak rá Kevés metodikai adat új megközelítés Előny: Cukorbetegség, szemproblémák kapcsán már használják Migrén marker Kristályosítható Nem invazív Könnyen hozzáférhető Lipid, fehérje tartalom

33 Összefoglalás Dementiák differenciál diagnózisának hatékonysága függ: Alkalmazott módszerek komplexitása Biomarkerek együttes értékelése Biomarker kutatás dinamikusan fejlődő tudományág, de limitációi miatt az eredményeket kritikusan kell értelmezni Biomarker bármilyen molekula lehet (fehérje, RNS, DNS, lipid), mely megfelel a kritériumoknak: Megfelelően magas a specificitása Megfelelően magas a szenzitivitása

34 Take home message

35 Köszönöm a figyelmet!