gei: lküli li infekció Illés s Zsolt

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "gei: lküli li infekció Illés s Zsolt"

Áron Magyar
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 A központi k idegrendszer prion betegségei: gei: DNS nélkn lküli li infekció Illés s Zsolt

2 1800-as évek, Anglia

3 Robert Bakewell of Leicestershire juhok szelektív inbred tenyészt sztésese Suffolk juhok: ataxia, viselkedészavar: szavar: agresszivitás s (scrap( scrap) scrapie a juhokkal együtt a világ g minden részr szére 1930-as évek: juhagyból l egyéb b betegségre gre vakcina masszív scrapie epidémia scrapie agyszövettel átvihetı

scrapie a juhokkal együtt a világ g minden részr szére 1930-as évek: juhagyból

4 1900-as évek, Sziklás-hegys hegység, g, USA scrapie-hez hasonló betegség: g: nyérc, ız, szarvas

5 1959. Bill Hadlow London: Wellcome Museum of Medicine Scrapie (juh) Kuru (ember) Kuru a scrapie humán n megfelelıje? Kuru is átvihetı (fertızı)?

6 Kuru Pápua Új-Guinea A Fore törzs asszonyaiban: prodroma: : fejfájás, ízületi fájdalomf 2-33 hónap h múlva m a lábak l remegnek majd az egész törzs t tremora,, járászavar, j ataxia elkent beszéd kényszernevetés Az 1950-es évek végére v a Fore nık k harmada meghalt.

remegnek majd az egész törzs t tremora,, járászavar, j ataxia

7 Dr. Carleton Gajdusek és s Dr. Vincent Zagas Katim na kukim na kaikai Cut it up, cook and eat Kuru: szakrális kannibalizmus rokon halottak elfogyasztása sa nık, gyermekek: agy és s szervek férfiak: izmok (hús)

8 Kuru: : a scrapie humán n megfelelıje? A scrapie átvihetı. Átvihetı a kuru is? Gajdusek és Joe Gibbs Kuru betegek agyszövet vetével vel fertıznek csimpánzokat. Két éven belül kuruhoz hasonló halálos los betegség. g Gajdusek Nobel-díjat kap (B. B. Blumberggel)

9 1920-as évek, NémetorszN metország: A század zad eleje óta észlelt ritka agybetegség g (1-2:10 6 ). Hans Creutzfeldt éves lány, l Alfons Jakob egy évtizedes További esetek lefolyás s (?!) Spielmeyer Creutzfeldt-Jakob betegség

10 Alfons Jakobban felmerül l a transzmisszió lehetısége. Negyven évvel Gajdusek elıtt elvégzi a Nobel-díjas (kuru( kuru) ) kísérletet k CJD betegek agyával.

11 1970-es évek. Iatrogén CJD (kb. 300 eset) Cornea graft után n 18 hónappalh intraoperatív EEG, CJD betegen is elektródákat kat sterilizálj lják ugyanebben a kórhk rházban két k t operált beteg: CJD az elektródákat kat NIH-be: csimpánz kísérlet, k CJD növekedési hormon cadaver hipofízisekb zisekbıl: egy recipiens több ezer hipofízisb zisbıl CJD epidémia, közel k száz z beteg azóta. Dura mater graft cadaverbıl

ugyanebben a kórhk rházban két k t operált beteg: CJD az elektródákat kat NIH-be: csimpánz kísérlet, k

12 Juh, nyérc, majom, egér, ember: agyi kontaminációval terjed. Az ágens minden mikrobát elpusztító folyamatot túlél (formalin, detergens, forralás, UV irradiáció) A fertızı ágens láthatatlan: ELMI nem mutatja ki A legkisebb vírus passzázsát gátló filteren is átjut Fertızı, de nem ragályos Nem fertız anyatejen keresztül CJD misztérium Nem vált ki immunválaszt laszt Látencia akár 50 év is lehet (kuru, iatrogén CJD) Minimális dózis elég, de a dózis fontos Sigurdsson. Lassú vírus betegség

láthatatlan: ELMI nem mutatja ki A legkisebb vírus passzázsát gátló filteren is átjut Fertızı, de nem ragályos Nem fertız

13 1982. Stanley Prusiner Proteáz-rezisztens rezisztens fehérje a scrapie állatok agyában, kóros konformációjú protein, mely neuront pusztít. t. small proteinaceous infectious particles that resist inactivation by procedures which modify nucleic acids PRION Egészs szségesekben is: prion protein (PrP( C ) Konformáci ció változás: aggregálódik (PrP Sc Sc )

small proteinaceous infectious particles that resist inactivation by procedures which

14 PrP Sc képes a normál l proteint kórossk rossá konformálni lni. PrP Sc PrP C PrP Sc PRNP-deficiens egér r rezisztens prion betegségre: gre: PrP Sc Normál PrP C szüks kséges a betegséghez! ghez!

15 1997. Nobel-díj A tizedik, aki egyedül l kapta Stanley Prusiner for his discovery of prions a new biological principle of infection

16 Mi ez a protein?!

17 Minden emlısben jelen van, nagyfokban homológ: valamilyen alapvetı funkció? Az agyban fontos: itt expresszálódik dik. De: Hiánya (PRNP( PRNP-KO egér) nem jár j fenotípussal pussal! Potenciálisan letális lis agyi fehérje de miért?

18 Funkció Tisztázatlanzatlan 1. Rezet köt, és a sejtfelszínrıl ezt követıen en endocitózis: réz recycling receptora? 2. Fokozott PrP C expresszió: oxidatív stresszel szemben fokozott védelem: szuperoxid dizmutáz? 3. Kaszkád része: szignál átviteli molekula? proteineket köt (pl. Bcl-2, plazminogén, CD56) Brucella Hsp-60-nal lép kapcsolatba baktérium receptor? danger signal molekula?

Fokozott PrP C expresszió: oxidatív stresszel szemben fokozott védelem: szuperoxid dizmutáz? 3.

19 Genetic transmissible spongiform encephalopathies (gtse) 4 ismétlıdés octapeptid inzerció 253 AA PRNP-gén 129 Val Aszparagin/ Aszpartát D178N Glutamin/ Lizin E200K Met cerebelláris ris ataxia spasztikus paraparesis hosszú lefolyás (5-11 year) amiloid plakkok Fatális familialis inszomnia (FFI) inszomnia (no REM) szimpatikus túlmőködés (talamusz AV, MD) Gerstmann- Sträussler Scheinker (GSS) Creutzfeldt- Jakob (CJD) demencia myoclonus sporadikus iatrogén genetikus (herediter)

(5-11 year) amiloid plakkok Fatális familialis inszomnia (FFI) inszomnia (no REM) szimpatikus túlmőködés (talamusz AV,

20 transzfer transzfer kísérlete!!! k rlete!!! A sz A század legnagyobb zad legnagyobb A A kísérleti k rleti alany: alany: ötven tven millió milli brit! brit!

21 BSE (bovine spongiform encephalitis) Az elsı hat klinikai eset feltehetıen en addig már es pusztult el átlagban 5 év inkubáció Az elsı éven belül l takarmány gyanúba augusztus: az összes fertızött tt szarvasmarha elpusztításasa Specified Bovine Offals Ban szarvasmarha és borjú agy nem kerülhet az emberi ételláncba Túlzott óvatosság: Emberi CJD étellel majmot nem fertız!

22 A BSE más m s mint a többi t prion betegség Macska takarmányba is bekerül: több mint hetven házimacska megbetegszik állatkertben: csítah, puma, ocelot, tigris kutya nem Mi lesz az emberrel? március: m rcius: hat brit beteg újfajta prion betegségben gben halt meg média hisztéria: milliók halálát jósolják megtiltják a 30 hónaposnál idısebb szarvasmarhák fogyasztását az EU betiltja a brit szarvasmarha importot 1997-ben a csont felhasználását is megtiltják a brit szarvasmarha üzlet romokban a kormány felkészül a humán BSE epidémiára

23 vcjd 148 brit 8 francia 1 egyéb Miért ezekben a betegekben? a diétás s szokások sok nem különbk nböznek a rokonoktól vegetári riánus is van köztk ztük Mind methionin homozigóta homozigóta fogékonyabb? heterozigóták hosszabb inkubáci ció? Vérkészítmények? Vakcinák? k?

24 Klinikum Átlagos életkor Túlélés Korai pszichiátriai Dementia, myoclonus Fájdalmas szenzoros Cerebelláris ris ataxia Hyperkinézis EEG MR Liquor Pathológia Tonsilla 129 polimorfizmus 60 év scjd 70 % <6 hónap szokatlan tipikusan korán ritka sokban szinte mind 60 % specifikus BG, putamen : 3: 90 % nincs amiloid negatív homo- és hetero vcjd 29 év mind >7 hónap gyakori gyakran késıi gyakori mindben szinte mind aspecifikus pulvinar (thalamus) : 3: 50 % sok plakk pozitív mind M/M

25 EEG sporadikus Creutzfeldt-Jakob betegségben gben (60 %, késın is jelentkezhet) Generalizált lt bi- vagy trifázisos periódikus éles hullám komplexek 1-2/s frekvenciávalval

26 scjd Proton denzitás vcjd Bazális ganglion: caudatus fej putamen (bal parietalis cortex) 157 scan szenzitivitás: s: 67 % specificitás: 93 % Pulvinar Pulvinar tünet: tünet: hokiütı hokiütı szenzitivitás: s: 78% specificitás: 95 % 36 eset szenzitivitás: s: 78% specificitás: 95 %

27 Prion törzsek Proteináz K emésztés Természetesen elıforduló variánsok különbözı fenotípussal: inkubációs idı neuropathológia sporadikus iatrogén vcjd 129: MM bármi MM MV VV humán PrP transzgén n egérben: propagálnak megtartják a jellemzıket BSE (szmarha) és vcjd (humán) ugyanaz a prion törzs

28 Seed kristályosod lyosodás

29 Prion biológiai és s epidemiológiai láncreakcil ncreakció PrP Sc PrP C PrP Sc PrP C PrP C PrP Sc PrP Sc PrP C PrP C PrP Sc PrP Sc

30 Transmissible dementias Kuru,, CJD, GSS, FFI 1. Szivacsszerő neuron degeneráci ció (spongiform vacuolation) 2. Neuron pusztulás 3. Asztrocita proliferáci ció kuru scrapie CJD Johns Hopkins University: 2/2000 Alzheimer eset BSE Egyéb prion betegségek? gek? FFI-t sokáig nem tartották prion betegségnekgnek (atipikus fenotípus és minimális spongiform elváltozások) még az élesztıgombának is van prionszerő proteinje (Cell, 2005)!

31 Terápia Alapvetı szempont: 1. PrP C szükséges: hiányában nincs prion betegség, g, vagy 2. PrP C hiánya nem jár fenotípussal a folyamat gátolható PrP C terápiás target lehet elvileg minden törzs ellen hatásos Gén expresszió gátlása Stabilizáció kis ligandokkal (mint transthyretin esetében) Anti-PrP ellenanyagok: perifériás inokuláció esetén hatásos Probléma: vér-agygát penetráció, immun tolerancia

32 There is another Nobel Prize somewhere in this field. Clarence Gibbs A rejtélynek nincs még m g végev ge

33 Strain perpetuation Strain switch Strain incompatibility PrP C PrP C PrP C PrP C PrP C seed seed seed

34 Bill Hadlow Carleton Gajdusek

35 D. Carleton Gajdusek Harvard Medical School My father, Karl Gajdusek, was a Slovak farm boy from a small village.., who had left to emigrate to America before WWI, and married my mother, Ottilia Dobroczki. Her parents had also come, each alone, as youthful immigrants from Debrecen, Hungary to America Because of my mother s unquenchable interest in literature and folklore, my brother and I were reared listening to Homer, Hesiod, Sophocles, Plutarch and Virgil long before we learned to read.

36 1966. Tikvar Alper Nature. Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid? Griffith J.S. Nature. Self replication and scrapie. Protein?

37 as évek. Familiáris CJD Líbiából l emigrált zsidók k között k 30-szor gyakoribb CJD. CJD kb %-a% a halmozódik a családban. Autoszomális domináns ns öröklésmenet. Gének?

Hasonló dokumentumok

a központi idegrendszer prion betegségei: DNS nélküli infekció Prof. Illés Zsolt

a központi idegrendszer prion betegségei: DNS nélküli infekció Prof. Illés Zsolt 1800-as évek, Anglia Robert Bakewell of Leicestershire juhok szelektív inbred tenyésztése Suffolk juhok: ataxia, viselkedészavar: