Asztroglia Ca 2+ szignál szerepe az Alzheimer kórban FAZEKAS CSILLA LEA NOVEMBER

Átírás

1 Asztroglia Ca 2+ szignál szerepe az Alzheimer kórban FAZEKAS CSILLA LEA NOVEMBER

2 Az Alzheimer kór Neurodegeneratív betegség Gyógyíthatatlan 65 év felettiek Kezelés: vakcinákkal inhibitor molekulákkal Kognitív tünetek: demencia, személyiség és hangulat változás 3 stádium súlyosság alapján Teljes memória vesztés, képtelenek felismerni embereket, ellátásra szorulnak memory_protein_linked_to_cognitive_decline_in_alzheimers_disease

3 ß-amiloid (Aß) plakkok A membránprotein β-amyloid prekurzor protein (APP) kétszeri hasítása során jön létre Aß 40. vagy 42. pozíciónál Glimfatikus úton távozik, de ha az egyensúly felbomlik Aß monomerek oldhatatlan plakkok az ECM-ben toxikus a szinapszisokra és a mitokondriumra nézve Szignalizációs útvonal elindítása tau proteinek hiperfoszforilációja

4 Neurofibrilláris gócok Tau proteinek mikrotubulus stabilizáció Hiperfoszforiláció mikrotubulus kötési affinitás drasztikusan csökken Oldhatatlanok lesznek és aggregálódnak sejthalált okoz Szinapszis vesztés, neurodegeneráció

5 Ca 2+ az Alzheimer kórban amit eddig tudunk Ca 2+ kaszkádok deregulációja, Ca 2+ túlterhelés = sejthalál Aß Ca 2+ permeábilis csatornákat aktivál α7 nikotinos acetilkolin receptor (nachr) káros Ca 2+ influx Ca 2+ homeosztázis modulátor 1 csatorna (CALHM1) Sejt- és endomembránokban - neuronális Ca 2+ homeosztázis deregulálása Inozitol-trifosztát receptor (InsP 3 R) apoptotikus jel Mitokondriumba káros Ca 2+ influx

6 Asztroglia patológiás elváltozásai Elhalhat/atrópia Reaktív asztrogliává válás Evolúciósan konzervált védekezési mechanizmus kell a gyógyuláshoz Ca 2+ szignál Connexin 43 kifejeződése fokozódik szignálok továbbítása Alzheimer kórban: Állatmodellekben: atrópia, reaktív asztroglia Emberben: enyhe reaktív asztroglia

7 ß-amiloid hatása az asztrocitákra Állatmodelltől és mennyiségtől függ! In vivo transzgenikus állatokban: Hippokampuszban plakkok De nem: entorhinal kéreg, prefrontal kéreg Ez asztroglia atrófiához vezet Asztrociták periszinaptikus nyúlványai eltűnnek szinapszisok eltűnnek Vér-agy gát védekezőképessége csökken Metabolitikus támogatás eltűnik Asztroglia reaktivitás csökken vagy el is tűnhet

8 ß-amiloid hatása az asztrocitákra Akut Aß hatása mennyiség és receptor függő jelenléte növeli a bazális [Ca 2+ ] i, ha: Rövid kitettség (2, 4, 6 óra) Kis mennyiség (5μM, 100 nm) α7 nachr jelenlétében (pl.: hippokampális asztrociták) Típus függő: Aß % Aß %

9 ß-amiloid hatása az asztrocitákra Krónikus Aß kitettség: Ca 2+ szingálútvonalak toolkit változása Receptor expresszió növekedése: Metabotróp glutamát receptor 5 (mglur5) α7 nachr (káros Ca 2+ influx!) G-proteinhez csatolt metabotróp Ca 2+ érzékelő receptor (CaSR) növekedett Aß termelés InsP 3 R 1-2 megnő a hippokampuszi primer asztrocitáiban

10 Ca 2+ szignál az asztrocitákban Alzheimer kór alatt Bazális [Ca 2+ ] i növekszik Abnormálisan messze jutó és nagy frekvenciájú Ca 2+ -hullám InsP 3 R mediálta Ca 2+ felszabadulás az ER-ből asztroglia reaktivitást irányítja szöveti védekezéshez kell túl hosszú apoptózishoz vezet Hippokampuszban van mglur/insp 3 szingálútvonalak tagjaiból több De: Ca 2+ gátolni is tudja az InsP 3 R Entorhinalis és prefrontális kéregben nincs sejtelhalás előbb agyterületek máshogy reagálnak a plakkokra

11 campus/ Összefoglalás Az AD során fellépő Aß plakkok növelik az aszrogliák [Ca 2+ ] i Ca 2+ szingáltranszdukciós útvonalak aktiválódnak - hosszútávon apoptózishoz vezet De ez mennyiség és régiófüggő entorhinalis kéreg prefrontális kéreg hippokampusz

12 Források