A GLIASEJTEK ÉS AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS KAPCSOLATA GÁSPÁR ATTILA GLIA SEJTEK ÉLETTANA EA

Átírás

1 A GLIASEJTEK ÉS AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS KAPCSOLATA GÁSPÁR ATTILA GLIA SEJTEK ÉLETTANA EA

2 AZ ASZTROGLIA SEJTEK FONTOSABB TULAJDONSÁGAI AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS SZEMPONTJÁBÓL (Devinsky és mtsai., 2013) Glutamát koncentráció szabályozása EAAT1/EAAT2, glutamát szintetáz GABA koncentráció szabályozása Ammonia detoxifikáció Preszinaptikus neuronban NH 4+ keletkezik K + szint szabályozás (Kir 4.1) Víz szabályozás (AQP4) Extracelluláris adenozin szint szabályozás Adenozin kináz (Adk)

3 AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS Az agykérget érintő ismétlődő, a neuronok szinkronizált kóros aktivitásán alapuló átmeneti működési zavar. kiegyensúlyozatlan az idegsejtek serkentő és gátló működése vagy a serkentés erősödik meg vagy a gátlás gyengül, aminek következtében sejt- és hálózatszintű változások történnek, ezáltal kialakítva a rendszer fokozott érzékenységét, ami vezet az epileptikus görcsökhöz. Kétféle epileptiform mintázatot különböztethetünk meg. Iktális állapotnak nevezzük a rohamok alatti, míg interiktálisnak a rohamok közötti kóros agyi tevékenységet. Interiktális fázisban paroxizmális depolarizációs shift (PDS) alakul ki, ami a membránpotenciál lassú eltolódása és nagy serkentő potenciálok jellemzik. Kialakulása közben az epileptiform aktivitás kiindulási pontjának környezetében lévő sejtek működése szinkronizálódik, ami pedig a rohamok kialakulásához vezet. A rohamok a GABA szintjének csökkenése miatt kialakuló gátlás csökkenése és az ennek következtében kialakuló túlzott serkentő működés miatt jönnek létre, ehhez hozzájárulhat a nagy affinitású visszavételi rendszer hibás működése is, ami normál esetben eltávolítja a glutamátot az extracelluláris térből. Megnövekedett glutamát szint IC Ca 2+ emelkedik ioncsatonra foszforiláció, receptor szám növekedés, Ca 2+ csatorna konduktancia növekedés

4 AZ ASZTROCITÁK MORFOLÓGIAI VÁLTOZÁSAI EPILEPSZIA ALATT Proliferáció Arborizáció Általában egy asztrocita van kontaktusban egy szinapszissal, epileptikus aktivitáskor több is ugyanazzal a szinapszissal lehet kapcsolatban. ECS térfogat csökkenése Az ECS csökkenése megnöveli a rohamok valószínűséget a megnövekedett intraceluláris K + szint, és a megnövekedett neuron-glia interakciók révén.

5 AZ ASZTROCITÁK SZEREPE AZ EPILEPSZIA KIALAKULÁSÁBAN 1. Epileptikus görcstevékenység alatt módosul: K + felvétel (KIR4.1) Víz felvétel: aquaporin 4 (AQP4) Gap junciton csatornák Glutamát felvétel mglur receptorok Glutamin szintetáz működés Adk működés Ammónia detoxifikáció Hiper ammónia gátlás csökkenése rohamok (Seifert és mtsai., 2010)

6 AZ ASZTROCITÁK SZEREPE AZ EPILEPSZIA KIALAKULÁSÁBAN 2. Az asztrociták funkciónak módosulásai a következők lehetnek: Glutamát Glutamát transzporterek számának csökkenése nem kerül visszavételre az extracelluláris glutamát Glutamin szintetáz csökkenése extracelluláris glutamát szint nő, csökken a GABA termelés Az Asztrociták Ca 2+ függő glutamát kibocsájtása. mglur5 receptor túlzott expressziója IP3 ER megnövekedett IC Ca 2+ szint gliális glutamát kibocsájtás akár több 100 neuron ingerlése Adenozin kináz (Adk) Csökkent az EC adenozin szint csökken a gátlás A megnövekedett Adk szint növeli az asztrogliózis valószínűségét.

7 AZ ASZTROCITÁK SZEREPE AZ EPILEPSZIA KIALAKULÁSÁBAN 3. K + megemelkedett extracelluláris koncentrációja fogékonnyá tesz a rohamokra KIR4.1 receptorok alacsony expressziója növeli az EC K + szintet Gliális aquaporin-4 (AQP4) Az AQP4 biztosítja a kétirányú víz áramlást az ECS és a vér között. Szabályozza a folyadék ozmolalitást, és az ECS átmérőjét. Az AQP4 diszfunkciója károsítja a víz szállítást az ECS-be ezáltal növeli a sejtek fogékonyságát az epilepsziára AQP4 csatornák redukált expresszója a sejt duzzadását is okozhatja. Diszlokációja károsítja a K + felvételt GAP Junction K + pufferelésében játszanak szerepet Connexin alegységekből állnak, Cx43 és Cx30. A Cx43 alegység változásai (downreguláció) fontos szerepet játszhatnak az epilepszia kialakulásában. A megnövekedett EC K + szint az asztrogliális KIR4.1 receptorok alacsony expressziójának továbbá az aquaporinok diszlokációjának és a connexinek downregulációjának köszönhető

8 AZ AGYI ÉRRENDSZER ELVÁLTOZÁSAI AZ EPILEPSZIA KÖVETKEZTÉBEN AZ ASZTROCITÁK HATÁSÁRA Megnövelik a permeábilitást így a roham faktorok bejutását albumin Downregulálja a Kir csatornákat EC K + növekedés Cx43 downreguláció Vasculáris endothél növekedési faktor (VEGF) az asztrocitákból szabadul fel rohamok hatására angiogenezist indukál a mikrovillusokon található VEGF2 receptor aktiválása révén

9 A GLIÁLIS IMMUNVÁLASZ ÉS AZ EPLIEPSZIA A kontrolláltalan glia immunitás (asztrocita és mikro glia egyaránt) hosszantartó inflamatorikus változásokat okozhat, ami megkönnyíti az epileptogenezis kialakulását. Megnő az IL-1β szint Nő a neuronális excitabilitás neuronokon (nő a glutamát receptor működés, csökken a GABAerg transzmisszió) Asztrocitákon növeli a gliális glutamát leadást, gátolja a glutamát felvételt az ECM-ből.

10 A GLIA SEJTEKBEN VÉGBEMENŐ VÁLTOZÁSOK EPILEPSZIA ALATT (Devinsky és mtsai., 2013)

11 IRODALOMJEGYZÉK Badawy R. B., Freestone D. R., Lai. és Cook M. J. (2012): Epilepsy: Ever-changing states of cortical excitability. Neuroscience Behr C., D Antuono M., Hamidi S., Herrington R., Lévesque M., Salami P., Shiri Z., Köhling R. és Avoli M. (2014): Limbic networks and epileptiform synchronization: The view from the experimental side. International Review of Neurobiology Bradford H. F. (1995): Glutamate, GABA and epilepsy. Progress in Neurobiology. 47, 6.: Dallérac Glenn, és Rouach Nathalie (2016): Astrocytes as new targets to improve cognitive functions. Progress in Neurobiology Devinsky Orrin, Vezzani Annamaria, Najjar Souhel, De Lanerolle Nihal C. és Rogawski Michael A. (2013): Glia and epilepsy: Excitability and inflammation. Trends in Neurosciences Seifert Gerald, Carmignoto Giorgio és Steinhäuser Christian (2010): Astrocyte dysfunction in epilepsy. Brain Research Reviews. 63, 1-2.:

12 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET