Az adenozin Adenozin receptorok:

Átírás

1 Az adenozin Nukleinsavak és energiaraktározó vegyületek építőeleme Jelenléte ATP hidrolízisére utal -> extracelluláris szintje utal a korábbi neuronális és gliális aktivitásra Adenozin receptorok: 1-es adenozin receptor gátló hatás 2-es adenozin receptorok (2A, 2B) serkentő hatás 3-as adenozin receptor gátló hatás

2 Glia-neuron interakció Glia Neuron szignalizáció Példa 1. Hippocampus Heteroszinaptikus depresszió Feed-forward szinaptikus moduláció Gliotransz misszió 1. Glutamát ürül (1, piros folt) amikor a Schafferkollaterális (S) CA1 piramissejt (P) szinapszis nagy frekvenciájú tüzelése stimulál egy asztrocitát 2. Az asztrocita erre ATP kibocsátással reagál 3. Ez gyorsan adenozinná alakul (2; kék folt), ami egy másik S-P kapcsolatot a preszinaptikus adenozin A1 receptoron keresztül szupresszálni fog! tonic suppression of synaptic transmission Volterra, Meldolesi 2005

3 Glia-neuron interakció Glia Neuron szignalizáció Azt, hogy adenozin tonikusan aktiválja az A1 receptorokat a HCban, már régóta lehetett tudni ( , Cunha, Dunwiddie). Hogyan jöttek rá arra, hogy mi az ADENOZIN forrása? Gliotransz misszió transzmembrán domén nélküli synaptobrevin 2 citoplazmatikus doménját kondicionálisan, asztrospecifikus expresszáltatták ez így domináns-negatív inhibitora a SNARE-függő membrán fúziónak: asztroban nincs vezikuláris gliotranszmisszió dnsnare asztrociták

4 Glia-neuron interakció Glia Neuron szignalizáció Gliotransz misszió Schaffer kollaterális - CA1 szinapszisoknál dnsnare asztrociták mellett erősebb szinaptikus transzmisszió /aktiváció volt, mint a WT egerekben farmakológiai vizsgálatok szerint ennek oka az extracelluláris adenozin szint csökkenése: pl. A1 adenozin-receptor blokkoló (DPCPX) növelte a szinaptikus transzmisszót WT egérben, de transzgén egérben nem volt hatása azt is kimutatták, hogy dnsnare overexpresszió valójában nem is a gliális adenozin release-t hanem a gliális ATP release-t zavarja meg (ATPt ektonukleotidázok hidrolizálják) Vagyis: egyértelműen asztrociták mediálják a heteroszinaptikus depressziót itt

5 Glia-neuron interakció Viselkedés kontrollja dnsnare egereken krónikus EEG mérések (beültetett elektródák) miközben alszanak csökkent lassú hullámú aktivitás (slow wave activity, SWA) ha A1 receptorokat kiütik előagyi excitatorikus neuronokon (Bjorness 2009) akkor ezekben az egerekben romlik a memória a krónikus alváshiány miatt dnsnare egerek rezisztensek a rövidtávú alvásdepriváció okozta kognitív zavarokra!! Vagyis: asztro eredetű adenozin viselkedési mintázatokba is beleszól! Purinergic Gliotransmission Contributes to Memory Impairment Following Sleep Loss (A) Novel object recognition (NOR) paradigm: mice are trained to recognize two identical objects and are either left undisturbed or sleep deprived for 6 hr following training. At hour 24, mice are tested for the ability to recognize a novel object replacing one of the familiar objects. (B) SD impairs NOR in wild-type mice. (C) dnsnare mice are unaffected by the effects of SD on NOR memory Halassa 2009

6 Glia-neuron interakció Glia Neuron szignalizáció Neuronális Hálózatok kontrollja dnsnare transzgén egér: asztrocitában nincs (vezikuláris) gliotranszmisszió csökkent lassú oszcillációk a szomatoszenzoros kéregben Representative LFP (local field potential) recording showing slow oscillation activity in the somatosensory cortex In vivo current-clamp recordings from representative neurons showing slow oscillations in the cortex of WT asztro ezt a folyamatot két ponton modulálja: 1. adenozin A1 receptor aktiváció gátlódik (tehát heteroszinaptikus gátlás megszűnik) 2. neuronális NMDAR funkció is csökken (itt a gliális D-serine ürülése csökken)! Tehát asztrocita eredetű gliotranszmisszió valóban befolyásolja agyi hálózatok működését in vivo

7 Az adenozin és az alvás NREM Az adenozinnak szerepe van az alvásdeprivációt követő intenzívebb lassú hullámú aktivitásban (SWA), amely a lassú hullámú alvást jellemzi, azonban nem az adenozin váltja ki az SWA-t (Bjorness, 2009). A1 agonista szisztémás adása alvásdepribáció hatásait imitáta (Benington et. al., 1995) SWA jól jellemzi az alvást nagysága arányos a megelőző ébrenlét hosszával (Borbely et. al., 1984) sok Adenozin: - akkumulálódva álmossá tesz, lelassítja a neuronális működést - ér-dilatációt okoz (alvás alatti jobb oxigénellátás) NREM (Non-Rapid-Eye-Movement) fázis (vagy lassú hullámú alvás) : lassú oszcillációk

8 Koffein: - adenozin-receptorhoz köt, melyhez ezáltal az adenozin nem fér hozzá - nagyobb neuronális aktivitás, éberség - a hipofízis a nagyobb neuronális aktivitás hatására adrenalint ürítésre utasítja a mellékvesét - Akut hatása serkentő, krónikus ezzel ellentétes - emiatt: pupilla kitágul, gyorsabb szívverés, légutak megnyílnak (asztmások adrenalint kapnak), vérnyomás nő, vércukorszint nő, izmok vérellátása fokozódik, - adenozin-receptor gátlás agyi érkontrakciót is okoz (néhány fejfájás elleni orvosság koffein-tartalmú) KV addiktív! (heroin is a dopamin szintet emeli ) koffein 6 óra alatt tűnik el a szervezetből és ne feledd: koffein RyR agonista! - és még valami: Migraine pain is caused by vasodilation in the cranial blood vessels! Szemben a fejfájással, ahol érkonstrikció jellemző.

9 - Adenozin A1 receptor KO - Adenozin kináz (gliális) targeted knowckdown tamoxifen indulált loxp rendszer - In vitro /krónikus in vivo elektrofiziológia - 4-, 6- órás alvásdperiváció, krónikus alvásdepriváció

10 Gliális adenozin kináz kiütése növeli az SWA mennyiségét Adenozin A1-es receptoroknak a gliális adenozin kináznak jelentős szerepe van az alvás homeosztatikus szabályozásában

11 Glimphatic pathway amiloid β Lokális és globális adenozin szint együtt szabja meg a rendszer működését Neuronális aktivitás + gliális moduláció