A tanulási és emlékezési zavarok pathofiziológiája. Szeged,

Átírás

1 A tanulási és emlékezési zavarok pathofiziológiája Szeged,

2

3 Szerkezet, működés, információáramlás, memória, tanulás: 1. Neokortex 2. Limbikus rendszer

4

5 Limbikus rendszer és a memória Paul Broca nevezte el: limbus = széle, határa A memória működésének szerkezeti alapjai

6

7 Neurotranszmitterek Kolinerg rendszer

8 Glutamáterg rendszer Glu GABA

9

10 GABAerg rendszer GABA Dopaminerg rendszer Dopamin Glicinerg rendszer Glicin

11

12

13 Hippocampus

14 A hippokampusz néhány strukturális és funkcionális jellemzője Filogenetikailag ősi terület. A deklaratív memória és a kognitív tulajdonságok egyik legfontosabb központja; Szekvenciális információ feldolgozás (EK GD CA3 CA1 Sub EK); A neokortikális sűrű mintázat átalakítása hippokampális ritka mintázattá; A neuronális hálózatokban tárolt információ-mintázatok interferenciájának csökkentése; EK GD CA3 CA1 vonal végig glutamáterg szinapszisokat tartalmaz!

15 A hippokampusz jellemzői: más kéregrésszel nem pótolható! speciális, egyszerű szerkezetű kéregrész (archikortex); miért egy ilyen egyszerű szerkezetű agyterület szabályozza az egyik legmagasabb rendű funkciót, pl. komplex ingeregyüttesek kapcsolatainak memorizálása, pontos térbeli tájékozódás; képes átkódolni a neokortikális sűrű kódot hippokampális ritka kóddá, csökkentve ezáltal az emléknyomok közti interferenciát! Hogyan teszi mindezt? új emléknyom régi emléknyom összehasonlítóként működik (főleg a CA1-es régió)! LTP = long term potentiation; nagyfrekvenciás ingerlés hatására a posztszinaptikus neuron aktiválódik, amely később egy kisebb ingerlés hatására is képes lesz aktiválódni, annak ellenére, hogy ez a kis frekvenciájú jel más esetben csak helyi potenciálváltozást váltana ki a posztszinaptikus neuronon! Gátló interneuronok: 1. Piramis és szemcse sejtek sejttestjeit, vagy a nyúlványok tövét beidegző sejtek; 2. Dendriteket beidegző sejtek; 3. Más gátló sejteket beidegző sejtek.

16 EK GD CA3 CA1 vonal végig glutamáterg szinapszisokat tartalmaz! GD Ortogonizáló (mintázat szétválasztó) funkció! Jól szétválasztható kódot társít az EK-ből érkező inger-kombinációkhoz. 90% szemcsesejt: egyszerű izgató sejtek, amelyek egymással nincsenek kapcsolatban; axonja a moharost, amelyek kötege 400 µm-es sávban fut a CA3-hoz; végződései a moharost terminálisok, 3-5 µm (!) átmérővel; a nagy átmérőjű moharost terminálisok a CA3 régió piramissejtjeit idegezik be, akár több is végződhet egy sejten; a kis átmérőjű moharost terminálisok gátló sejteken végződnek, egy szinapszis egy sejten; VAN NEUROGENÉZIS! 10% GABAerg gátló sejtek Hilus 50% izgató sejt (nagy, egyedi tüskékkel felületnövelés); 50% GABAerg gátló sejt; CA3 Autóasszociatív régió; nagyrészt piramis sejt; kisrészt GABAerg gátló sejt; a nem serkentett piramis sejtek gátlódnak, az autóasszociáció miatt CA2 nagyszámú gátló sejt, stresszre nagyon ellenálló régió!

17 A hippokampális formáció neuronális körei, A deklaratív memória és a kognitív tulajdonságok elsődleges központja; Szekvenciális információ feldolgozás (EK GD CA3 CA1 Sub EK); A neokortikális sűrű kód (dense coding) átalakítása hippokampális ritka kód -dá (sparse coding); A neuronális hálózatokban tárolt információ-mintázatok interferenciájának csökkentése; EK GD CA3 CA1 Sub EK vonal végig glutamáterg szinapszisokat tartalmaz! Agykérgi bemenet (pl. asszociációs kortikális területek; limbikus rendszer) EK perforáns rostok: II III GD MS CA3 Kimenet az agykéreg felé EK perforáns rostok: V-VI Sub CA1 MS = mediális szeptum (kolinerg rendszer) = glutamáterg kapcsolatok (Glu/Zn 2+ ürítés)

18 A neokortex és a hippokampusz összehasonlítása I. Neokortexben Hippokampuszban Hz ~15x 10 Hz ~400x 0,05 0 Alapaktivitás Ingerléskor 0 Alapaktivitás Ingerléskor Jel-zaj viszony rossz! Sok sejt kódol egy körben; Kevésbé sérülékeny az emléknyom; Van interferencia; Jel-zaj viszony jó! Kevés sejt kódol egy körben; Sérülékenyebb az emléknyom; Nincs interferencia; Nagyobb tárkapacitás. Serkentő sejt Kisebb tárkapacitás. Serkentő sejt Serkentő sejtet 10x Gátló sejtet 1x Egymást gátló interneuronok is vannak, van diszinhibició (gátlástalanítás)! Serkentő sejtet 1x Gátló sejtet 5x Egymást nem gátló interneuronok, nincs diszinhibició (gátlástalanítás), de van erős visszagátlás!

19 A neokortex és a hippokampusz összehasonlítása II. Piramidális neuron Szemcsesejt (GD) moharost 1 szinapszis / célsejt! ~ sok szinapszis / célsejt! Több ezer beidegzés ~ néhány beidegzés Egymást gátló interneuronok is vannak; van diszinhibició (gátlástalanítás)! 1 szinapszis általában kevés a kisütéshez! Egymást nem gátló interneuronok; nincs diszinhibició (gátlástalanítás), de van erős visszagátlás a szemcsesejtekre! A CA3 régió piramidális neuronjainak biztos kisütése! A CA3 régió nem serkentett szomszédos piramis sejtjei gátlódnak!

20

21 Neurogenezis

22

23

24 Neurodegeneratív betegségek A középagyi-törzsdúci (striátum) régió dopaminhiánya áll! Prion = protein only; 1 millió/1 ember; éves kórban, néhány hónap alatt halálos; piramis és extrapiramiális pályák károsodása A halál többnyire félrenyelést követő légúti fertőzés miatt következik be.

25

26

27

28

29

30

31 Szinaptogenezis, agenezis és szinaptodegeneráció Szeged,

32

33 In silico In vitro Ex vivo In vivo Neudegenerative disease: fundamental research and drug development Cell lines, signal transduction Acute brain slices, organotypic cell culture Primary culture, organotypic cell culture Acute brain slices Rat, transgenic mouse

34 Relevancy A Different levels in neuronal investigations In vivo Treatments of rats (ex. REM phases and brain derived estrogen deprivation sporadic Alzheimer s disease model) Efficiency = relevancy and quickness Ex vivo In vitro

35 A szinapszis

36

37

38

39

40 A glutamáterg szinapszis dimenziói: a beteljesedés helyszíne 1. Preszinaptikus események 2. A szinaptikus rés eseményei 3. Posztszinaptikus események Az agyunk 70%-a ilyen típusú szinapszist tartalmaz! Maximum 150 nm Glu molekula/vezikulum Preszinaptikus aktív zóna Szinaptikus hálózat: Kadherinek Integrinek Szinaptoszóma A szinaptikus rést tanulmányozni olyan, mint az esőerdő ökológiáját vizsgálni egy távirányításos robot kameráján keresztül! Glu/Zn 2+ Glu/Zn 2+ Glu/Zn 2+ Glu receptorok Ø 0,5-3 µm Posztszinaptikus tömörülés ~ 20 ms nm

41 A glutamáterg szinapszisok szerkezete Aszimmetrikus szinapszis: nagy sűrűség a posztszinaptikus membránon excitatorikus neurotranszmisszió gömb alakú vezikulumok piramidális neuronok dendritjén végződik Maximum 150 nm Glu molekula/vezikulum Preszinaptikus aktív zóna Szinaptikus hálózat: Kadherinek Integrinek Szinaptoszóma Szimmetrikus szinapszis: azonos sűrűség a pre- és posztszinaptikus membránon gátló neurotranszmisszió lapos, nyúlt alakú vesikulumok általában sejttesteken végződik Glu/Zn 2+ Glu/Zn 2+ Glu/Zn 2+ Glu receptorok Ø 0,5-3 µm Posztszinaptikus tömörülés ~ 20 ms nm

42

43

44

45 Disztrofizált neuronok közelében keletkezik a plakk! Glu-system! Oligomer vs plakk ellentét feloldása: amorf-plakk

46 Dendrittüske

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60