AZ ASZTROCITA DISZFUNKCIÓ SZEREPE AZ EPILEPSZIÁBAN

Átírás

1 AZ ASZTROCITA DISZFUNKCIÓ SZEREPE AZ EPILEPSZIÁBAN Kormann Eszter Idegi sejtdifferenciáció

2 AZ EPILEPSZIÁRÓL RÖVIDEN Definíció: az agyban kialakuló betegség, melyet legalább két alkalommal előforduló, spontán jelentkező, más betegséghez nem köthető görcsroham határoz meg. nemcsak motoros komponensei vannak, hanem eszmélet- és tudatzavar, szenzoros és vegetatív jelenségek is Mechanizmus (makro) az agyban fokális epilepsziás kisülések keletkeznek, amelyek gyorsan szinkronizálódnak és generalizálódnak Kiváltó okok Posttraumás (contusio utáni) hegek keringészavarok (subarachnoideális vérzés, trombózis vagy embólia okozta agyi infarktus) agyi térszűkítő folyamatok (tumor, metastasis, lymphoma) mérgezések (alkohol, terhességi toxicosis, drogok) gyulladásos folyamatok (meningitis, encephalitis) hypoglykaemia vagy az elektrolit egyensúly felbomlása Lázgörcs (főleg gyerekeknél)

3 AZ EPILEPSZIÁRÓL RÖVIDEN Diagnózis: EEG (lásd PDS) és MEG Formái (tünetek és EEG alapján) grand mal (GM) petit mal (PM) Jackson-típusú epilepszia temporális epilepszia hippocampális sclerosis-szal járó epilepszia más csoportosítás: generalizált vs parciális Prevalencia A gyermek populáció 1%-a, a felnőtteknek pedig 1,5%-a epilepsziás. M.o ember Terápia Antiepileptikumok javarészt CNS depresszánsok sok mellékhatás, főleg a tudatfunkciókra, a betegek egyharmada pedig rezisztens a gyógyszeres terápiára Góc eltávolítása vagy split brain (grand mal esetén)

4 ASZTROGLIÁK KOGNITÍV FUNKCIÓKBAN BETÖLTÖTT SZEREPE Pereira főleg az asztrocitákkal foglalkozik: tripartite synapse slow signaling glia modulate fast synaptic transmission az asztrocita mikrodoménekből induló intracelluláris Ca2+ hullámok bizonyos körülmények között hozzájárulhatnak intercelluláris Ca2+ hullámok kialakulásához large-scale kognitív feldolgozást modulálja Elmélete protoplazmás asztrocita: local hub a szinapszisban több ezer szinapszisból érkező információt képes integrálni Ca2+ ion hullámokba a Ca2+ hullámot a dominó és a körhinta hatás indítja be néhány aktív kapcsolatban lévő asztrocita egy ún. default network-ön keresztül aktiválja az ún master hub asztrocitát számos agyterületről érkező lokális feldolgozás eredményét integrálni képes Ez mediálja az interakciót a glia szignaling és a neuronális rendszer között

5 AZ ASZTROGLIÁK SZEREPE EPILEPSZIÁBAN Reaktív változások asz asztrocitákban (piros) 7 nappal status epilepticus után forrás:

6 SEIFERT, CARMIGNOTO, STEINHAUSER MODELLJE (2009) Modell megértéséhez szükséges 3 alapismeret Glia Neuron kommunikáció (TRIPARTITE SYNAPSE) IC Ca2+ növekedés receptor mediálta gliális glutamát felszabadulás Neurotranszmitter uptake Gliotranszmitter release Aktivitás-függő cerebral blood flow szabályozó anyagok kibocsátása (pl.: adenosin, postaglandin) Homeosztatikus funkciók A neuronok által felszabadított K+ és glutamát egyensúly

7 MODELL

8 KÓROS K + PUFFER FUNKCIÓ Roham aktivitás ideje alatt kórosan megnő az extracelluláris K + szint epilepsziás rohamot generálhat akut agyszeletekben 1) Asztrogliális Kir csatornák szerepe megváltozott Kir expresszió? Hippocampális sclerosis-ban a Kir csatornák csökkent expressziója okozhat magas EC K + szintet Kir4.1 knockout Csökkent képesség a K+ EC térből való eltávolítására Teljes knockout: korai posztnatális letális, knockout asztrocitákban: epilepsziás aktivitás 2) BBB diszfunkció serum albumin felvétel downregulálja a Kir csatornákat kóros EC K + puffer funkció NMDA receptorok aktivációja hiperexcitatibilitás

9 KÓROS K + PUFFER FUNKCIÓ 3) Asztrocita gap junction K+ téri pufferelésében játszanak szerepet Asztrocita GJ hiányában (knock-out): elégtelen K+ puffer megnövekedett epilepsziás aktivitás, alacsonyabb küszöb a roham kiválthatóságára 4) Aquaporin4 csatornák térbeli átfedést mutatnak a Kir csatornákkal az asztrociták végtalpainak kapillárisokhoz való csatlakozásánál Diszlokalizáció is problémákhoz vezet

10 GAP JUNCTIONS? Cx43, Cx30 1) Sejttípus specifikus kiiktatásuk spontán epilepsziás aktivitással és csökkent rohamküszöbbel jár BBB diszfunkció és albumin-dependens epilepszia generálás a Cx transcriptek csökkenésével jár együtt Szintén K+ puffer 2) Intercelluláris glükóz trafficing az asztrohálózaton keresztül: véredényekből a neuronokhoz szállítani a metabolitokat A roham alatt felszabaduló glutamin növeli az asztrohálózaton keresztül a neuronoknak szálított glükózt, ezzel fenntartva, etetve a rohamot

11 GAP JUNCTIONS? Roham alatt a connexinek upregulálódnak Egyfelől lehetséges, hogy kompenzatorikus válasz a megnövekedett EC K + -ra Másfelől elősegíti a neuronális hiperexcitatibilitást és hozzájárulhat a generalizált rohamok kialakulásához

12 GLUTAMÁT FELVÉTEL Glutamát felvételt végző transzporterek, amik leállíthatják a KIR-ben zajló ingerületi állapotot: EAAT1, EAAT2 Túl sok EC glutamát rekurrens rohamokat és sejthalált okozhat 1) EAAT1 és 2 downregulation HS betgek hipocampusában Nem tiszta, hogy kauzatív vagy kompenzatórikus hatásról van-e szó 2) A gliális glutamát transzporterek farmakológikai gátlása (Rat model) Neuronális NMDA receptorokat nyit Megnyitja a szinaptikus ioncsatornákat Csökkenti az epilepsziás aktivitás kiválthatóságának küszöbét

13 GLUTAMÁT FELVÉTEL 3) Glutamin synthetase Csökkent szám epilepsziában GS megőrzése egy fontos terápiás lépés lehet az apilepszia kezelésében 4) ATP Adenozin kináz szerepe: ha genetikailag csökkentjük (növeljük az adenozin mennyiségét) antiepileptikus hatása van, ezzel szemben az epilepsziás roham az adenozin kináz upregulációjához vezet diagnosztikus marker és terápiás hatóanyag-jelölt lehet

14 CA2+ SZIGNALING a neuronális aktivitásfüggő IC Ca2+ emelkedés az asztrocitákban gliotranszmitter felszabadulást okoz Neuronális glutamát felszabudulás metabotropikus Glu receptorokon keresztül (mglur3, 5) camp felhalmozódás IC Ca2+ növekedés oszcilláció propagált Ca2+ hullámot eredményezhet az asztrocita hálózaton belül Ca2+ függő ioncsatornákat aktiválva az asztrocitán glutamát felszabaduláshoz vezethet 1) Emelkedett számú asztrogliális mglur2/3 és 5 epilepsziában és reaktív gliózisban 2) Befolyásolják az EAAT1 és EAAT2 működést is szerepet játszhatnak a roham generalizációjában

15 PDS Gliától származó serkentő útvonal + a kóros glutamát felvétel az ún. paroxysmal depolarising siftekhez (PDS) vezethet Rogawski, 2005 Although the neurological function of most individuals with focal epilepsy is normal between seizures, the disorder is often betrayed by electroencephalogram (EEG) recordings from the scalp, which reveal electrophysiological disturbances spikes and sharp waves in the underlying cortex. In the early 1960s, studies in experimental models of focal cortical epilepsy showed that the EEG spike was associated with a sudden, slow depolarization that occurred synchronously in virtually all neurons within the epileptic zone. This millisecond event is called the paroxysmal depolarization shift

16 ASZTROCITA IMMUNVÁLASZ Inflammátoros környezetben az asztrociták immunreaktív sejtek lázrohamok: főleg gyerekeknél gyakoriak, később valószínűsíti a makacs temporális epilepszia kialakulását Megnövekedett IL-1β szinttel jár együtt növeli a neuronális excitabilitást, mivel növeli a glutamát receptor működést, de csökkenti a GABAerg transzmissziót + asztro receptorokon is hathatnak: IL-1β és TNFα gátolja a glutamát reuptake-ot és serkenti a gliális glutamát felszabadítást az összes eddig elmondott hatást az epileptikus aktivitás felé hajtja

17 DISZKUSSZIÓ Nincs két ugyanolyan epilepszia A hatások gyakran nem vizsgálhatóak (pl.: nincs olyan gap junction blokkoló, ami szelektív lenne a gliára vagy sok a mellékhatás) A laboratóriumi epilepszia nem egyenlő az agyban zajló folyamatokkal (pl.: patkánynál a GS gátlása nem okoz gondot a glutamáterg transzmisszióban) Gyakran nem tudni, hogy a hatások kauzálisak -e vagy kompenzatórikusak

18 Köszönöm a figyelmet.

19 SZAKIRODALOM de Lanerolle, N. C., Lee,T. & Spencer, D. D. (2010) Astrocytes and Epilepsy. Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 7, Pereira, A., Furlan, F.A. (2010) Astrocytes and human cognition: modeling information integration and modulation of neuronal activity. Progress in Neurobiology. 92(3), Rogawski, M. A.(2005) Astrocytes get in the act in epilepsy. Nature Medicine. 11(9) Seiferta, G. Carmignotob, G. & Steinhäusera, C. (2010) Astrocyte dysfunction in epilepsy. Brain Research Reviews