Diagnosztizált esetek aránya. Demencia gyakoriság világszerte. Új eredmények: demenciák ,6 millió 65,7 millió 115,4 millió

Átírás

1 Demencia gyakoriság világszerte Új eredmények: demenciák Pákáski Magdolna SZTE, Pszichiátriai Klinika ,6 millió 65,7 millió 115,4 millió USA: 5,4 millió 18,5 millió (minden 69. mp-ben megbetegszik valaki Alzheimer-kórban) Európa: 7,3 millió Magyarország: kb Diagnosztizált esetek aránya Világszerte a betegek ¼-e diagnosztizált. Európa: a betegek ¼-e Magyarország: nél kevesebb. Ország Kezelt AK-s betegek aránya (%) Franciaország 50 Svédország 47 Spanyolország 40 Portugália 33 Ausztria 32 Belgium 30 Svájc 28 Egyesült Királyság 18 Olaszország 18 Lengyelország 16 Cseh Köztársaság 9 Hollandia 8 Magyarország 3 1

2 Paradigma váltás NINCDS-ADRDA (McKhann és mtsai, 1984) Diagnózis: kórtörténet + kognitív tesztek Képalkotó eljárások célja kizárni egyéb betegséget Klinikai gyakorlat + kutatás Gyógyszervizsgálatok Cél: korai diagnózis korai terápia Paradigma váltás Az EKZ és AK felismerésére és monitorizálására alkalmas, érzékeny és specifikus biomarkerek szükségessége Alzheimer-kór diagnosztikai kritériumainak revíziója Valószínű Alzheimer-kór Alapkritérium Epizodikus memória zavara Támogató kritériumok A mediális temporális lebeny atrophiája Kóros liquormarkerek PET-eltérések Definitív Alzheimer-kór Klinikum + génteszt (1,14, 21-es kromoszómák mutációi) Klinikum + neuropatológia (Dubois és mtsai, 2007) Enyhe kognitív zavar (EKZ) Két vagy több tünet legalább 2 hétig: 1 memóriazavar 2 nyelvi kifejezés és számolás enyhe zavara 3 a téri tájékozódás bizonytalansága 4 döntéshozó és ítélőképesség gyengülése 5 motoros kivitelezési képesség zavara Neuropszichológiai teszt érintettséget jelez Szociális működésekben zavar jelentkezik (AAN, 2001) 2

3 EKZ epidemiológiája Gyakorisága az átlag népességben 1% Gyakorisága a 65 év feletti népességben 16% (Chertkow és mtsai, 2008) Demenciába való konverziós ráta évente 10-15% (Bruscoli és Lovestone, 2004) Demenciába való konverziós ráta 4 év alatt 50% (Reisberg és mtsai, 2010) Amnesztikus Egykomponensű Többkomponensű Vezető tünet az emlékezetzavar EKZ altípusai Nem amnesztikus Egykomponensű Többkomponensű A nyelvi kifejezés zavara, a végrehajtó funkciók (pl, tervezés) zavara a térbeli vizuális emlékezet zavara lehet kifejezettebb. (Winblad és mtsai, 2004) EKZ altípusai és a demenciák kapcsolata SZŰRÉS!!! 2x (Kálmán és Papp, 2011) EKZ PLUSZ Amnesztikus EKZ + Egyéb kockázati tényezőkkel terhelt betegek 140 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás 30 feletti testtömegindex 6,5 mmol/l feletti összkoleszterinszint fizikai inaktivitás alacsonyabb iskolázottság (Förstl és mtsai, 2007) 3

4 Korai felismerés 65 év feletti betegek esetében rákérdezni a figyelmeztető jelekre az EKZ-plusz és demencia rizikófaktoraira szűrőtesztet végezni Érzékenység Gyors női nem hypertonia diabetes hyperlipidaemia stroke elhízás Rizikófaktorok korábbi koponya trauma pozitív családi anamnézis alacsony iskolázottság A demencia természetes lefolyása Korai Mentalis Teszt (KMT) 1. feladat: kategória fluencia motoros feladattal 1 percen keresztül állatok felsorolása + felváltva kettős vállveregetés 2. feladat: órarajzolás (Kálmán és Papp, 2011) 4

5 Adas-Cog Koponya MR kontroll atrophia cerebri Atrophia cerebri nem tekinthető specifikus elváltozásnak MRI: Medialis temporalis lebeny atrophia Strukturális MRI Az agyi morfológia 3 dimenziós feltérképezése Voxel alapú morfometria Tensor alapú morfometria EKZ és AK: normál Hippocampus Entorhinalis cortex Perirhinalis cortex Alzheimer-kór 71-96%-os gyakoriság Hippocampalis térfogat Temporalis lebeny szürkeállomány denzitás 5

6 PET vizsgálatok Alzheimer pathológiát tükröző liquor biomarkerek (Perrin és mtsai, 2009) (Perrin és mtsai, 2009) Liquor markerek AK-ban Biomarker Alzheimer-kór Kontroll Amilod-béta (1-42) <500pg/ml 794±20 pg/ml Totál tau >600 pg/ml 341±171 pg/ml Foszfo-tau >60 pg/ml 23±2 pg/ml Kombinált mérések (amyloid β1-42, tau, Ptau) Szenzitivitás: 85-94% Specificitás: % (Hansson és mtsai, 2006) 24 6

7 Microchip mérések 6% apoptózis 6% 13% diffenciálódás immun folyamatok 8% 8% osztódás 4% 15% 8% 15% 25 17% 656 fehérjéből 23 fehérje expresszió 3 fehérje expresszió stressz növekedés citoszkeleton protein degradáció mitokondrium anyagcsere Liquordiagnosztika + PET 60 év feletti kontroll személyek vizsgálata: Pittsburgh PET amyloid lerakódást igazolt. preklinikai állapotban detektálható PIB - pozitív Csökkent Aβ1-42 A szenilis plakkban lerakódó amyloid (Fagan és mtsai, 2006) Preklinikai Alzheimer-kór Preklinikai Alzheimer-kór (Sperling és mtsai, 2011) (Sperling és mtsai, 2011) 7

8 Preklinikai Alzheimer-kór stádiumai 1. stádium Tünetmentes amyloidózis Magas amyloid retenció (PET) Alacsony liquor amyloid β stádium Amyloidózis + neurodegeneráció FDG-PET/MRI elváltozások, Hippocampalis atrophia Magas liquor tau/p-tau 3. stádium Amyloidózis + neurodegeneráció + min. kognitív hanyatlás EKZ kritériumai nem érvényesülnek EKZ Alzheimer demencia Új diagnosztikai kritérium előnyei Preklinikai stádium EKZ AK demencia Klinikai spektrum (AK-K) Pathológiai spektrum (AK-P) Diff. diagnózis az egyéb demencia formáktól ADNI study MRI biomarkerek az ADNI study-ban (Petersen Petersen és mtsai, 2010) (Risacher és mtsai 2010) 8

9 Apo E ε4 status Apo E ε4 status (Risacher és mtsai 2010) (Whitehair és mtsai, 2010) Amyloid immunterápia Aktív immunterápia Aβ1-42-vel: AN1792 6% meningoencephalitis Kognitív státusz a placebo csoporthoz képest nem változott. Mindkét csoportban hanyatlás. (Gilman és mtsai, 2005) MR volumetria: Agytérfogat csökkenés, kamratérfogat növekedés a responderek esetében nagyobb volt. Liquor tau szint csökkent (Fox és mtsai, 2005) Amyloid immunterápia Aktív immunterápia Aβ1 6 fragmenssel: CAD106 Nem volt az immunterápiával összefüggésbe hozható súlyos mellékhatás. Liquor markerek nem változtak (Winblad és mtsai, 2012) 9

10 Amyloid immunterápia Passzív immunterápia monoklonális Aβ elleni antitesttel: bapineuzumab vasogen oedema, Microhaemorrhagia (Salloway és mtsai, 2009) Tau patológia terápiás csökkentése NFT-k kialakulásának csökkentése 1. Tau foszforiláció gátlása a. kinázok gátlása b. foszfatázok aktiválása 2. Tau aggregáció gátlása 3. Mikrotubulus stabilizáció növelése A kialakult NFT-k eltakarítása 1. Aktív immunizáció 2. Passzív immunizáció Preklinikai vizsgálatok Human fázis II. vizsgálatok Kinázok gátlása Tau aggregáció gátlása Racionalitás: erős korreláció a tau aggregációs állapota és toxicitása között In vitro számos vegyület in vivo hatékonyság?? Metiltioninium klorid (MTC) Wischik és mtsai,

11 Tau aggregáció gátlása in vivo Tau aggregáció gátlása Human fázis 2b vizsgálat Enyhe és középsúlyos Alzheimer beteg 50 hét, placebo kontrollált, MTC (Rember) 3 dózis (30 mg, 60 mg, 100 mg) (Wischik és mtsai, 2010) Legjobb eredmények a 60 mg-os csoportban ADAS-Cog szerint 80%-os progresszió csökkenés Jelenleg fázis 3 vizsgálat Parkinson-kórban is Wischik és mtsai, 2010 Mikrotubulus stabilizáció Mitózist gátló hatással rendelkező peptidek Paclitaxel rákellenes szer (Zhang és mtsai, 2005) Epothilone (Landhuis és mtsai, 2008) Davunetid (NAP) Activity Dependent Neuroprotective Protein (ADNP) Tau immunterápia P301L transzgenikus egér immunizálás 2 hónapos korban 3 ill. 6 hónapig tau patológia csökkent, a motoros funkciók javultak kognitív teljesítményt nem lehetett megítélni (Sigurdsson, 2009) Csökkenti a tau foszforilációt és javítja a kognitív funkciót transzgenikus egerekben (Matsuoka és mtsai, 2008) Human fázis 2 vizsgálat intranasalis formulával (Gozes, 2010) 11

12 Passzív tau immunizáció PHF1 antitest: 396 és 404-es foszforilált szerint tartalmazó tau MC1:korai kóros tau konformáció Potencialis toxicitás Experimentalis autoimmun encephalomyelitis Megfelelő adjuváns választás CFA vagy PT erős, citotoxikus T-sejt válasz Alum enyhe immunstimuláns, antitest válasz Alzheimer kórra specifikus, szelektív tau peptidek (Chai és mtsai, Eli Lilly & Co. 2011) További kutatások (Lancet Neurol. 2012) Köszönöm a figyelmet! 12