Új eredmények, változó szemlélet a demenciák témakörében

Átírás

1 Új eredmények, változó szemlélet a demenciák témakörében Dr. Hidasi Zoltán Semmelweis Egyetem ÁOK Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika Kötelező Szinten Tartó Tanfolyam 2014

2 Új eredmények Klasszifikáció: DSM-5 Farmakoterápia 1 - jelen Farmakoterápia 2 gyógyszerfejlesztés Hogyan tovább? Komplex patomechanizmus Szűrés - biomarkerek Megelőzés Nem-gyógyszeres kezelések Összefoglalás

3 DSM - 5 Neurokognitív zavarok Delírium Major és enyhe neurokognitív zavarok Neurokognitív területek (major minor tünet) Összetett figyelem Végrehajtó funkció Tanulás és memória Nyelv Perceptuális-motoros (vizuospaciális, gnózis, praxis) Szociális kogníció

4 Major neurokognitív zavar A. Bizonyíték egy vagy több kognitív területen a korábbi teljesítmény-színvonalhoz képest jelentős hanyatlással kapcsolatban A személy, hozzátartozó vagy a klinikus aggodalma a funkció jelentős csökkenésével kapcsolatban A kognitív teljesítmény jelentős károsodása, sztenderdizált neuropszichológiai tesztek alapján B. A kognitív deficitek akadályozzák a mindennapi tevékenységekkel kapcsolatos önállóságot C. Nem delírium következménye D. Nem magyarázható jobban más mentális zavarral (pl. pszeudodemencia) Jelölje, hogy ha az alábbiak következtében: (Alzheimer-kór, frontotemporális lebeny degenerációja, Lewy-testes betegség stb.) Viselkedéses zavar nélkül Viselkedéses zavarral (BPSD) Súlyosság (enyhe, mérsékelten súlyos, súlyos)

5 Enyhe neurokognitív zavar A. Bizonyíték egy vagy több kognitív területen a korábbi teljesítmény-színvonalhoz képest mérsékelt hanyatlással kapcsolatban A személy, hozzátartozó vagy a klinikus aggodalma a funkció enyhe csökkenésével kapcsolatban A kognitív teljesítmény mérsékelt károsodása, sztenderdizált neuropszichológiai tesztek alapján B. A kognitív deficitek nem akadályozzák a mindennapi tevékenységekkel kapcsolatos önállóságot C. Nem delírium következménye D. Nem magyarázható jobban más mentális zavarral (pl. pszeudodemencia) Jelölje, hogy ha az alábbiak következtében: (Alzheimer-kór, frontotemporális lebeny degenerációja, Lewy-testes betegség stb.) Viselkedéses zavar nélkül Viselkedéses zavarral (BPSD)

6 Major vagy enyhe neurokognitív Alzheimer-kór következtében Valószínű, lehetséges Frontotemporális neurokognitív zavar Viselkedéses változat, nyelvi változat Valószínű, lehetséges Lewy-testekkel Valószínű, lehetséges Vaszkuláris neurokognitív zavar Valószínű, lehetséges Szer/gyógyszer kiváltotta HIV-fertőzés következtében Prionbetegség következtében Parkinson-kór következtében Valószínűleg, esetleg Huntington-kór következtében Más egészségi állapot következtében Többszörös etiológia következtében Nem meghatározott nkz. zavar

7 Farmakoterápia 1 - jelen (Alzheimer-kór - AD) donepezil, rivastigmin (galantamin, takrin) memantin aspecifikus indikáció: piracetam,nicergolin???

8 Farmakoterápia 2 AD gyógyszerfejlesztés között 413 vizsgálatból (244 molekula) 1 volt sikeres (memantin) 99,6%-os kudarc siker: 0,4 % Betegség-módosítók: 65.6% amiloidmechanizmus (teljes hatástalanság emberben) Onkológiai szerek: 19%-os siker Cummings et al. Alzheimer Research and Therapy. 2014,6:37

9 x? X X/?? x x x x X? rember x x x x NSAID Mangialasche et al, Lancet Neurol 2010;9:

10 Folyamatban lévő vizsgálatok Fázis 1 Fázis 2 Fázis 3 Összesen Tüneti (kognitív) Tüneti (viselkedésbeli tünet) Betegség-módosító kis molekula (amiloid) Betegség-módosító kis molekula (tau) Betegség-módosító kis molekula (neuroprotektív) Betegség-módosító immunterápia Terápiás eszköz Őssejt-alapú Összesen

11

12 AD patomechanizmus Querfurth et al 2010.

13 Korai felismerés Alzheimer kórban (AD) Kognitív teljesítmény Demencia küszöb Prészimptómás szakasz MCI Demencia Életkor Betegségkezdet Diagnózis? Terápia?

14 A korai felismerés előnyei Neoropatológiai/neurokémiai progresszió Neurológiai rezerv kapacitás megőrzése Korai felismerés - reverzibilis faktorok hatékony terápia rehabilitáció jobb prognózis

15 Rizikótényezők 1. Nem befolyásolható Életkor Nem (nő) Genetika (családi anamnézis? kand. gének?) Befolyásolható Vaszkuláris rizikó tényezők Alkohol, dohányzás, táplálkozás Pszichoszociális tényezők, életmód

16 Rizikótényezők 2. Hipertónia Egyértelmű összefüggés - középkorúak demencia és AD Időskorban Alacsony vérnyomás agyi hipoperfúzió

17 Rizikótényezők 3. Elhízás Emelkedett BMI középkorúaknál BMI csökkenés 10 évvel AD előtt Alacsony BMI időskorban preklinikai jel? Glukóz anyagcsere zavar Diabétesz mellitusz, csökkent glukóz tolerancia, inzulin rezisztencia

18 Rizikótényezők 4. Hiperkoleszterinémia Sztatinok? Metabolikus szindróma Alkoholfogyasztás? Kis dózisban protektív? Dohányzás ISZB, cerebrovaszkuláris betegség, szisztémás gyulladások Depresszió

19 Pszichoszociális rizikótényezők Alacsony iskolázottság Szellemi/fizikai aktivitás hiánya Szociális izoláció DE Magas iskolázottság Szellemi/fizikai aktivitás fenntartása Jó szociális kapcsolatrendszer PROTEKTÍV

20 Benzodiazepin mint rizikótényező BZD használat (5-10 évvel AD diagnózisa előtt)szignifikáns rizikó növekedést okoz (a rizikó nő a hosszabb használattal >3 hó, és a felezési idővel) SB de Gage et al. Benzodiazepine Use and Risk of Alzheimer's Disease: Case-Control Study BMJ 2014

21 Kockázatbecslés Kockázatbecslő skálák rizikótényezők kombinációja (CAIDE, LOAD, DSDRS) jó predikciós arány Középkorú populációban: vaszkuláris rizikótényezők Később: vaszkuláris események Idősebbeknél: kognitív jellegű panaszok, kognitív tesztek, képalkotó vizsgálatok Imtiaz et al. 2014

22 Szűrés Alzheimer-kórban Kognitív teljesítmény Demencia küszöb Prészimptómás szakasz MCI Demencia Életkor Betegségkezdet Szűrés?

23 Képalkotó Biomarkerek PET (PIB amiloid, tau?, alfa szinuklein?) MRI mediotemporális atrófia Likvor (béta-amiloid/tau, stb.) Genetika? Elektrofiziológia? Egyéb biomarker vér? szaglás? szemészeti? kognitív teszt?

24 Szűrés vérből Amiloid patofiziológia Gyulladásos markerek (fehérjék, citokinek) Oxidatív stressz Neuronális és kisér károsodás markerei Szfingolipidek, szfingomielinek

25 Lipidek - szűrés vérből Szűrés vérből 10 összetevőből álló lipid panel előrejelzi a konverziót normális állapotból amci-be v. AD-ba 90%-os szenzitivitással és specificitással 2-3 éven belül Mapstone et al. Plasma phospholipids identify antecedent memory impairment in older adults. Nature 2014; doi: /nm.3466

26 További szűrőtesztek vérből 30 szérum protein 80% szenzitivitás AD-re Likvor markereknek megfelelő pontosság 18 fehérje panel 90%-os szenzitivitás MCI AD konverzió 3 komponensű teszt (kortizol, von Willebrand faktor, LDL antitestek) 80%-os pontosság AD-re Gén-expresszió? Autoantitestek? Snyder et al. Alzheimer s and Dementia 10(2014)

27 Neuropatológia TDP 43 (TAR DNA binding protein) Összefügg a mediális temporális atrófiával a kognitív hanyatlással Korai stádiumhoz köthető Josephs et al. Acta Neuropathol (2014) 127:

28 TDP-43

29 Szemészeti szűrés Curcumin retina fluoreszcencia béta amiloid 100% szenzitivitás PIB-PET vizsgálatokkal összevetve Lézeres fluoreszcens béta-amiloid vizsgálat szemlencsében 85% szenzitivitás <1 másodperc, egyszerű vizsgálat Alzheimer's Association International Conference (AAIC) Abstracts O and O July 13, 2014.

30 Megelőzés Alzheimer kórban Kognitív teljesítmény Demencia küszöb Prészimptómás szakasz MCI Demencia Életkor Betegségkezdet Megelőzés?

31 Megelőzés Rizikófaktorok csökkentése Protektív faktorok erősítése Gyógyszeres lehetőség? Nem-gyógyszeres módszerek

32 Megelőzés? - Epidemiológia AD - demencia globális prevalenciája nő (20 évente 2x) A fejlett országokban az incidencia csökken? USA, Hollandia, Svédország, Anglia USA (Framingham study) metodika? 1978 óta folyamatosan csökken az incidencia 5 éves periódusokban Elsősorban évesek között, későbbi indulás Magasabb iskolázottság, kardiovaszkuláris rizikótényezők csökkentése Megelőzés hatékonysága multidomain randomizált kontrollált vizsgálatok (prediva, Finger, MAPT) - folyamatban Medscape. Alzheimer's Association International Conference (AAIC) Abstracts and Presented July 15, 2014.

33 Nem-gyógyszeres módszerek Kognitív készségek fejlesztése (kognitív tréning) Mozgás Diétás megfontolások

34 Kognitív módszerek (tréning) Bahar-Fuchs A, Clare L, Woods B Kognitív stimuláció Általános kognitív aktivitás fokozása Kognitív tréning Specifikus feladatok (memória, figyelem, problémamegoldás), készség-fejlesztés ellenőrzött környezet Kognitív rehabilitáció Valós környezet, funkció-fejlesztés Kognitív stratégia fejlesztés Realitás orientáció - pszichoedukáció

35 Hatékonyság Kognitív stimuláció Gyógyszernél hatékonyabb a kognitív funkciókban, életminőségben, jóllétben enyhe és közepes demenciában (Cochrane adatbázis 2013, Woods et al) Kognitív tréning és rehabilitáció Nem egyértelmű hatékonyság metodika (Cochrane adatbázis 2013, Bahar et al)

36 Kognitív tréning példák AD-ban és egészséges időseknél: heti öt alkalommal végzett olvasásos és számolásos feladat javítja a mentális sebességet és az exekutív funkciókat hat hónap alatt (Kawashima 2013) MCI-ben: multimodális kognitív tréning hatékony a memória szempontjából, szemben a memória stratégia fejlesztéssel (Gates review 2011) AD-ban: Metaanalízis alapján a restoratív technika hatékonyabb, mint a kompenzátoros. (verbális, exekutív, tanulási funkciók, mindennapi tevékenységek > vizuospaciális) (Sitzer et al. 2006)

37 Kognitív tréning a prevencióban Egészséges idősek: kognitív tréning javítja az adott kognitív funkciót AD v. MCI prevenció kérdéses (metodika) (Papp et al. 2009) MCI-ben: kognitív intervenció hatékony AD konverzióra kérdéses a hatása (Jean et al. 2010) MCI-ben és egészséges időseknél: kognitív intervenció hatékony az adott tartományban (főleg azonnali és késleltetett felidézés) (Cochrane összefoglalás Martin et al. 2011)

38 Diétás megfontolások Prevenció korai intervenció terápia (??) rizikócsökkentés mediterrán diéta Omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak MCI-ben hatékony? Antioxidánsok (C-, E-vitamin, flavonoidok stb.) Oxidatív stressz-elmélet B12-, B6-vitamin, folsav

39 Mozgás Középkorúaknál Mozgásszegény életmód rizikótényező Rendszeres mozgás védő hatású (35-50%-os rizikócsökkenés!) neuroprotekció, vaszkuláris rizikótényezők Időskorban Egészségeseknél, MCI-ben és AD-ben javítja a kognitív teljesítményt Imtiaz et al. 2014, Ahlskog et al

40 Összefoglalás Prevenció a neurodegeneráció visszafordítása helyett Rizikótényezők kontrollja az átlagpopulációban rizikóbecslés az egyénnél Szűrés korai felismerés biomarkerek (prészimptomatikus fázis?) Farmakoterápia korai stádiumban? Nem-gyógyszeres lehetőségek