Primer demenciák, Parkinson-kór és Parkinson plusz szindrómák diagnosztikus és terápiás kérdései

Átírás

1 Primer demenciák, Parkinson-kór és Parkinson plusz szindrómák diagnosztikus és terápiás kérdései Prof. Komoly Sámuel MTA doktora PTE Neurológiai Klinika igazgatója

2 Demenciákról általában Progresszív memóriazavar amihez kognitív neurológiai tünetek csatlakoznak (aphasia, agnosia, apraxia, exekutív funkciók zavara Idős kor jellemző betegsége, a társadalom öregedésével egyre nagyobb közegészségügyi/társadalmi probléma 65 év felett a demenciát 50-80% Alzheimer kór okozza

3 EPIDEMIOLÓGIA USA adatok szerint ( főre) 60 éves kor alatt 3 (incidencia) 60 év felett 125 (incidencia) éves 3200 (prevalencia) 80 év felett (prevalencia) 95 éves kor felett (prevalencia) A demencia egyes vizsgálatok szerint kétszer gyakoribb a nyolc általánosnál kevesebb osztályt végzettek esetén. A familiáris esetek száma kevesebb, mint 1%, azonban vannak adatok, amelyek szerint az egyenes ági leszármazottak esetén az Alzheimer-kór előfordulásának kockázata kb. négyszeres.

4 Demenciák formái Mild cognitive impairment, (MCI) (??) Alzheimer-kór (50-80%) Lewy testes demencia (gyakori a komorbiditás Alzheimer-kórral) (10-20%) Fronto-temporalis lebenyek degenerációjához kötött demenciák (5%) Vascularis demencia (gyakori a komorbiditás Alzheimer-kórral) (20-40%)

5 Kevert patológia (Kovács GG és mtsi)

6 Mild cognitive impairment, MCI Az enyhe kognitív zavart korábban az öregedés normális részjelenségének tekintették, erre utalnak a jóindulatú öregkori feledékenység, életkorral járó feledékenység és egyéb hasonló kifejezések. Az enyhe kognitív zavar egyik definíciója szerint, olyan feledékenység, ami még nem zavarja a szokásos életvitelt, nem rontja lényegesen az érintett életminőségét, nem teljesíti pl. a DSM IV szerinti dementia kritériumokat, számban kifejezve a Mini Mentál Skála értéke nem rosszabb mint 24 (lásd a függelékben). Az enyhe kognitív zavar tüneteit mutató betegek csoportjában évente /10-15%/ demencia (Alzheimer-kór) alakul ki.

7 Mild cognitive impairment, MCI Neuropszichológiai deficit kialakulása (a késleltetett felidézés és az executív működés zavara, illetve az MRI-vel igazolt hippocampalis atrophia és az entorhinalis cortexben PET-tel kimutatott csökkent metabolizmus rossz prognosztikus jel Biomarkerek (?): liquorban alacsony béta-amyloid, magas hiperfoszrolilált tau Genetikai predispozíció(?): Az apolipoprozein E gén ε4 alléljének öröklése (APOE ε4) 2-3 szorosára növel az Alzheimer-kór valószínűségét. Ha valaki mindkét szülőtől APOE ε4 allélt örökölt, akkor az Alzheimer-kór kialakulásának valószínűsége 8-10-szeres. (ua. az Alzheimer-kórban szenvedők 50%-a nem hordozza ezt az allélt.)

8 Alzheimer-kór patomechanizmus ( babtists and tauists ) β-amyloid teória: Az idegsejtekben fiziológiásan előforduló, membrán kötött fehérjéje a β-amyloid precursor protein (APP). Ezt hasítja az α- secretase, β- secretase, és γ-secretase. 40 aminosavból állóβamyloid peptid a fiziológiás fragmentum, míg a 42 aminosavból állóβ-amyloid peptid a senilis plakkok fő alkotóeleme és lerakódik az erek falában is, és nagy valószínűséggel a δ-secretase produktuma - oligomerek kórosan foszforilált tau-fehérjét tartalmazó neurofibrilláris kötegek kialakulása.

9

10 a β-amiloid elmélet helyessége ellen szól, hogy 3 nagy klinikai vizsgálat végződött negatív eredménnyel, a lerakódott amiloid eltávolítását - illetve a (feltételezetten neuroroxikus) β- amiloid szintézisében szerepet játszó a γ- szekretáz aktivitását célozta csökkenteni.

11 Különösen frusztráló eredmény volt, hogy β- amiloid-ellenes monoclonalis ellenagyag adása után a betegek demenciája semmit sem javult annak ellenére, hogy a kezelés hatására a plakkok szinte teljesen eltűntek a beteg agyából Az aktív immunizációt alkalmazó vizsgálatban a betegek mintegy 5%-ban szövődményként meningoencephalitis alakult ki. The decision will not affect 2 other ongoing trials looking at a single 0.5-mg/kg dose of bapineuzumab in AD patients who are not carriers of the ApoE4 allele.

12 Alzheimer kór: cholinerg teória Cholinerg depletio észlelhető Alzheimer-kórban. (Nucleus basalis Meynert cholinerg neuronjainak degenerációja) Az acetylcholint a synapticus résben a cholinaesteraseok bontják. Az acetylcholinaestherase működése fokozott Alzheimer-kórban Cholinerg deficit Lewy testes demenciában és vascularis demenciába is észlelhető - off label use(?) Gyógyszerek: centrális cholinesterase bénítók

13 Jellemző a korai (betegség első éveitől észlelhető hallucinózis, esetleg parkinsonismus, fokozott neuroleptikum érzékenység

14 Parkinson szindrómával (rigor, tremor, bradykinesis) (is) járó betegségek Synucleinopathiák (alpha-synuclein) Parkinson kór (aszimmetrikus kezdet) Öröklődő Parkinson kórformák (PARK 1-4) Corticalis Lewy test betegség incidental Lewy-body disease Multiple system atrophy (Papp-Lantos betegség) Taupátiák (abnorally phosphorylated tau protein) Progresszív supranuclearis bénulás (Steele- Richardson_Olszewski sy.) Cortocobasalis degeneratio (Frontotemopralis demenciák)

15 Terápiás hiányosságok Parkinson-kórban és Parkinson-plusz szindrómákban Parkinson-kór Nincs olyan gyógyszer ami a neuronpusztulást kivédené Mellékhatások: dyskinesiák, pszichózis Tünetek, amelyre a mai ( antiparkinson ) gyógyszerek nem hatnak Tartási instabilitás Demencia Gastrointestinális tünetek Pszichózis

16 Parkinson-plusz szindrómákra nincs gyógyszer (rigor, tremor, bradykinesis) (is) járó betegségek Synucleinopathiák Taupátiák (alphasynuclein) Parkinson kór Corticalis Lewy test betegség Multiple system atrophy (Papp- Lantos betegség) (abnorally phosphorylated tau protein) Progresszív supranuclearis bénulás (Steele- Richardson_Olszew ski sy.) Cortocobasalis degeneratio (Frontotemopralis demenciák)

17 Összefoglalás A primer demenciák kezelésében cholinesterase gátlókon és memantinon kívül nincs más tüneti szerünk sem Primer demenciákban fellépő pszichotikus tünetek kezelésére nincs ideális antipszichotikumunk Parkinson-kór kezelésére nincs neuroprotektív szerünk, számos tünetét sem tudjuk kezelni Parkinson-plusz szindrómák kezelése teljesen megoldatlan