Nagy Ferenc ÁOK Neurológiai Klinika Pécs 2008

Átírás

1 Demenciák diagnózisa és kezelése Nagy Ferenc ÁOK Neurológiai Klinika Pécs 2008

2 A demenciák népegészségügyi jelentősége Epidemiológia: USA cc. 4 millió súlyos demens 1-5 millió enyhe-közepes Prevalencia növekedése: 65- évi 5-7% 75- évi15-20% 85- évi 25-50% 50% A következő 3 évtizedben a 85 év felettiek száma megduplázódik. Költség: 40 Mrd-ról ról 100 Mrd dollárra /év növekszik dollár/beteg. A 65 év felettiek 10%-a demens 80 év felettiek 20%-a súlyosan demens Magyarország: fő demens USA: a demensek % Alzheimer kóros Magyarországon: %

3 Alzheimer % Vascularis: alig több mint 20% Átfedés: Az Alzheimeresek 30 %-a vaszkuláris demens is. Lewy testes betegség: közel 20% Az összes többi kb. 10 % A DSM IV-TR klasszifikációja: AD VD Demencia az alábbiak miatt: HIV betegség, fejtrauma, Parkinson-kór, kór, Pick, Huntington Creutzfeld-Jakob Demencia valamilyen általános megbetegedés miatt (specifikálni kell az okot) Kémia szer okozta perzisztáló demencia Multiplex etiológia

4 Differential Diagnosis of Dementia Vascular dementias Multi-infarct infarct dementia Binswanger s disease Vascular dementias and AD Other dementias Frontal lobe dementia Creutzfeldt-Jakob disease Corticobasal degeneration Progressive supranuclear palsy Many others Dementia with Lewy bodies Parkinson s disease Diffuse Lewy body disease Lewy body variant of AD AD AD and dementia with Lewy bodies 5% 10% 65% 5% 7% 8% Small GW, et al. JAMA. 1997;278: ; American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 1997;154(suppl):1-39; Morris JC. Clin Geriatr Med. 1994;10:

5 A demenciák diagnosztikus ismérvei DSM-IV. Összetett kognitív deficit: Emlékezetzavar Egy, vagy több tünet: Aphasia Apraxia Agnosia Executiv működések zavara Szociális működészavar Kimutatható, vagy feltételezhető ok

6 Kísérő tünetek lehetnek: személyiségváltozás, agitáció, gátlástalanság apátia, pszichózis, alvászavar, Parkinsonizmus,(DLB,CBD,PSP,MSA-c,p,a,FTD,VD) epilepszia, delírium

7 Recurrent seizures in patients with dementia: Frequency, seizure types, and treatment outcome. Rao SC, Dove G, Cascino GD, Petersen RC. Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905, USA. OBJECTIVE: Patients with a primary neurodegenerative disorder associated with cognitive impairment are at increased risk for epilepsy. The goal of the present study was to characterize seizure type(s), etiological diagnosis of dementia, electroencephalogram (EEG) and imaging findings, and response to antiepileptic drug (AED) therapy in these individuals. METHODS: A retrospective study was performed identifying patients in the Mayo Alzheimer Disease Patient Registry (ADPR) and Alzheimer Disease Research Center (ADRC) who were classified as having dementia and epilepsy from 1986 to Multiple clinical parameters were extracted from patient charts and evaluated to characterize the primary neurodegenerative disorder and seizure outcomes. RESULTS: Sixty-three three of the 1738 ADPR and ADRC patients (3.6%) had epilepsy.. Twenty-four of the 63 patients were excluded because of insufficient information regarding their epilepsy. The remaining 39 patients were analyzed. Twenty-eight eight of the 63 patients (72%) experienced complex partial seizures.. Head MRI was performed in 35 patients (90%). Fourteen patients (36%) had MRI-identified structural lesions that included remote stroke and prior intracerebral hemorrhage. EEGs were obtained in 29 patients (74%). Fifteen patients (38%) had epileptiform discharges. Overall, it was found that 79% had an excellent response to AED therapy. Approximately one-third of the patients had dose- related side effects from an AED. CONCLUSION: The present study indicated that most individuals with the comorbidity of epilepsy and dementia have complex partial seizures that may be adequately controlled on AED therapy. The long-term effect of seizure activity on the neurodegenerative disorder is unknown.

8 A demenciák tünetei Kognitív kórtünetek Emlékezetzavar Aphasia Apraxia Agnosia Executiv működések Nem-kognitív kórtünetek Affectív zavarok Hallucinációk Téveszmék Indítékzavarok Agitáció Agresszivitás Személyiségváltozás Neurológiai tünetek: Járászavar Inkontinencia Extrapyramidalis zavarok

9 A demencia-szindrómák osztályozása 1. Életkor: senilis 2. Súlyosság: senilis presenilis GDS (Global Deterioration Scale) stage 1 3. Agyi struktúrák: corticalis subcorticalis kevert 4. Primer-szekunder: 5. Kimenetel: reverzibilis 6. Neuropathológiai eltérések: stage 1-7 szekunder: cerebrális v. szisztémás ok reverzibilis-irreverzibilisirreverzibilis taupathiák, α-synucleinopathiák, trinukl

10 Nagyobb agyi régiók zavarai Frontális pszichoszindrómák Mediális: apathia, motiváció Dorsolaterális: Orbitofrontális: (=lebeny-szindrómák) apathia, motiváció-, spontaneitás csökkenés, akinetikus mutizmus Dorsolaterális: perseveratio, konkretizáció, echolalia, executiv zavarok Orbitofrontális: személyiségváltozás, gátlástalanság, mória, impulzivitás, irritabilitás, gátlástalanság Parietális lebenyi tünetek (domináns-subdomináns) Amnesztikus aphasia, agraphia, alexia, apraxia, acalculia, autotopagnosia, jobb-bal bal tévesztés, anosognosia, téragnosia stb. Temporális kórtünetek: Szenzoros aphasia, kérgi süketség, amusia, akusztikus, vizuális érzékcsalódások, hyperoralitás, hypersexualitás Occipitális Alexia (agraphia nélkül), prosopagnosia, színagnosia, kérgi vakság

11 A demenciák lokalizáció szerinti felosztása Corticalis: Alzheimer-kór, Fronto-temporalis temporalis demenciák, Alkoholos encephalopathia Subcorticalis: Parkinson-kór, kór, Huntington-kór, PSP, Binswanger-kór Corticalis-subcorticalis: subcorticalis: Lewy-testes demencia, CBD VD Multifocalis: Creutzfeld-Jakob betegség

12 Corticalis és subcorticalis demenciák Corticalis Subcorticalis Pszichomotoros tempó +/- +++ Agnosia, apraxia, aphasia Exekutiv funkciók zavara +/- +++ Visuospatialis készség Számolás +++ +/- Perseveratio +/- ++ Információfeldolgozás - ++ Memóriazavar megőrzés felidézés Célképzet / erőfeszítés +++ -

13 A DEMENCIÁK DIAGNOSZTIKÁJA 1. Anamnézis, heteroanamnézis személyiségváltozás, nem-kognitiv tünetek!! Pszichopatológiai tünetek feltárása Fizikális vizsgálat Corticalis vizsgálatok: Frontális lebeny: fogalomalkotás, differenciálás, közmondás- értelmezés, aktivitás, indíték, személyiségváltozás Temporális lebeny: memória, afázia Parietális lebeny: saját testen tájékozódás, számolás, térbeli tájékozódás, irás, apraxia, agnosiák, anosognosia

14 A demenciák diagnosztikája 2. Klinikai tesztek Mini-Mental Mental State vizsgálat: (5 perc) kognitív tünetek, 30 pont Módosított MMS: 100 pont (+ szógördülékenység, fogalomalkotás, testrész) Órarajzolási teszt: praxis, gnózis, térészlelés, sebesség, stratégia 4 és 10 pontos értékelés Mini-Cog: : órarajzolási teszt + 3 szó megjegyzése ADAS-Cog Hachinski-skálaskála BPRS Hamilton DS CIBIC Plus Behave-AD Cornell depressziós skála demenseknek

15 A demenciák diagnosztikája 3. Laboratóriumi vizsgálatok: elektrolitok, CN, creatinin, májműködés, vérkép, We, pajzsmirigy funkciók HIV, B12, gyógyszerszintek Liquor vizsgálat = nem standard KIR infectio gyanúja Fiatal beteg Immunsupressio KIR vasculitis Onkológiai betegség Neurovaszkuláris vizsgálatok: Carotis Doppler Szemfenéki erek

16 A demenciák diagnosztikája Neuroradiológiai (képalkotó) eljárások: CT, MRI Diffúz-lobáris-gócos eltérés Szürke fehérállomány Liquor-terek mérete Volumetria Diagnózis = strukturális eltérések + klinikai kép Atrophia, leuko-araiosis Hosszmetszeti követés 2. Elektrofiziológiai vizsgálatok: EEG Háttértevékenység diffúz változása: lassulás, dezorganizáció Gócos eltérések Paroxysmalis eltérések Periodikus eltérések Funkcionális neuroradiológia: SPECT, PET, fmri Neuronális anyagcsere vérátáramlás változás

17 A demenciák tünettani differenciál- diagnosztikája tünet kezdet tudatzavar Éberségi szint Demencia krónikus késői stádium ép Delírium akut vezető tünet fluktuál reverzibilitás -/+ +++ kórok krónikus heveny

18 A leggyakoribb primer demenciák differenciáldiagnózisa Jellegzetesség Alzheimer-kór Lewy testes demencia FTD prevalencia ö.d % p.d. 20% p.d. 20%? familiaritás 10%? 50% nemek nő>férfi férfi>nő = lefolyás progresszív (4-9 év) progresszív (3-8 év) progresszív (8 év) kezdeti kognitív zavar /- memóriazavar figyelemzavar tünethullámzás parkinsonismus ritkán, rigor parkinsonismus, antipszichotikum!! ritkán, rigor epilepszia gyakori ritka ritka Pszichés tünet később, gyakori korán, gyakori korán, személyiségvált. neuropatológia SP, NFT LB Aspecifikus

19 A demenciák kórok szerinti osztályozása 2. Prion betegségek: Scrapie, Mink, BSE Creutzfeldt-Jakob betegség kuru, familiáris fatalis insomnia, Gerstmann-Sträussler-Schenker- betegség

20 A demenciák kórok szerinti osztályozása 3. Szekunder demenciák: 1. Cerebrovascularis betegségek: MID, lacunaris infarctusok, Binswanger-kór stb. 2. Craniocerebralis traumák: Dementia pugilistica 3. Agyi térfoglaló betegségek: Tumor, abscessus 3. KIR gyulladások: AIDS, neurosyphylis, encephalitisek, meningitiszek

21 Örökletes kórképek Down-kór Anyagcserezavarok Egyéb betegségek Demyelinisatiok Epilepsia Autoimmun kórképek (SLE, autoimmun vasculitis) Hydrocephalus (NPH) Hiánybetegségek: Wernicke-Korsakow syndr., B-12 hiány, Pellagra stb. Metabolikus-endokrinendokrin zavarok: Hypo- Hyperthyreosis, dializis, májbetegség Krónikus gyulladásos, autoimmun betegségek: pl. SLE intracerebrális ebrális vasculitissel

22 Az Alzheimer kór A. Alzheimer 51 éves nőbeteg (plaques, tangles) A demenciák %-át okozza 4. leggyakoribb halálok (US) 3. legköltségesebb betegség: Direkt: 100 Mrd dollár (US) Gondozói költség: dollár/év (8-10 éves lefolyás!!!) Prevalencia az életkorral nő 65 év felett 5 évente duplázódik Korai felismerését számos tényező nehezíti Későn kerülnek orvoshoz Kevesen kapnak megfelelő kezelést A közeljövőben hatékony terápiás lehetőségek válnak elérhetővé

23 Az AD diagnózisa National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer s Disease and Related Disorders Association Biztos AD: (NINCDS-ARDA) Teljesülnek a valószínű AD kritériumai Hisztopatológiai bizonyíték Valószínű AD: Progresszív, összetett kognitív deficit év közötti kezdet Más demenciát okozó betegség kizárható Lehetséges AD: Demencia szindróma Atípusos kezdet, tüneti kép, és progresszió Ismeretlen etiológia, más demenciát okozó komorbid betegség klinikai jelentősége csekély Valószerűtlen AD: Demencia szindróma akut kezdettel, a betegség kezdetén is fokális neurológiai kórjelek, konvulziók, járászavar

24 Az Alzheimer demencia fázisai emlékezetkihagyás, személyiségváltozás (érdektelenség, szociális visszahúzódás, kreativitás csökkenés), enyhe kognitív zavar korai szakaszban észrevehető feledékenység és koncentráció- zavar, mint az emlékezetzavar részei, csökken a tanulási képesség, hiányossá válik az időbeni tájékozódás képessége középsúlyos szakaszban az emlékezés, beszédkészség, mozgásügyesség együttes zavara lép fel, illetve számolási képtelenség, nyugtalanság, kóros mozgászavar-tünetek jellemzik a beteg állapotát, és a logikai és absztrakciós képesség súlyos zavara súlyos szakaszban a beteg a múlt ködében él, hozzátartozóit nem ismeri meg, környezetében nem tud tájékozódni, vegetatív működését nem képes kontrolálni, 24 órás ápolásra szorul

25 Neuroimaging Changes Characteristic of Alzheimer s Disease Courtesy of Gary Small, MD, University of California, Los Angeles, Department of Psychiatry and Department of Molecular and Medical Pharmacology. PCP-2

26 Az Alzheimer-kór kockázati tényezői Biztos Lehetséges Kérdéses Protektív életkor családi halmozódás apolipoprotein-ε4 allél (50%) magas anyai életkor születéskor női nem, alacsony iskolai végzettség koponyatrauma, korábbi depresszió, krónikus stressz MCI pajzsmirigy-betegség vascularis kockázati tényezők ivóvíz aluminium-tartalma alkoholfogyasztás stressz magas iskolai végzettség, dohányzás, ösztrogenek, gyulladásgátlók szedése fizikai, szociális aktivitás táplálkozás, vitaminok

27 Prevalence of Alzheimer s Disease 70 Alzheimer s Disease (%) Age (years) Adapted from Hebert LE, et al. JAMA. 1995;273: PCP-1

28 Genetikai rizikófaktorok Korai AD (5-10%) 1. kr. Presenilin-2: γ-szekretázt kódolja Aβ termelést növeli 14. kr. Presenilin-1: γ-szekretázt kódolja Aβ termelést növeli 21. kr. APP: : APP és Aβ termelést növeli Késői AD (90-95%) 95%) 19. kr. APOE Az e4 növeli, e2, e3 csökkenti az AD rizikóját 10 kr. IDE: insuline-degrading enzyme növeli az AD rizikóját

29 Az Alzheimer kór feltételezett patomechanizmusai Amyloid plakkok: APP-ből hasítással képződő, kóros, aggregálódó béta-amyloid amyloid protein, Neurofibrilláris degeneráció (NFT): Kóros tau protein aggregáció Acetilkolin neurotranszmitter eltérések: a cholinerg deficit a patológia egyik elfogadott alapja Apolipoprotein (APOE) epszilon4 allél: előfordulása rizikótényező Oxidativ mechanizmusok, szabadgyök képződés Gyulladásos, immunfolyamatok: mikroglia aktiváció Non-streoid gyulladáscsökkentők szedése Ösztrogén: védő szerep? Pszichoszociális: edukáció

30 Triggerek: Genetikai mutációk Rizikó faktorok Ismeretlen tényezők Kóros fehérje aggregáció: Az AD kialakulása Neuritic plaque képződés (EC β-amyloid depozíció) NFT képződés cytosceleton destabilizáció Neurotoxicitás: Kezdetben a hippokampuszban, entorhinális cortex, basalis forebarain Később a cortex más régióiban Glutamate mediálta excitotoxicitás Gyulladásos folyamatok: Aβ felhalmozódásra adott reakció fokozódó atrófia Kolinerg deficit Klinikai tünetek

31

32 Az Alzheimer demencia kolinerg hipotézise Bizonyítékok: 1. A kolinerg rendszer szerepet játszik a tanulás és a memória folyamatában 2. Kolinerg szer adása javítja az emlékezet és tanulási zavart 3. Antikolinerg szerek memóriazavart okoznak figyelem és 4. Posztmortem vizsgálatok: a kolinerg rendszer károsodása korrelál az Alzheimer demencia súlyosságával

33 AchEI: Az AD kezelési lehetőségei a piacon levő és fejlesztés alatt álló szerek Tacrine Donepezil Rivastigmin Galantamin stb. Kolinerg ágensek NMDA receptor agonisták memantine Anti-oxidánsok: E-vitamin Selegilin Oestrogen Ginko biloba

34 AD kezelési lehetőségei 2. NSAIA Aβ okozta gyulladás csökkentése Statinok Cholesterol-szint szint csökkentés Aβ és APOE4 termelés csöökentése? Gyulladáscsökkentő hatás Anti-amiloid immunoterápia Immunrendszer stimulációja az Aβ eltávolítására Szekretáz inhibítorok Gamma és béta: Aβ42 képződés gátlása Szelektív Aβ csökkentő szerek tarenflurabil Anti-amiloid aggregtárok: Az Az Aβ fibrillizációját és depizicióját gátolják NGF: Támogatják a neuronok növekedését, reparációját, stimulálják a NGF felszabadulását

35 Lancet Neurol Jul;7(7):575. Lancet Neurol Jun;7(6): Efficacy and safety of tarenflurbil in mild to moderate Alzheimer's disease: a randomised phase II trial. Wilcock GK, Black SE, Hendrix SB, Zavitz KH, Swabb EA, Laughlin MA; Tarenflurbil Phase II Study investigators. Patients with mild AD in the 800 mg tarenflurbil group had lower rates of decline than did those in the placebo group in activities of daily living (ADCS-ADL ADL difference in slope 3.98 [95% CI 0.33 to 7.62] points per year, effect size [reduction from placebo decline rate] 46.4%, In patients with moderate AD, 800 mg tarenflurbil twice per day had no significant effects on ADCS-ADL ADL and ADAS-cog and had a negative effect on CDR-sb (-52%, Cohen's d -1.08; p=0.003). The

36 A kolinészteráz gátlók Jelenleg a leghatékonyabb terápiás lehetőséget jelentik az Alzheimer-kór kezelésében Tünetjavító hatás (kognitív deficitet csökkentik) Progresszió-lassítás A nem-kognitív tüneteket is enyhítik A demens beteget ápolók terheit csökkentik Az Alzheimer-kór mellett más demenciákban is hatékonyak (pl. DLB, VD)

37 Nem csak gyógyszer! A demens beteg pszichoterápiája Emocionálisan orientált terápiák Stimulus orientált intervenciók Magatartás orientált terápiák Kognitív deficitek csökkentése Memória tréning Realitás orientált tréning Hozzátartozók kezelése Pszichológiai Edukativ Támogató rendszer erősítése

38 FTD tünettana Perseverációk (verbális, motoros) Echolalia - echopraxia Lassú beszéd, szótalálási nehézség, motoros afázia, szemantikus memória károsodása ---- mutizmus Liberációs jelek EPS Absztrakt gondolkodás, szó-gördülékenység, motoros kivitelezés zavarai Kényszeresség Gátlástalanság Eufória (30%) depresszió Pszichózis: téveszmék, hallucinációk Klüver-Bucy szindróma

39 1892 Pick Pick betegség Tau tartalmú testek, felfújt Pick sejtek Klinikai különbségek az AD-tól: Korábbi betegségkezdet (40-60 év) Memóriazavar később Beszédzavar korábban Vizuospatialis készségek később Exekutív zavar korábban Viselkedés korábban behavioural variant frontotemporal dementia (bvftd), progressive nonfluent aphasia (PNFA), progressive aphasia (PLA) semantic dementia (SMD).

40 Vaszkuláris demenciák (VD) Második leggyakoribb demencia típus (25%) Kortikális és szubkortikális régiók cerebrovaszkuláris károsodása Thrombotikus (leggyakoribb) Agyi erek ateromatózus plakkjai Embolikus (30%) Szív és a carotisok ateromatózisa Lakunáris (20%) Kis szubkortikális erek elzáródásai Hemorrhagiás Aneurysma ruptura, Hipertónia, antikoaguláltak Rizikófaktorok: Ateroszklerózis, Hipertónia, DM, Hiperlipidémia, Arritmiák, dohányzás

41 VD Stroke után % Bal oldali infarktusok jelentősége nagyobb MID: cm 3 Osztályozás: Típus: Nagyér károsodás (a.c. anterior, posterior, media) Kiserek károsodása: kis stroke-ok akkumulációja Lokalizáció: Kortikális: lebeny szindrómák Szubkortikális VD: Binswanger-kór, CADASIL Időbeni lefolyás: Akut szubakut

42 VD diagnosztikus kritériumai DSM-IV-TR A. Demencia szindróma általános kritériumai B. A kognitív deficit miatt a korábbi szociális, foglalkozási funkciókban károsodás C. Fokális neurológiai kórjelek, tünetek és leletek, amik cerebrovaszkuláris etiológiátra utalnak NINDS-ARIEN (National Institute of Neurologic Disorders and Stroke Association International pour la Recherche et l Enseignementen Neurosciences Diagnostic Criteria for the Diagnosis of Vascular Demencia) Definitív VD Valószínű VD Lehetséges VD Valószerűtlen

43 VD diagnózisa Hachinski Ischemic scale ( 7 pont) Agyi képalkotó vizsgálatok Nagy infarktusok Interpretációs nehézség: atrófia, kamratágulat, szubkortikális léziók, fehérállományi károsodások Jelentős átfedés az AD-val

44 VD kezelése Magas rizikójú beteg: stroke prevenció Másodlagos prevenció 2X magasabb az 5 éves mortalitása mint az AD-nak Neuroprotektív szerek: ginko biloba, nicergoline, nootrop szerek AchE inhibitorok Glutamate receptor antagonisták

45 Differential Diagnosis of Dementia Vascular dementias Multi-infarct infarct dementia Binswanger s disease Vascular dementias and AD Other dementias Frontal lobe dementia Creutzfeldt-Jakob disease Corticobasal degeneration Progressive supranuclear palsy Many others Dementia with Lewy bodies Parkinson s disease Diffuse Lewy body disease Lewy body variant of AD AD AD and dementia with Lewy bodies 5% 10% 65% 5% 7% 8% Small GW, et al. JAMA. 1997;278: ; American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 1997;154(suppl):1-39; Morris JC. Clin Geriatr Med. 1994;10: