Molekuláris biológia, genetika, orvostudomány

Átírás

1

2 Molekuláris biológia, genetika, orvostudomány Penke Botond SZTE KUTATÓEGYETEMI KIVÁLÓSÁGI KÖZPONT TÁMOP B Konv. 3. Alprogram Február 16.

3 3. Molekuláris biológia, genetika, orvostudomány Alprogram 1. Molekuláris biol. és genetikai kutatások, betegségek patogenezise. (Prof. Kálmán J.) 1.1. Betegségek genetikai alapjainak multiplex, kvantit. génexpressziós vizsg. (1-2. év) 1.2. Betegségek molekuláris patogenézisének bemutatása. (1-2. év) 2. Neuropszichiátriai zavarok kutatása (Prof. Janka Zoltán) 2.1. Szenzoros folyamatok változása; krónikus szkizofrénia állatmodell kifejl. (1-2. év) 2.2. Az idegrendszer működési zavarai, anxietás és depresszió kutatása. (1-2. év) 2.3. Neuronhálózatok, neuron-glia kölcsönhatások vizsgálata. (1-2. év) 3. Neurodegenerációs betegségek patomech., terápiás lehetőségek (Prof. Vécsei László, Dr. Varga Csaba ) 3.1. Neurodegenerációs betegségek patomechanizmusa. (1-2. év) 3.2. Az agyi keringés szerepe a neurodegenerációban. (1-2. év) 3.3. A neurodegenerációs betegségek korai diagnózisának lehetőségei. (1-2. év) 3.4. Neuroprotekció, új terápiás lehetőségek. (1-2. év) 3.5. Neuroprotektív anyagok a gasztrointesztinális rendszerben. (1-2. év)

4 A 3. ALPROGRAM CÉLJA, KÜLDETÉSE AZ ALPROGRAM A KÖZÖTT KIALAKULT, MEGSZERVEZETT DÉL-ALFÖLDI NEUROBIOLÓGIAI TUDÁSKÖZPONTRA (DNT-RET) ÉPÜL, ENNEK MUNKÁJÁT FOLYTATJA 1). A KKK 3. alprogram nagy szakmai diverzitással jellemzett K+F+I tevékenysége multidiszciplináris megközelítésű. Elsősorban molekuláris biológiai, genetikai és neurobiológiai kutatásokra fókuszálunk. 2). Célunk, hogy Szegeden egy molekuláris biológiai, genetikai és neurobiológiai övezet alakuljon ki, ipari partnereket is bevonva. 3). Kiemelt célunk a szellemi áttörésre képes kutatók kinevelése és megtartása, a tudásbázis hasznosulása. 4). Célunk a magas színvonalú kutatásokhoz méltó infrastrukturális háttér megteremtése.

5 3.1. MOLEKULÁRIS BIOLÓGIA, GENETIKA, PATOGENEZIS EREDMÉNYEK Betegségek genetikai alapjainak multiplex, kvantitatív génexpressziós vizsgálata: stroke sclerosis multiplex - génexpressziók - génexpressziók diabetes neuropathia - génexpressziók hipertónia - specifikus gén-microarray kifejlesztése génexpressziós mintázat alapján egy új differenciál diagnosztikai módszer kifejlesztése α- és -defensin gén kópiaszám polimorfizmus mint rizikótényező (diabetes, stroke)

6 3.1. MOLEKULÁRIS BIOLÓGIA, GENETIKA, PATOGENEZIS EREDMÉNYEK Betegség molekuláris patogenezisének kutatása: -Pikkelysömörre való hajlam és a PRINS nem kódoló RNS expresszió in situ detektálása. A PRINS gén csendesítése. -Brook-Spiegler szindróma (BSS) és a cylindromatosis gén (CYLD) mutáció vizsgálata BSS családoknál Transzkriptomai elemzések (mrns és mirns) egy új állatmodellnél (Salmonella typhimurinum zebrahal modell). A veleszületett immunválasz tanulmányozása.

7 3.2. NEUROPSZICHIÁTRIAI ZAVAROK KUTATÁSA EREDMÉNYEK Krónikus szkizofrénia állatmodell kifejlesztése (15. nemzedék). Szenzoros folyamatok változása. Memóriafunkciók feltérképezése 25 szkizofrén betegnél Anxietás és depresszió kutatása: újabb antidepressziós peptidomimetikumok vizsgálata Neuronhálózatok: Glutamát-receptor alegységek szemikvantitatív immunkémiai kimutatása a hippocampusban Az ismétlődő konvulziók memóriarombolást előidéző hatásának elemzése.

8 AZ IDEGRENDSZER MŰKÖDÉSI ZAVARAI: ANXIETÁS ÉS DEPRESSZIÓ KUTATÁSA 1). Az idegrendszer/neuroendokrin rendszer működési zavarai: tanulási-, memória-zavarok, stressz-folyamatok, anxietás kialakulása Új peptid alapú gyógyszerjelölt vegyületek tesztelése 2). A szenvedélybetegségek (morfin, heroin, alkohol, nikotin függőség) kialakulási és fennmaradási mechanizmusa 3). Új antidepresszánsok tervezése és vizsgálata A természetes urocortin -3 hormon biológiailag aktív tripeptidjének és peptidomimetikum analógjainak vizsgálata.

9 3.3. A NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK FEHÉRJE AGGREGÁTUMOK KÉPZŐDÉSE KONFORMÁCIÓS BETEGSÉG FEHÉRJE AGGREGÁTUM 1. Alzheimer kór β-amiloid (plakkok) ( a/ familiáris, év tau (neurofibrilláris kötegek) b/ sporadikus, 65 felett) 2. Parkinson kór α-synuclein / ubiquitin 3. Lewy-testes demencia α-synuclein 4. FTDP-17 tau (Pick-testek) 5. Huntington kór poli-glutamin / ubiquitin 6. Prion betegség prion protein (Creutzfeld-Jacob kór) 7. Pick betegség tau (Pick-testek) 8. Amiotróf lateral sclerosis ubiquitin, TDP-43, SOD-1 (9. Amyloid (2. típusú) diabetes amylin)

10 NÉHÁNY FONTOS NEURODEGENERATÍV BETEGSÉG JELLEMZŐJE 1, ALZHEIMER-KÓR Globális szellemi hanyatlás, az agyállomány károsodása Familiáris ( életévnél indul) és sporadilusforma ( évtől) 5-15 éves folyamat. Enyhe kognitív zavar (MCI) enyhe demencia középsúlyos súlyos demencia 2, VASZKULÁRIS DEMENCIA Alapja az idült agyi vérellátás zavara (pl. multiinfarktus demencia (MID), agyszélhűdés (stroke), utáni demencia). Gyakran a kezeletlen magas vérnyomás szövődménye a MID. 3, HOMLOKLEBENY TÚLSÚLYÚ SZELLEMI HANYATLÁS-Pick betegség Dominál a személyiségváltozás és viselkedészavar, a memóriazavar másodlagos 4, LEWY-TESTES DEMENCIA Pszichotikus, tébolytünetekkel járó demencia Első jele a téveszmék jelentkezése, illúziók, gyanakvás 5, HUNTINGTON-KÓR Hiperkinézis, személyiségváltozás, a gondolkodás hanyatlása, memóriazavarok

11

12

13 AZ AMILOID PEPTIDEK ELTÁVOLÍTÁSA AZ AGYBÓL KÜLÖNBÖZŐ MECHANIZMUSOK 1). A -Proteolízis IDE, neprilysin, etc. 2). A -Clearance A, Mikroglia (C.Y.D. Lee, G.E. Landreth, 2010) révén A szolubilis A oligomerek-protofibrillumok felvétele makropinocitózissal (LRP út) A fibrilláris A felvétele fagocitózissal (sejtfelszíni innate immun receptor komplexhez kötődés, intracelluláris szignalizáció fagocitózis) B, Astrociták - A oligomerek felvétele, lebontása C, Keringő antitestek révén (monoclonal AB: R.B. De Mattos 2002) 3). A efflux a vér-agy gáton keresztül ( BBB is CNS detoxifying system ) T. Terasaki, A, Receptor-közvetített A az LRP-1 ( low density lipoprotein-related protein 1 ) révén (M. Shibata, 200) (Régi neve: α 2 -makroglobulin (α 2 M) receptor)-életkorfüggő! B, A RAGE receptor felelős az A influxért, RAGE gátlók csökkentik az agyi A szintet. C, Egy ismeretlen transzporter a felelős, de semmiképpen nem az LRP-1. (S.Ito et. Al, J. Neurochem. 113, 1356, 2010)

14 AZ AGY KERINGÉSI SZEREPE A NEURODEGENERÁCIÓBAN a. cerebri ant. posterior cingularis cortex a. cerebri media a. cerebri post. parieto-occipito-temporal area Krónikus agyi hipoperfuzió modell humán vaszkuláris demenciára Lézer-speckle készülék (képalkotás) alkalmazása az agyi ischemia mérésére.

15 A NEURODEGENERÁCIÓS BETEGSÉGEK KORAI DIAGNÓZISÁNAK NEHÉZSÉGEI 1/ Kezdetben mérsékelt az idegsejt pusztulás, inkább neuronális diszfunkció jellemző. 2/ A jellegzetes tünetek sem jelentkeznek, csak némi viselkedési, tanulási, kognitív változás. 3/ Nem tudjuk pontosan, melyik a toxikus fehérje aggregátum, ill. konformáció, melyiket kellene láthatóvá tenni? (Mai hipotéziseink szerint az AK/PK esetén az oligomerek és protofibrillumok toxikusak, nem a cross-β szerkeztetű fibrillum) 4/ Nem tudjuk pontosan, hol kellene kimutatnunk a toxikus fehérjéket: extra- v. intracellulárisan, intranukleárisan? 5/ Ha már komoly kognitív hanyatlás és morfológiai változás (pl. hippocampus zsugorodás) jelentkezik, a folyamat irreverzibilis.

16 PET: 11 C-PIB ALKALMAZÁSA AZ ALZHEIMER KÓRBAN AD MCI AD MCI Kontroll (K. Nargen et al: Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 37, 1587, 2010.)

17 3.3. NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK KUTATÁSA EREDMÉNYEK Új ex vivo modell bevezetése az Alzheimer-kór (AK) kutatásban (hippocampus szelet, A hozzáadása) Akut és krónikus stressz hatása az AK kialakulásában ( -aktin, APP és MAP kináz gének transzkripciója) A globális agyi ischémia hatása Új kinurénsav analógok (SZR-104, SZR-106) mint új neuroprotektív szerek (Huntington egérmodell) Új neuroprotektív szerek alkalmazása az AK transzgenikus állatmodelljében szabadalom előkészítése Neuroprotektív anyagok a gasztro intesztinális rendszerben: colitis ulcerosa, Crohn-betegség, akut pancreatitis vizsgálatok