- Conrad Hal Waddington számára a gének fizikai háttere még ismeretlen volt (Watson-Crick-Franklin 1953), így próbálta leírni a sejt specializációt=>

Átírás

1 1

2 - Conrad Hal Waddington számára a gének fizikai háttere még ismeretlen volt (Watson-Crick-Franklin 1953), így próbálta leírni a sejt specializációt=> a sejtek sorsa meg van határozva, mint egy üveggolyó, ami a epigenetikai domborzaton a legalacsonyabb pontot keresi - Definíciós vita Egyes kutatók (Arthur Riggs) szerint csak az örökölhető, de így néhány ma epigenetikai szabályozásnak tekintett dolog nem értelmezhető annak; mások szerint az átmeneti változások, melyeket a környezet okoz egy adott egyedre sokkal fontosabbak a komplex hátterű betegségekben - Humán genom projektben kevés aktuális gén (durván 20 ezer) sok fenotípusra=> hangsúlyosabb lehet az epigenetika szabályozás, mint az feltételezett volt 2

3 3

4 A főbb szabályozó elemek: - Hiszton modifikációk: acetiláció, metiláció, foszforiláció, ubiquitináció, SUMO-iláció, citrullináció, ADP riboziláció - DNS metiláció és hidroximetiláció - Nem kódoló RNS-ek - Átíródást szabályozó fehérjék: Transzkripciós faktorok, promoterek, enhancerek, silencerek, stb (Horizontális géntranszfer): Magasabb rendűekre nem jellemző, de ugráló virális elemek a humán genomban is, melyek lokális különbségeket okozhatnak Lamarckizmus: Egy adott élőlényt ért hatások öröklődő formában továbbadhatóak az utódoknak 4

5 Hiszton modifikációk (a hiszton kód): a hiszton szerkezetét, vagy életidejét befolyásolhatja: Metiláció: lizin, arginin a target, lehet mono, di és tri metiláció, melyeknek különböző hatása lehet, DNS kötő tulajdonságok a töltések átrendezésén keresztül (DNS töltése erősen negatív élettani körülmények között), Hiszton metilázok, demetilázok Acetiláció: Lizin a target, gyengíti a lizin pozitív töltését így kevésbé köti a DNS szálat, Hiszton Acetilázok és deacetilázok végzik; (citrullináció ugyan ez, de argininen, és ritkább) Foszforiláció: Szerin, threonin, tirozin target, változatosabb és kevésbé ismert hatás, szerkezeti átrendeződés, szabályozó fehérjék kapcsolódási helye; speciális kinázok (pl.: mitogén és stressz aktivált protein kináz; MSK) Ubiquitináció és SUMOiláció (Small Ubiquitin-like MOdifier protein): Fehérje lebomlása (Ubiquitin jelölés), stabilitása (SUMO jelölés) proteaszóma közreműködésével ADP-riboziláció: ADP kapcsolt cukorcsoportok fehérjére való pakolása, fehérje szabályozás Látszik mi a definíciós egyet nem értés alapja, a hiszton módosulások nem öröklődnek, még is komoly géncsendesítő/expresszió növelő szerepük van 5

6 DNS metiláció, hidroximetiláció: Citozin ötödik szénatomja módosul a hidrogénje helyett egy metilcsoporttal, a gének regulátoros szakaszában CpG szigetek, minél több metil csoport a metilizációs mintázat öröklődhet is Hidroximetiláció napjainkban felismert módosulás, úgy tűnik, hogy minél pluripotensebb egy sejt, annál több hidroximetil csoport zárja a génjeit => felnőtt sejtből őssejt visszadifferenciálás, de a tumorok patofiziológiájában is fontos. TET (Ten-eleven transzlokációs) proteinek végzik a már metilált ciszteint tovább alakítva. 6

7 Kis nem kódoló RNS-ek: Nevük a proteinkódolás hiányából jön, nem mindegyik vesz részt konkrétan epigenetikainak tekinthető folyamatokban. Ezeknek általában fenntartott kódoló szekvenciái vannak a genomban, de nem ritka, hogy mrns érésnél az intronok kivágódásával és további hasításával jönnek létre. Templát funkció mrns feldolgozásnál, poszt-transzlációs szabályozásban igen fontosak. Ezen kívül a heterokromatinizációban is szabályozó funkciót láthatnak el. A sejtek néha kis vezikulákba rakják a kis nem kódoló RNS-eket és szekretálják azt => exoszómák. + small nuclear és small nucleolar RNS: snrna: Sejtmagban és magvacskában transzkripciós és mrns érési folyamatok fehérjekomplexek részeként; snorna: más nem kódoló RNS-ek érésében lincrna: log intergenic non-coding RNA: sokfajta regulátoros funkció, de sokról csak feltételezett, hogy funkciója van 7

8 Fehérjék: Ugyan a regulátoros genetikai elemeket tisztán DNS eredetűnek tekinthetjük, a hozzájuk kapcsolódó fehérjék működése epigenetikai alapot is ad az átírási folyamatok szabályozásán keresztül. Fehérjék még az mrns érés folyamán is, mely a splice variánsokat és az mrns degradáción keresztül szabályoz => APP KPI (Kunitz protease inhibitor) domain is ide sorolható, melynek helyes spliceing-ja fontos a neuronokban. Fehérjék még a transzláció és a fehérje érés alatt => poszt-transzlációs szabályozómechanizmusok 8

9 Ahogy ezen az előadássorozaton elhangzott, a központi idegrendszernek erősen plasztikusnak kell lennie feladatai ellátásához. A neuronoknál, mint sejtféleségeknél alapvető a gyors reakciókészség a környezetből jövő információkra, legyen szó az extracelluláris térről, más neuronokról, vagy a gliális, a vaszkuláris vagy az immunrendszer sejtjeiről. Az előzőleg megtárgyalt epigenetikai hatások folyamatosan érvényesülnek a neuronjaink esetében is. 9

10 A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján ez különösen igaz a memóriaformációra és a kognitív folyamatokra. Több tucat állatkísérlet utal arra, hogy az epigenetikai szabályozásnak, és a környezeti hatások epigenetikai befolyásának fontos szerepe lehet ezen folyamatokban. Miért főleg állatokon? => Minta kell a vizsgált szövetből, mivel az epigenetikai kód környezet függő, tehát nem jó helyettesítő szövet, mint a genetika esetén; Továbbá a post-mortem sokk a szervezetre eltolhatja az epigenetikai regulációt hamis információkat szolgáltatva. További problémák: Kísérleti állatokban nehéz (ill. magasabb rendű emlősökben etikátlan) a memóriától független kognitív funkciókat vizsgálni, melyek a demenciában érintettek => személyiség, érzelmek, én- és öntudat; Humán vonalhoz nehéz kapcsolni 10

11 A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján ez különösen igaz a memóriaformációra és a kognitív folyamatokra. Több tucat állatkísérlet utal arra, hogy az epigenetikai szabályozásnak, és a környezeti hatások epigenetikai befolyásának fontos szerepe lehet ezen folyamatokban. DNS demetilációs teóriák: 1) Bázicserével (vagy DNS darabka cserével) a citozin eltávolításával és új citozin bepítésével a dns hibajavító mechanizmusok által 2) módosított citozin bázisok segítségével Miért főleg állatokon? => Minta kell a vizsgált szövetből, mivel az epigenetikai kód környezet függő, tehát nem jó helyettesítő szövet, mint a genetika esetén; Továbbá a post-mortem sokk a szervezetre eltolhatja az epigenetikai regulációt hamis információkat szolgáltatva. További problémák: Kísérleti állatokban nehéz (ill. magasabb rendű emlősökben etikátlan) a memóriától független kognitív funkciókat vizsgálni, melyek a demenciában érintettek => személyiség, érzelmek, én- és öntudat; Humán vonalhoz nehéz kapcsolni 11

12 A környezeti hatások az epigenetikai színtéren keresztül nem csak kialakíthatnak, de akár örökölhetővé is tehetnek változásokat a genomi szinten a már meglévő genetikai alapra építve. A komplex működéseknél és betegségeknél éppen ezért egyre inkább előtérbe kerül az epigenetika. 12

13 Az MCI nevezhető küszöbnek más demens megbetegedések felé, de leggyakrabban az AD felé progrediál. Kevés adat az epigenetikájáról, itt a mirns-ek inkább, mint marker. 13

14 Sárga felírat ettől a diától kezdve=> Klinikai próbálkozások, alkalmazás 14

15 15

16 16

17 Gyakran félrediagnosztizált betegség, legtöbbször Parkinsonként. Lewy testek alapja is alfa-synuclein! Robin Williams esetében a halála után a boncolás során állapították meg kiterjed lewy testes demencia jelenlétét. 17

18 18

19 LINE: Long Interspersed Nuclear Element 19

20 Nincs kutatva vagy nincs epigenetikai háttere 20

21 21

22 22

23 23

24 24