HCC. Hepatológiai iskola. Dank Magdolna Semmelweis Egyetem Radiológiai és Onkoterápiás Klinika

Átírás

1 HCC Hepatológiai iskola Dank Magdolna Semmelweis Egyetem Radiológiai és Onkoterápiás Klinika

2 Régió A HCC incidenciája Májrák előfordulása a világ különböző régióiban ( 2002) Kelet- Ázsia Közép-Afrika Kelet-Afrika Délkelet-Ázsia Világ Nyugat-Afrika Dél-Európa Karibi térség Dél-Afrika Nyugat-Európa Kelet-Európa Észak- Amerika Közép- Amerika Nyugat-Ázsia Észak-Afrika Ausztrália/Új-Zéland Dél- Amerika Észak- Európa Dél-Ázsia Incidencia 100,000 lakosra* Férfi Nő *Életkor szerint standardizált GLOBOCAN 2002 adatbázis.

3 Túlélés előrehaladott HCC-ben A betegek ~50%-a meghal egy éven belül (1999-es adatok) 1. Llovet JM, Bru C, Bruix J. Semin Liver Dis. 1999;19(3):

4 Frissen diagnosztizált HCC betegek prognózisa ( ) a BCLC osztályozás szerint % T Ú L É L É S C B A Log-rank P A vs B P= B vs C P< C vs D P=0.057 D Hónapok Cammà et al, Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:62-75.

5 HCC-s betegek halálozásának oka Llovet 1999 Trevisani 2002 Yuen 2005 Betegszám Ismert halálok 79 (77%) 359 (70%) 102 (100%) HCC progressio 62 (78%) 211 (59%) 64 (63%) Májelégtelenség 7 (9%) 107 (30%) 32 (31%) Vérzés 7 (9%) 28 (8%) 4 (4%) Infectio 2 (3%) - - Tüdőembólia 1 (1%) - - Egyéb - 13 (3%) 2 (2%)

6 A HCC legjelentősebb rizikófaktora : a májcirrhosis A CIRRHOSIS ETIOLÓGIÁJA: Hepatitis C 50-70% Európában és Észak- Amerikában 70% Japánban 20% Ázsia egyéb területein és Afrikában Hepatitis B 70% Ázsia egyéb területein és Afrikában 10-20% Európában és Észak- Amerikában 10-20% Japánban Alkohol 10%- 20% Egyéb ok Megközelitőleg 10%-ban Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:

7 Barcelona Clinic Liver Cancer Staging és a kezelési stratégia HCC Igen korai stádium (0) Korai stádium (A) Intermedier stádium(b) Előrehaladott stádium (C) Terminális stádium (D) Szoliter HCC Portális nyomás/ bilirubin Magas Normális 3 nodulus 3cm Kisérő betegség Nem Igen Extrahepatikus terjedés Nem Igen Reszekció Májtranszplantáció Kurativ kezelés PEI/RF Kemoembolizáció Új szerek Randomizált,kontrollált vizsg. Tüneti ellátás PEI/RF = perkután etanol injekció/ Forrás: Llovet JM, et al, Lancet 2003;362: , radiofrekvenciás abláció

8 Korai HCC terápiája Sebészi rezekció Szoliter tumor és jó májfunkció esetén 5 éves túlélés 60% - 70% A betegek >70% -a 5 éven belül visszaesik Nincs bizonyitott előnnyel járó adjuváns terápia Májtranszplantáció Rezekcióra nem alkalmas betegeknél 5 éves túlélés ~70% Neoadjuváns terápia a progresszió késleltetésére A graft virális eredetű reinfekciója problémát jelenthet Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40: Bruix J, Sherman M. Hepatology 2005;42: Bruix J, et al. J Hepatol 2001;35:421 30

9 Korai HCC terápia : perkután abláció Sebészeti beavatkozásra nem alkalmas betegeknél A kémiai -vagy hőabláció tumorsejt- necrosist idéz elő PEI széles körben használatos Legjobb eredmény : Child Pugh A betegek, szoliter HCC góccal <3cm (5 éves túlélés 40%- 50%) A radiofrekvenciás abláció >2cm tumoroknál jobb eredményt és hosszabb túlélést ad, mint a PEI, de a szövődmény is több PEI = perkután etanol- injekció Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40: Bruix J, Sherman M. Hepatology 2005;42:

10 HCC kezelési eredményei perkután ablációval Túlélés a reagálás és a májfunkciók függvényében Össztúlélés

11 Előrehaladott HCC kezelése Transzarteriális embolizáció/katéterezés Nem rezekálható, de áttétet nem adó HCC esetén Előnyös a betegnek, ha Májfunkció megtartott A több gócú tumor aszimptómás Nincs érinvázió Nincs metastasis A nem rezekálható betegek ~30%-a tartozik ide!. Az embolizáló ágenst önmagában és intrateriális kemoterápiát követően is lehet alkalmazni A kemoembolizáció súlyos szövődményekkel járhat Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40:225 35

12 Előrehaladott HCC kezelése Szisztémás kemoterápia A legtöbb vizsgálat alacsony remissziós rátát igazolt (általában <20%) A kemoterápia nem biztosit túlélési előnyt A citosztatikumok alkalmazását a toxicitásuk korlátozza Nowak AK, et al. Eur J Cancer 2004;40:

13 Jelátviteli utak megváltozása HCC-ben Cell membrane RTK: PDGFR FGFR VEGFR EGFR IGFIR c-met Receptor Wnt receptor HBx PTEN GE F GrB 2 SH C PI3K Ras PLC DSH Akt Raf PKC GBP BAD mtor MEK GSK3 NF-κB ERK -Catenin BcL-XL NF-κB c-myc c-jun p5 3 -Catenin Survival/invasion transcription/translation Clauss M 2000, Anzola M et al 2004, Avila MA et al 2006

14 Etiológia-függő molekuláris változások HCCben HCV, HBV HCV, HBV Aflatoxin B1 and HBV Hemochromatosis M.Wilson Alcohol Dephosphorylation MAPK Mutation codons 249 and 250 Oxidative stress Wnt/ β-catenin p53 HBx HCV Aflatoxin B1 Mutation Frizzled-7 upregulation HCC P16 HBV Mutations N-H-K-Ras Cytokines prb HBV HCV, HBV Chemical carcinogens HCV, HBV Laura Gamantieri

15 EGFR Her2/Neu VEGFR PDGFR C-Kit FGFR IGR-IR C-MET Bevacizumab Trastuzumab VEGF Cetuximab EGF/TGFa Ramucirumab PDGF SCF HGF Gefitinib Erlotinib Lapatinib AEE788 Sorafenib Sunitinib Regorafenib XL-228 ARQ-197 Sorafenib ras raf Brivanib Regorafenib XL 765 Everolimus PI3K akt PTEN mek erk Proliferation/cell survival mtor mdm2 FkHR BAD Differentiation ICG-001 -catenin Hedgehog-Gli XL-0954 Wnt frizzled Smo PTC Hh ligand Modified by Minguez B et al 2009

16 Cirrhosisban a malignitás megjenése 1990 óta ismert, hogy a neoangiogenezis és a hypervascularizáció tipikus jele a malignitás kialakulásának a cirrhoticus májban Arteria hepatica Abnor mális arteria neoangiogenesis Arterias változás Portalis változás Portal supply LRN ~ LGDN ~ HGDN ~ e-hcc ~ wdhcc ~ klasszikus HCC Korai HCC Matsui O. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(10 Suppl 2):S

17 Progression - probability Survival probability Sorafenib előrehaladott HCC-ben Placebo (n=303) HR: 0.69 (95% CI: ) p<0.001 sorafenib (n=299) Months from randomization Placebo (n=303) sorafenib (n=299) A jó májfunkciójú betegen szignifikánsan csökkenti a progresszió rizikóját és növeli a túlélést Objective response rate azonban alacsony(2,3%) Duration of response csak 4 héttel hosszabb a sorafenib karon, mint a PLB karon Ezeket az adatokat konfirmálta az Asian-Pacific Study HR: 0.58 (95% CI: ) p< Months from randomization 12 Llovet JM et al 2008, Cheng AL et al 2009

18 Sorafenib előrehaladott HCC-ben Sorafenib jobb Placebo jobb ECOG PS Extrahepaticus terjedés Macroscopos vascular isinvasio (VI) Macroscopos VI/ extrahepaticus terjedés No Yes No Yes No Yes Hazard Ratio Megfelelő betegkiválasztás szükséges!! Llovet JM et al 2008

19 Túlélés a sorafenib F -III vizsgálat egyes betegcsoportjaiban

20 Survival probability Survival probability Sorafenib előrehaladott HCC-ben SHARP 1 Asia Pacific Sorafenib (n=299) Median OS: 10.7 months Placebo (n=303) Median OS: 7.9 months Sorafenib (n=150) Median OS: 6.5 months Placebo (n=76) Median OS: 4.2 months Months HR = Months HR = 0.68 HR = hazard ratio; OS = overall survival; SHARP = Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol. Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359: Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.

21 Sorafenib okozta mellékhatások Típus Incidencia (SHARP) Incidencia (Asian- Pacific) fáradtság súlyvesztés 9 alopecia száraz bőr 8 palmoplantaris kipirulás bőrkipirulás anorexia diarrhea nausea vomitus 5 hasi fájdalom 8 vérzés hipertónia hang megváltozása 5 Llovet JM et al 2008, Cheng AL et al 2009

22 Cardiovascularis toxicitás Vaklavas C et al 2010

23 Cardiovascularis toxicitás Grade 3-4 hypertenzio a sorafenibbel kezelt betegek 4%-ánál alakul ki, ami az erek falának megnövekedő merevségével függ A súlyos cardiotoxicitás ritka, acut coronaria tünetek a betegek ~3%- ánál volt megfigyelhető Megfelelő cardiológiai ellátás után a betegek tünetmentesé váltak, és ismét folytatható volt a sorafenib kezelés Carditoxicitásra prediktív teszt nem ismert Orphanos GS et al 2009, Vaklavas C et al 2010

24 Zajló vizsgálatok: focusban a sorafenib STORM: F- III, nemzetközi, randomizált, double-blind, placebo-controllált trial sorafenibbel, ami adjuvans kezelésként kivédené a HCC kiújulását kuratív ellátást követően SPACE: F-II nemzetközi, randomizált, double-blind, placebo-controllált trial, ahol TACE (doxorubicin-loaded DCbeads) plus sorafenib hatását nézik intemedier stádiumú HCC-ben

25 STORM Prior treatment Resection RFA PEI Eligibility criteria Child-Pugh score 5 7 Intermediate or high risk of recurrence Randomization 1:1 Stratification Prior curative treatment Geographic region Sorafenib 400 mg b.i.d. Placebo Primary outcome Recurrence-free survival Secondary outcomes Time to recurrence OS Biomarkers Patient-reported outcome Study will enrol 1100 patients from America, Europe, Asia, Japan The study is recruiting since November, 2008 First results expected in 2012 (RFS) ClinicalTrials.gov ID NCT

26 Randomization 1:1 SPACE Eligibility criteria Unresectable HCC Multinodular HCC Child-Pugh A ECOG PS 0 Exclusion criteria EHS/MVI Contraindication to TACE DC-TACE + sorafenib 400 mg b.i.d. DC-TACE + placebo Primary outcome TTP Secondary outcomes OS Time to vascular invasion Time to EHS The study will enrol 350 intermediate-stage HCC patient from America, Europe, Asia-Pacific region The study is recruiting since March, 2009 First results expected in 2011 ClinicalTrials.gov ID NCT

27 Randomization 1:1 Sunitinib: F- III study Eligibility criteria Advanced HCC Child-Pugh A ECOG PS 0-1 Exclusion criteria Prior medical treatment Clinically relevant ascites Controindication to sorafenib Sunitinib 37.5 mg daily Sorafenib 400 mg b.i.d. Primary outcome OS Secondary outcomes PFS TTP Safety Quality of life (EQ- 5D) Phase III, randomized, open-label study aimed at enrolling 1200 patient from USA, Europe, Asia The study has been terminated in advance on April 26, 2010 for safety reasons (excess AE in the sunitinib arm) ClinicalTrials.gov ID NCT

28 Randomization 1:1 SEARCH Eligibility criteria Child-Pugh A ECOG PS 0-1 Exclusion criteria Prior medical treatment Uncontrolled ascites Previous radioembolization with 90 Y spheres Sorafenib 400 mg bid + erlotinib 150 mg qd Sorafenib 400 mg bid + placebo Primary outcome OS Secondary outcomes TTP RR Safety Quality of life (EQ- 5D) Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial aimed at recruiting 700 patients in Europe, Americas, Asia-Pacific Study started in May 2009 First results expected in 2011 ClinicalTrials.gov ID NCT

29 Bevacizumab kombinációkban Bevacizumab plus erlotinib ígéretes, ORR 25%, median PFS 9 hónap, median OS 15.7 hónap * Bevacizumab plus mtor inhibitorok (sirolimus, temsirolimus, everolimus): F-I-II, folyamatban Bevacizumab plus TACE: F-II toxicitás miatt leállították, részeredmény sem ismert Bevacizumab plus sorafenib: F I/II trialek folyamatban * Thomas MB et al jco 2009

30 Randomization 1:1 Bevacizumab plus erlotinib Eligibility criteria Child-Pugh A CLIP 5 ECOG PS 0-2 Exclusion criteria Prior medical treatment Significant or symptomatic cardiovascular disease Bevacizumab 10 mg/kg q2w + erlotinib 150 mg qd Sorafenib 400 mg bid Primary outcome TTP Secondary outcomes PFS RR OS Safety Phase II,, open-label trial aimed at recruiting 120 American patients Enrollment started randomizedin March 2009 First results expected in 2011 ClinicalTrials.gov ID NCT

31 Bevacizumab plus erlotinib Balra: 11Cacetate PET-CT n látható ad8 és L2 csigolya érintettsége (HCC csontáttétei) Középen: complet metabolikus válasz B+E után Jobbra: MRI konfirmálta ezt a választ

32 Valóban vége a kemoterápiás érának? Metronom adott KT (gyakori vagy folyamatos adása kis dózisban a készítménynek) antiangiogeneticus hatású, és jól tolerálható Metron capecitabine, 500 mg, 2x egy intézmény adatai alapján (61 beteg: 1CR, 7 PR és 30 SD DCR 66.7%) Median TTP 7.45 hónap, median OS hónap Minimalis toxicitás (3 drug-related G3 AE) Kerbel and Kamen 2004, Brandi G et al 2010 (ASCO GI abstr. 243)

33 Komplett válasz metronóm adott capecitabin hatására Az A és B képen, arteria hepatica angio és májct mutatják a HCC-t A C képen : májct mutatja a CR-t 3 havi kezelést követően 3,5 év múlva a beteg még mindig CR-ben van Brandi G et al, submitted

34 HCC Összefoglalás A hatodik leggyakorib b szolid tumor a világon A legtöbb beteg már előrehaladott stádiumban jelentkezik A sebészi és ablativ technikák a korai HCC esetekben hatásosak, de az előrehaladott betegségben szenvedők prognózisa igen rossz Az intracelluláris jelátvivő rendszerek egyes molekuláris komponensei szerepet játszanak a patogenezisben, igy a célzott terápiák vizsgálata indokolt Jelenleg több új célzott terápia áll kipróbálás alatt a HCC kezelésében

35 Összefoglalás II A sorafenib az egyetlen törzskönyvezett gyógyszer HCCre Vizsgálják hatásosságát és biztonságosságát az adjuváns settingben Kuratív ellátás után TACE után Számos célzott, antiangiogenetikus hatású szer van vizsgálatban monoterápiaként vagy kombinációban Noha a konvencionális KT nem kap már szerepet a HCC kezelésében, más adagolással új szerek hatásossága tovább vizsgálandó