A daganatos progresszió. Tímár József SE II. sz. Pathologiai Intézet

Átírás

1 A daganatos progresszió Tímár József SE II. sz. Pathologiai Intézet

2 Daganatos progresszió

3 Az áttétképző daganatsejt eredete

4

5 Lokális invázi zió Daganatsejtfészekből való kiválás (sejtadhézió csökken) Stromalis matrix felismerése (integrin expresszió nő) Bazális membrán és stromabontás (metalloprotease, cathepsin, upa) Migráció a bontott stromában: kapillárisok felé nyirokerek felé idegek felé Intraluminalis dissemination!!!!!!!!!! (Pleura, peritoneum etc.)

6

7 A malignus sejt inváziós képességének alapjai Megváltozott extracelluláris ris matrix-kölcs lcsönhatás ADHÉZIÓ Integrinek CD44 és HSPGk Sejtadhéziós molekulák BONTÁS metalloproteázok (Zn) katepszinek plazminogén aktivátorok heparanáz MIGRÁCIÓ adhézió/leválás motogén jelátvitel sejtvázátrendeződés

8 A metasztázisképzés lépései 1./ Tumor növekedése, gazdaszövet-invázió *, angiogenezis * 2./ Tumorsejtek leválása a primer daganatról * 3./ Intravazáció * 4./ Tumorsejtek interakciója a vér alakos elemeivel * 5./ Tumorsejtek elakadása a célszervben * 6./ Extravazáció * * adhézió - emésztés - migráció

9 Non-invasive cancer Invasive cancer CD44v3 matrix receptor

10 αiib αv Mock transf 1990High

11 A letapadási komplex

12

13 Integrin-patológia (humán) αiib és/vagy β3 mutáció: β2 integrin mutáció/hiány: β4 mutáció: α6β4 funkciózavar : αvβ3(/αvβ5): (retinopátia) thrombasthenia/vérzékenység leukocita adhéziós betegség (baktériális fertőzések) epidermolysis bullosa neoangiogenezis» osteoporosis» HIV fertőzés αvβ3: tumor-indukált neoangiogenezis α5β1 elvesztés: carcinogenezis Illegitim integrin expresszió: tumor progresszió Integrin mutáció/konstitutív ON : tumor progresszió Integrin splice variáns predominancia: tumor progresszió

14 No ligand Signaling of the ectopic αiibβ3 integrin 12-LOX FBG PAC-1 Py-cascade FAK Calpain PYPP PKC CSK Nucleus Rho-Rac-mDIA CSK

15 Tumorsejt-matrix kölcsönhatás: proteázok MMP (matrix metalloproteázok, 30) Katepszinek (cisztein proteázok) Szerin proteázok (plazminogén n aktivátorok) torok)

16 Dynamics of Cathepsin B secretion in cancer cells CB at focal contact sites IF+CB Honn KV, Tímár J et al. Exp Cell Res, 1994

17 Microinvasive potential of human colon cancer cell lines HT25 (liver metastatic) 4 h 24h HT29 (non-metastatic) 24 h

18 Non-invasive tumor Invasive cancer Elastin (elastase) MMP-2

19 Lokális invázió (melanóma)

20 Invasion: adhesion + motility

21

22 Néhány citokin hatása (motilitás és/vagy proliferáció) és receptora Citokin Hatás Receptor AMF Motilitás gp78 ATX Motilitás? MSF Motilitás? MIF Motilitás? MCP Motilitás? Inzulin Proliferáció IR EGF Proliferáció EGF-R, c-erb TNFα kettős TNF-R55, TNF-R75 (motilitás és proliferáció) TGFβ Kettős TGFβ-R I., II. HGF/SF Kettős c-met bfgf Kettős TGF-R1-R4 GM-CSF Kettős P80, p120 IL-6 Kettős IL-6R, gp130 PDGF Kettős Rα p80, Rβ p170

23 Tumorsejt motilitás AMF - AMF receptor Tímár és mtsai. Clin Exp Metast (2001)

24 Áttétképző képesség: heterotopiás kölcsönhatások Tumorsejt mesenchyma kölcsönhatás (fibroblaszt., stroma) Tumorsejt endotélsejt kölcsönhatás (hematogén/limfogén áttétképzés) Tumorsejt - immun effektor kölcsönhatás (lokális + keringési) Tumorsejt - trombocita kölcsönhatás (makro/mikroaggregáció)

25 Áttétképző képesség alapjai Túlélő képesség (nem elsősorban proliferációs aktivitás) Szerv-specificitás Genetikai heterogenitás

26 Limfatikus invázió Lokális invázió Hematogén invázió Ereződés nyirokér vérér Immunválasz Ineffektív effektor + +/- +/- Immunszuppresszíó + +/- +/- Matrix-interakció Adhézió + Degradáció + Migráció + Intravazáció nyirokér vérér Adhézió - + Degradáció - + Migráció + + Keringés (kölcsönhatások) nyirokkeringés vérkeringés Makrofág + +? Leukocita - + Limfocita + + Trombocita - + Áttét nyirokcsomó zsigeri szerv Extravazáció + + Matrix-interakció - + Alvó állapot + + Proliferáció + + Érellátás? + immunválasz - +/-

27 Lymphatic metastatic cascade Local Invasion (immune selection) Cortical arrest /extravasation Matrix adhesion LND Virtual BM degradation migration Passive/active lymphatic transport Interactions with antigen-presenting cells (dendritic) 10 6 cells immune-effectors (T cells, NK cells) Intravasation (lymphatic) Subendothelial Virtual BM tumor cell PRIMARY TUMOR Lymphangiogenesis LND Matrix adhesion degradation migration Secondary growth matrix adhesion 10 2 cells degradation migration Matrix adhesion degradation migration

28 Nyirok-kapilláris sajátosságai Nincsen összefüggő bazális mebránja Nincsen pericity borítása Transmigrációs lehetőségek Markerek: Markerek: HA receptor (lyve1) Desmoplakin Podoplanin (mucin) VEGFR3 PALE

29

30 Gégerák nyirokerei CD34, FVIII (vérér) Nyirokér: CD31 LYVE (HA rec) podoplannin Primer tumor regionális nyirokcsomó

31 Őrszem-nyirokcsomó 3. Ábra. Corticalis Medulláris/sinusoidalis (regionalis)

32 Figure?3 Emerging Hallmarks and Enabling Characteristics An increasing body of research suggests that two additional hallmarks of cancer are involved in the pathogenesis of some and perhaps all cancers. One involves the capability to modify, or...

33 Tumor infiltrating (lymphoid)cells: TIL T sejt B sejt Makrofág neutrofil

34 Immunszuppresszió alapjai

35 Immunszuppresszió alapjai

36 Haematogén n metastatizálás

37 Hematogenic metastatic cascade (organ selectivity) v. Portae v. Cava inf. Local invasion (Basement membr) Intravasation (subendoth.bm) Circulation Adhesion Degradation Migration Primary tumor (angiogenesis) (LUNG) <10 Extravasation (subendoth. BM) Adhesion Degradation Migration Metastasis maintenace genes Liver metastasis <10 2 (angiogene angiogenesis) Adhesion Degradation Migration Tumor cell-host cell Interactions: NK, MPH, platelet Metastasis inititating genes

38 intravazáci ció

39 Vérkeringés - áttétképzés

40 Daganatsejtek prokoaguláns képessk pessége Trombin-receptor PAR1 TF tromboplasztin cancer procoagulant trombin

41 Invazív v daganatsejt jellemzője Matrix metalloproteáz termelés /TIMP hiány Cisztein proteáz: Cathepsin termelés / steffin-hiány Szerin proteáz: upa termelés / PAI hiány Plazmin-képződés (fibrinolízis)

42 Trombocita gének g daganatokban CD41 (GPIIb, integrin αiib) Tr. 12-lipoxigenáz PECAM/CD31 (trombocita adhéziós molekula) Thrombin-receptor (PAR1-4)

43 rolling docking locking/activation reaction Seconds (sec) minutes (sec) minutes/hrs (min) day(s) (órák / nap) platelet Cancer cell Endothel glycoprotein P-selectin/CD62 αiibβ3 integrin carbohydrate basic peptides- fibrinogen heparan sulphate PG glycoprotein PSGL1 αiibβ3 / αvβ3 HSpg slea-slex thrombocyte- receptor BRIDGE cancer receptor Honn Tímár,1992, Tímár Oncology,2005

44 Távoli szervi extravazáci ció

45 Az un. Metasztatikus bölcső

46 LMF Primary and metastatic cancer 12/15-LOX TNF-α/IL-6 TNF-α-IL-6 UCP UCP PIF SR59230 β3adr 12/15-LOX TNF-α/IL-6 UCP EPA PIF α-tnf-α/il-6 Ab pentoxyfylline thalidomide troglitazone PPARγ 12/15-LOX TNF-α/IL-6 UCP PIF PIF UB-PS TNF-α-IL-6 MyoD1 UCP striated muscle cell PS-341 PPARγ adipocyte Daganatos cachexia Molekuláris mechanizmusa

47

48 Időbeli lefolyás

49

50 Szervspecificitás Patterns of Metastatic Spread of Solid Tumors Chiang A and Massague J. N Engl J Med 2008;359:

51 Collecting veins Left heart Systemic circulation Arterio-venous shunts in the lung

52 Tüdőáttét képzés Bármelyik rosszindulatú daganat Superior/inferior v. cava. (Limfatikus disszemináció d. thoracalison át v. cava superiorba vezet.)

53 Emlőrák k tüdőáttt ttétképzéséért felelős génmintázata Desmocollin2 (sejtadhézió) UDP glikoziltraszferáz8 (glikoszfingolipid szintézis) Integrin β8 (matrix adhézió) Fermitin-1 (sejtadhézió) Landemaine et al. CR, 2008 Epiregulin (EGFR ligand) COX2 MMP1/2 matrix metalloproteázok ANGPTL4 angiogén citokin Massague et al.nejm 2008

54

55 Májmetasztatikus rákok Vastagbélrák (rectum alsó harmad.nem, tüdő) Gyomorrák(portal vein) Pancreasrák (splenic vein/portal vein) (v. portae v. portae) Malignus melanoma (aretiális) Bármely rosszindulatú daganat.(arteriális)

56 Ubiquiter paracrín n sejtmozgás-regul reguláló: máj HGF HGF HGF HSPG c-met tumorsejt

57 Csontáttétképző daganatok Prostatarák Emlőrák Tüdőrák Veserák Pajzsmirigyrák Közös: bone matrix protein termelés Arteriális disszemináci ció: kivéve ve prostatarák

58 Prostatarák

59 Periprostatic veins Batson veins v. vertebrae Lokális invázió (BM) Intravazáció (subendoth.bm) Adhézió Degradáció Migráció Keringés Prostate cancer (angiogenesis) <10 Extravazáció (subendoth. BM) Adhézió Degradáció Migráció BONE-Metastazis <10 2 (angiogene angiogenezis) Adhézió Degradáció Migráció

60 A B C D

61 α-pthrp-ab Molecular targets in bone metastasis PTHrP BF TC OB-ST RANKL RANK OPG RANK-Fc α-rank Ab OCP Ca ++ TGF-β BF OC BF BF

62 Osteoplasticus csontátt ttétképzés tumorsejt BMP, ON, OPN + + osteocyta Endothelin-1 upa PSA (PTHrP) PDGF VEGF + IGF-I/II TGFβ APase osteoblast Ca++ BMP, ON, OPN

63 Agyi áttétképzés Emlőrák Tüdőrák Veserák Malignus melanoma Arteriális disszemináci ció

64 Emlőrák k agyi áttétképzéséért felelős s gén g mintázat COX2 Hb-EGF ST6GALNAC5 MMP1 ANGPTL4 EGFR ligand szialil-transzferáz metalloproteáz Bos et al. Nature, 2009 angiogenezis

65 Meta-gének CD44v6/v3 NEDD9: FAK szabályozó.. EMT szabályoz lyozók:epithelialmesenchymal transition TWIST tf (bhlh) E47/E2A (bhlh) SIP1, Slug, Snail (Zn finger típus) FOXC2 goosecoid

66 Meta-szuppresszor gének BRMS1 (kromatin remodeling), gap-junction communikáció CRSP3 tf KAI1/CD82 sejtadhéziós molekula (EGF antagonista) KISS1(metastin): a GPCR45 ligandja (DRIP130 tf) E-cadherin (CDH1): CAM RhoGDI-2 : Rho gátló MAPK gátlók: MKK4 NM23(NDPK), VDUP1,

67 Az áttétképzés s 3 genetikai modellje primary tumor metastasis Same-gene gene-model Clonal evolution Parallel-evolution evolution késői T stádiummal nő az áttétek rizikója folyamatos korai emlőrák Melanoma 10 6 sejtes mérettől

68 Prognosztikus genomika

69 Az emlőrák szövettani típusai Invazív ductalis rák IDC (75%) Invazív D/L rák (7%) Invazív lobuláris rák (8%) Colloid carcinoma (2.4%) Medulláris carcinoma (1.2%) Inflammatorikus carcinoma (1.5%) Tubuláris carcinoma (1.5%) Papilláris carcinoma (1%)

70 Prognosztikus patológia/molekuláris Mikro-/makro-array (jobb mint az Anjuvant-Online prognosztika) 1./ Mammaprint-70 gén (Amszterdam) MINDACT trial 2./ Rotterdam-76 gén Transbig trial (3 gén átfedés?????) 3./ OncotypeDX-21 gén (MD Anderson) TAILORX trial 4./ Gene Expression grade index 97-gene GR2-BRC Genetika: Hormonreceptor: Prolif Proteolízis Egyéb Her2, (GRB7) ER, PgR, BCL2, SCUBE2 ki67, STK15, survivin, ciklinb1, MYBL2 stromelysin, CatL2 GSTM1, BAG1, GAPDH (hypoxia), RPLPO, GUS, TRFC

71 Oncotype RS: N0/ER+BRC 0-100%, a 16 gén mrns expressziójára alapozva 0-18%= low risk 18-31%= intermedier risk 31- %= high risk Calculation: RSu: (+0.47xGRB7score-0.34xERscore+1.04xprolif score+0.1x inv score+0.05xcd xgstm1-0.07xbag1) 10 éves túlélés: low 6.8%, intermed 14.3%, high risk 30.5% (p+) Paik et al. NEJM 351:2817,2004

72 Risk assesment/brc-n0 70 gén mammapri nt 76-gén GGI HR HR HR életkor T (cm) ER status grade Risk-gene