A daganatos progresszió. Tímár József SE II. sz. Pathologiai Intézet

Átírás

1 A daganatos progresszió Tímár József SE II. sz. Pathologiai Intézet

2 Douglas Hanahan, Robert?A. Weinberg Figure?1 The Hallmarks of Cancer This illustration encompasses the six hallmark capabilities originally proposed in our 2000 perspective. The past decade has witnessed remarkable progress toward understanding the mechanistic underpinnings of eac... Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell Volume 144, Issue

3 Sejtkinetika adatok DT (weeks) S-phase (hr) Cycle (hr) emlőrák vastagbél rák tüdőrák LI (%) NHL AML Mitózis ráta MI/apoptosis ráta

4 Daganatos progresszió

5 Az áttétképző daganatsejt eredete

6

7 Lokális invázió Daganatsejtfészekből való kiválás (sejtadhézió csökken) Stromalis matrix felismerése (integrin expresszió nő) Bazális membrán és stromabontás (metalloprotease, cathepsin, upa) Migráció a bontott stromában: kapillárisok felé nyirokerek felé idegek felé Intraluminalis dissemination!!!!!!!!!! (Pleura, peritoneum etc.)

8

9 A malignus sejt inváziós képességének alapjai Megváltozott extracelluláris matrix-kölcsönhatás ADHÉZIÓ Integrinek CD44 és HSPGk Sejtadhéziós molekulák BONTÁS metalloproteázok (Zn) katepszinek plazminogén aktivátorok heparanáz MIGRÁCIÓ adhézió/leválás motogén jelátvitel sejtvázátrendeződés

10 A metasztázisképzés lépései 1./ Tumor növekedése, gazdaszövet-invázió *, angiogenezis * 2./ Tumorsejtek leválása a primer daganatról * 3./ Intravazáció * 4./ Tumorsejtek interakciója a vér alakos elemeivel * 5./ Tumorsejtek elakadása a célszervben * 6./ Extravazáció * * adhézió - emésztés - migráció

11 Non-invasive cancer Invasive cancer CD44v3 matrix receptor

12 aiib av Mock transf 1990High

13 A letapadási komplex

14

15 Integrin-patológia (humán) aiib és/vagy b3 mutáció: b2 integrin mutáció/hiány: b4 mutáció: a6b4 funkciózavar : avb3(/avb5): (retinopátia) thrombasthenia/vérzékenység leukocita adhéziós betegség (baktériális fertőzések) epidermolysis bullosa neoangiogenezis» osteoporosis» HIV fertőzés avb3: tumor-indukált neoangiogenezis a5b1 elvesztés: carcinogenezis Illegitim integrin expresszió: tumor progresszió Integrin mutáció/konstitutív ON : tumor progresszió Integrin splice variáns predominancia: tumor progresszió

16 No ligand Signaling of the ectopic aiibb3 integrin 12-LOX FBG PAC-1 Py-cascade FAK Calpain PYPP PKC CSK Nucleus Rho-Rac-mDIA CSK

17 Tumorsejt-matrix kölcsönhatás: proteázok MMP (matrix metalloproteázok, 30) Katepszinek (cisztein proteázok) Szerin proteázok (plazminogén aktivátorok)

18 Dynamics of Cathepsin B secretion in cancer cells CB at focal contact sites IF+CB Honn KV, Tímár J et al. Exp Cell Res, 1994

19 Microinvasive potential of human colon cancer cell lines HT25 (liver metastatic) 4 h 24h HT29 (non-metastatic) 24 h

20 Non-invasive tumor Invasive cancer Elastin (elastase) MMP-2

21 Lokális invázió (melanóma)

22 Invasion: adhesion + motility

23

24 Néhány citokin hatása (motilitás és/vagy proliferáció) és receptora Citokin Hatás Receptor AMF Motilitás gp78 ATX Motilitás? MSF Motilitás? MIF Motilitás? MCP Motilitás? Inzulin Proliferáció IR EGF Proliferáció EGF-R, c-erb TNFa kettős TNF-R55, TNF-R75 (motilitás és proliferáció) TGFb Kettős TGFb-R I., II. HGF/SF Kettős c-met bfgf Kettős TGF-R1-R4 GM-CSF Kettős P80, p120 IL-6 Kettős IL-6R, gp130 PDGF Kettős Ra p80, Rb p170

25 Áttétképző képesség: heterotopiás kölcsönhatások Tumorsejt mesenchyma kölcsönhatás (fibroblaszt., stroma) Tumorsejt endotélsejt kölcsönhatás (hematogén/limfogén áttétképzés) Tumorsejt - immun effektor kölcsönhatás (lokális + keringési) Tumorsejt - trombocita kölcsönhatás (makro/mikroaggregáció)

26 Áttétképző képesség alapjai Túlélő képesség (nem elsősorban proliferációs aktivitás) Szerv-specificitás Genetikai heterogenitás

27 Limfatikus invázió Lokális invázió Hematogén invázió Ereződés nyirokér vérér Immunválasz Ineffektív effektor + +/- +/- Immunszuppresszíó + +/- +/- Matrix-interakció Adhézió + Degradáció + Migráció + Intravazáció nyirokér vérér Adhézió - + Degradáció - + Migráció + + Keringés (kölcsönhatások) nyirokkeringés vérkeringés Makrofág + +? Leukocita - + Limfocita + + Trombocita - + Áttét nyirokcsomó zsigeri szerv Extravazáció + + Matrix-interakció - + Alvó állapot + + Proliferáció + + Érellátás? + immunválasz - +/-

28 Lymphatic metastatic cascade Local Invasion (immune selection) Cortical arrest /extravasation Matrix adhesion LND Virtual BM degradation migration Passive/active lymphatic transport Interactions with antigen-presenting cells (dendritic) 10 6 cells immune-effectors (T cells, NK cells) Intravasation (lymphatic) Subendothelial Virtual BM tumor cell PRIMARY TUMOR Lymphangiogenesis LND Matrix adhesion degradation migration Secondary growth matrix adhesion 10 2 cells degradation migration Matrix adhesion degradation migration

29 Nyirok-kapilláris sajátosságai Nincsen összefüggő bazális mebránja Nincsen pericity borítása Transmigrációs lehetőségek Markerek: HA receptor (lyve1) Desmoplakin Podoplanin (mucin) VEGFR3 PALE

30

31 Gégerák nyirokerei CD34, FVIII (vérér) Nyirokér: CD31 LYVE (HA rec) podoplannin Primer tumor regionális nyirokcsomó

32 3. Ábra. CorticalisŐrszem-nyirokcsomó Medulláris/sinusoidalis (regionalis)

33 Figure?3 Emerging Hallmarks and Enabling Characteristics An increasing body of research suggests that two additional hallmarks of cancer are involved in the pathogenesis of some and perhaps all cancers. One involves the capability to modify, or...

34 Haematogén metastatizálás

35 Hematogenic metastatic cascade (organ selectivity) v. Portae v. Cava inf. Local invasion (Basement membr) Intravasation (subendoth.bm) Circulation Adhesion Degradation Migration Primary tumor (angiogenesis) (LUNG) Extravasation (subendoth. BM) Adhesion Degradation Migration Metastasis maintenace genes Liver metastasis <10 2 (angiogenesis) Adhesion Degradation Migration Tumor cell-host cell Interactions: NK, MPH, platelet Metastasis inititating genes

36 intravazáció

37 Vérkeringés - áttétképzés

38 Daganatsejtek prokoaguláns képessége Trombin-receptor PAR1 TF tromboplasztin cancer procoagulant trombin

39 Invazív daganatsejt jellemzője Matrix metalloproteáz termelés /TIMP hiány Cisztein proteáz: Cathepsin termelés / steffin-hiány Szerin proteáz: upa termelés / PAI hiány Plazmin-képződés (fibrinolízis)

40 Trombocita gének daganatokban CD41 (GPIIb, integrin aiib) Tr. 12-lipoxigenáz PECAM/CD31 (trombocita adhéziós molekula) Thrombin-receptor (PAR1-4)

41 rolling docking locking/activation reaction Seconds (sec) minutes (sec) minutes/hrs (min) day(s) (órák / nap) platelet Cancer cell Endothel glycoprotein P-selectin/CD62 aiibb3 integrin thrombocytereceptor carbohydrate basic peptides- fibrinogen BRIDGE heparan sulphate PG glycoprotein PSGL1 aiibb3 / avb3 cancer receptor HSpg slea-slex Honn Tímár,1992, Tímár Oncology,2005

42 Távoli szervi extravazáció

43 Az un. Metasztatikus bölcső

44 LMF 12/15-LOX TNF-a/IL-6 TNF-a-IL-6 PIF SR59230 b3adr 12/15-LOX TNF-a/IL-6 EPA PIF a-tnf-a/il-6 Ab pentoxyfylline thalidomide troglitazone 12/15-LOX TNF-a/IL-6 PIF UB-PS UCP PIF TNF-a-IL-6 UCP PS-341 UCP PPARg striated muscle cell PPARg adipocyte Daganatos cachexia Molekuláris mechanizmusa

45

46 Időbeli lefolyás

47

48 Szervspecificitás Patterns of Metastatic Spread of Solid Tumors Chiang A and Massague J. N Engl J Med 2008;359:

49 Collecting veins Left heart Systemic circulation Arterio-venous shunts in the lung

50 Tüdőáttét képzés Bármelyik rosszindulatú daganat Superior/inferior v. cava. (Limfatikus disszemináció d. thoracalison át v. cava superiorba vezet.)

51 Emlőrák tüdőáttétképzéséért felelős génmintázata Desmocollin2 (sejtadhézió) UDP glikoziltraszferáz8 (glikoszfingolipid szintézis) Integrin b8 (matrix adhézió) Fermitin-1 (sejtadhézió) Landemaine et al. CR, 2008 Epiregulin (EGFR ligand) COX2 MMP1/2 matrix metalloproteázok ANGPTL4 angiogén citokin Massague et al.nejm 2008

52

53 Májmetasztatikus rákok Vastagbélrák (rectum alsó harmad.nem, tüdő) Gyomorrák(portal vein) Pancreasrák (splenic vein/portal vein) (v. portae) Malignus melanoma (aretiális) Bármely rosszindulatú daganat.(arteriális)

54 Ubiquiter paracrín sejtmozgás-reguláló: máj HGF HGF HGF HSPG c-met tumorsejt

55 Csontáttétképző daganatok Prostatarák Emlőrák Tüdőrák Veserák Pajzsmirigyrák Közös: bone matrix protein termelés Arteriális disszemináció: kivéve prostatarák

56 Prostatarák

57 Periprostatic veins Batson veins v. vertebrae Lokális invázió (BM) Intravazáció (subendoth.bm) Adhézió Degradáció Migráció Keringés Prostate cancer (angiogenesis) Extravazáció (subendoth. BM) Adhézió Degradáció Migráció BONE-Metastazis <10 2 (angiogenezis) Adhézió Degradáció Migráció

58 A B C D

59 Molecular targets in bone metastasis BF a-pthrp-ab TC OPG RANK-Fc a-rank Ab Ca ++ TGF-b BF OC BF BF

60 Osteoplasticus csontáttétképzés tumorsejt BMP, ON, OPN + + osteocyta Endothelin-1 upa PSA (PTHrP) PDGF VEGF + IGF-I/II TGFb APase osteoblast Ca++ BMP, ON, OPN

61 Agyi áttétképzés Emlőrák Tüdőrák Veserák Malignus melanoma Arteriális disszemináció

62 Emlőrák agyi áttétképzéséért felelős gén mintázat COX2 Hb-EGF ST6GALNAC5 MMP1 ANGPTL4 EGFR ligand szialil-transzferáz metalloproteáz Bos et al. Nature, 2009 angiogenezis

63 CD44v6/v3 Meta-gének NEDD9: FAK szabályozó.. EMT szabályozók:epithelialmesenchymal transition TWIST tf (bhlh) E47/E2A (bhlh) SIP1, Slug, Snail (Zn finger típus) FOXC2 goosecoid

64 Meta-szuppresszor gének BRMS1 (kromatin remodeling), gap-junction communikáció CRSP3 tf KAI1/CD82 sejtadhéziós molekula (EGF antagonista) KISS1(metastin): a GPCR45 ligandja (DRIP130 tf) E-cadherin (CDH1): CAM RhoGDI-2 : Rho gátló MAPK gátlók: MKK4 NM23(NDPK), VDUP1,

65 Az áttétképzés 3 genetikai modellje primary tumor metastasis Same-gene-model Clonal evolution Parallel-evolution késői folyamatos korai T stádiummal nő az áttétek rizikója emlőrák Melanoma 10 6 sejtes mérettől