soló szerek gyógyszer

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "soló szerek gyógyszer"

Domokos Gusztáv Bakos
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 A haemostasist és s a vérkv rképzést befolyásol soló szerek gyógyszer gyszerészi szi kémik miája I. Véralvadásgátlók (antikoagulánsok): warfarin, acenokumarol, heparin, komplexképzők II. Trombocita aggregáció gátlók: ASA, tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, iloprost, dipiridamol III. Trombolítikumok (alvadék oldók): sztreptokináz, urokináz, altepláz, tenektepláz IV. Véralvadás fokozók: desmopressin, aminokapronsav, tranexámsav, K-vitamin V. Vérképzésre ható szerek: erythropoietin, kolónia stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) vas, B12 vitamin, folsav

Trombocita aggregáció gátlók: ASA, tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, iloprost, dipiridamol III.

2 I. Véralvadásgátlók k (antikoagul( antikoagulánsok)

3 A véralvadv ralvadás s (koaguláci ció) ) egyszerűsített folyamata Sérült felszín intrinsic út extrinsic út Közös szakasz Aktív Protein C Protein S Protein C + trombomodulin Fibrinháló

4 K-vitamin antagonisták támadáspontja R R C C R N protrombin prekurzor (K-vitamin függf ggő koaguláci ciós s faktorok) C 2 γ-glutaminsav karboxiláz R N C protrombin 2 K-vitamin epoxidáz C 3 R C 3 R K-vitamin reduktáz (kumarinok) C 3 R epoxi-redukt reduktáz (warfarin, kumarinok)

karboxiláz R N C protrombin 2 K-vitamin epoxidáz C 3 R C 3 R

5 K-vitamin antagonisták Felfedezés: a a dögld glött tehenektől Eisenhower-ig ig kumarinsav-lakton, kumarin gomba C cisz-2-hidroxi-kumarinsav orvosi somkóró (Melilotus officinalis) C 2 az első orális 4-hidroxikumarin4 antikoaguláns ns dikumarol (4--kumarin származék)

cisz-2-hidroxi-kumarinsav orvosi somkóró (Melilotus officinalis) C

6 A 4-hidroxikumarin 4 alapvázú K-vitamin antagonisták 1948-ban szabadalmazott patkányirt nyirtó szer 4 3 * C 3 sikertelen öngyilkosságok gok (K-vitamin!) 1954-től l orvosi használatban (Eisenhower) 1 warfarin mélyvénás s trombózis és s embólia profilaxis Szerkezet-hat hatás összefüggés 3-as pozíci cióban nagy térkitt rkitöltésű aromás s oldallánc 4-es pozíci cióban szabad (nem a hemiketál forma hat) az S enantiomer 5-ször r hatásosabb antagonista

) 1954-től l orvosi használatban (Eisenhower) 1 warfarin mélyvénás s trombózis és s embólia profilaxis

7 Warfarin a Gyógyszerk gyszerkönyvben Na C 3 Na C 3 C 3 C 3 2 warfarin nátrium warfarin nátrium klatrát Tartalmi meghatároz rozása UV spektrofotometria (λ=308( nm) lúgos közegben k (0,01 M Na) klatrát esetében az izopropanolt gázkromatográfiásan

meghatároz rozása UV spektrofotometria (λ=308( nm) lúgos

8 A warfarin metabolizmusa Az enantiomerek eltérő útvonalon metabolizálódnak dnak: C 3 C 3 keto-redukci redukció R(+) C 6 5 R,S(+) warfarin alkohol C 6 5 warfarin aromás hidroxilezés S(-) C 6 5 C 3 S(-) ) 7-hidroxi7 hidroxi-warfarin

C 6 5 R,S(+) warfarin alkohol C 6 5 warfarin aromás

9 További orális antitrombotikus hatású K-vitamin antagonista C 3 hazánkban a legáltal ltalánosabban használt mélyvénás s trombózis és s embólia profilaxis, szívbillenty vbillentyű beültet ltetés s ill. infarctus után, N 2 pitvari fibrilláci cióban kit acenokumarol (Syncumar ) kitűnő abszorpció,, magas plazmafehérje rjekötődés, a hatást a szabad forma (1%) fejti ki Fizikai-kémiai tulajdonságok: a savi forma vízben v rosszul oldódik, dik, a fenoláté nagyságrendekkel grendekkel jobb enol funkció pk a ~5

infarctus után, N 2 pitvari fibrilláci cióban kit acenokumarol (Syncumar ) kitűnő abszorpció,, magas plazmafehérje

10 A vér v r Ca 2+ tartalmát t csökkent kkentő szerek citromsav és s nátrium n sóis C 2 C C 2 C C C infúzi ziós s oldatokban, vérplazma v készk szítményekben plazmaferezisben,, transzfúzi ziós s zsákokban megköti a Ca 2+ -ionokat (E333) háromértékű savként tirálhat lható fft mellett 3,1 4,8 6,4 pk a értékekkel A vérvv rvételi csövekben találhat lható antikoagulánsok nsok nincs adalék ACD: savas citrát dextróz heparin EDTA nátrium-citrát nátrium-fluorid + kálium-oxalát ammónium nium- és kálium-oxalát

savként tirálhat lható fft mellett 3,1 4,8 6,4 pk a értékekkel A vérvv rvételi csövekben találhat lható antikoagulánsok nsok

11 eparin a heparin a természetes antikoaguláns ns antitrombin III-nak az alvadási kaszkád szerin proteázaival való komplexképződési sebességét t növeli n meg 3500x, így a már m r aktív trombin inaktiválódik dik. A glukózaminoglik zaminoglikánoknok (mukopoliszaccharidok) diszaccharidegységekb gekből felépülő lineáris poliszaccharidok az építőegységek: gek: (hex( hex)uronsav ill amino-cukrok képviselői: i: kondroitin-, dermatán-, keratán-, heparán-szulf szulfát, hialuronsav és s a heparin

A glukózaminoglik zaminoglikánoknok (mukopoliszaccharidok) diszaccharidegységekb gekből felépülő lineáris poliszaccharidok

12 A heparin szerkezete - S 3 NR C - - S 3 - S 3 - NS 3 C - S S 3 NS 3 - C - R 1 R 2 NR 3 n A diszaccharidegységek gek D-glukuronsav- vagy L-iduronsav ill. D-glukD glukózamin 1-41 glikozidos kötéssel A polidiszperz és mikroheterogén struktúra ra C - R C 2 R NY R Y S - 3 S - 3 CC 3

13 onnan származik a heparin?

14 A heparin lebontása I. Enzimatikus degradáci ció liáz enzimek segíts tségével eparináz I

15 exa(2s)α14glcn(ns,6s) exa(2s)α14glcnac(6s) exa(2s)α14glcn(6s) 2 C S 3 3 S 2 C NS 3 2 C S 3 3 S 2 C NAc 2 C S 3 3 S 2 C N 2 exaα14glcn(ns,6s) exaα14glcnac(6s) exaα14glcn(6s) 2 C 3 S 2 C NS 3 2 C 3 S 2 C NAc 2 C 3 S 2 C N 2 exa(2s)α14glcn(ns) exa(2s)α14glcnac exa(2s)α14glcn 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C S 3 NS 3 S 3 NAc S 3 N 2 exaα14glcn(ns) exaα14glcnac exaα14glcn 2 C 2 C NS 3 2 C 2 C NAc 2 C 2 C N 2

2 C NAc 2 C 3 S 2 C N 2 exa(2s)α14glcn(ns) exa(2s)α14glcnac exa(2s)α14glcn 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C

16 Kémiai degradáci ció A heparin lebontása II.

17 A kémiai k degradáci ció jelentősége A kis molekulatömeg megű heparinok előáll llítása oxidatív depolimerizáci ció ( 2 2 ) ardeparin deaminatív hasítás s (nitrit, izoamil-nitrit nitrit) dalteparin, nadroparin, certoparin lúgos béta b elimináci ció (benzil észterből l ) enoxaparin LMWs 4.5 kda napi egyszeri adagolás vérzés s veszélye csökken

izoamil-nitrit nitrit) dalteparin, nadroparin, certoparin lúgos béta b elimináci ció

18 Fondaparinux (Arixtra ) Szintetikus heparin analóg pentaszacharid, Xa Faktor inhibitor a heparin minimális kötők szekvenciájának nak homológja mélyvénás s trombózis megelőzésére ortopédiai műtétek m tek után

minimális kötők szekvenciájának nak homológja

19 A heparin analitikája EPARIN NMR MS CE PLC Új technikák * * * * SZENNYEZŐK as hamisítási si botrány (Kína) Kondroitin-szulf szulfát Túlszulfatáltlt kondroitin szulfát C C 2 R R 4 3 C 3 S C 2 S 3 R 1 NCC 3 S 3 NCC 3 R 2 n S 3 n

(Kína) Kondroitin-szulf szulfát Túlszulfatáltlt kondroitin

20 II. Trombocita (vérlemezke) aggregáci ció gátlók

22 Az acetil-szalicilsav (Aspirin ) atásm smódja ASA Minor analgetikumok C 3 CX ASA Arachidonsav Prosztaglandin 2 (TXA2 prekurzor) Tromboxán A2 vazokonstriktor vérlemezke aggregáló hatású

23 ADP receptor (P2Y 12 ) gátlg tló dihidrotienopiridinek N S irreverzibilisen gátoljg tolják k a P2Y 12 receptort isémi miás szívbetegs vbetegségek, gek, cardiogén embólia, periféri riás érbetegség, g, ASA rezisztencia esetén R 1 Szerkezet-hat hatás összefüggés tiofén gyűrű (prodrug!) 7-es pozíci cióban aromás s gyűrű (R 1 ) és észter funkció (R 2 ) Az S enantiomer hatásosabb R 2 7 * N S

24 Dihidrotienopiridinek I. (Ticlopidin( Ticlopidin) Cl N Ticlopidin S első generáiós dihidrotienopiridin a vegyület in vitro hatástalan (prodrug( prodrug) Az aktív metabolit szerkezete: CYP enzim hatására N reaktív tiol csoport Cl * S Cl N S S Cys ADP_Receptor

25 Dihidrotienopiridinek II. (Ticlopidin( Ticlopidin) Cl N Ticlopidini hydrochloridum Cl S Tartalmi meghatároz rozás Nemvizes közegű bázismérés s jégecetben, j perklórsav rsav mérőoldattal potenciometriás végpontjelzés s mellett

26 Dihidrotienopiridinek III. (Clopidogrel( Clopidogrel) C 3 második generáiós ADP receptor blokkoló Cl N S Clopidogrel (Plavix ) Prodrug között k a 2. legtöbbet forgalmazott gyógyszer gyszer Az S enantiomer a hatóanyag anyag isémi miás események megelőzésére trombózis megelőzése stent beültet ltetése után

27 Dihidrotienopiridinek IV. (Clopidogrel( Clopidogrel) C 3 Cl N S Felszívódás a bélbb lből észteráz 85% Cl N S Clopidogrel 15% Cl C 3 N S Citokróm P450 izoenzimek * Cl C 3 N * S 2-oxo-Clopidogrel (tiolakton( tiolakton) (1. lépés) l Aktív metabolit (2. lépés) l

28 Dihidrotienopiridinek V. (Prasugrel( Prasugrel) harmadik generáiós ADP receptor blokkoló gyorsabb és s tartósabb hatású F N S C 3 aktív v formáját t az észteráz/p450 alakítja ki racém formája van forgalomban Prasugrel Tiol-csoport meghatároz rozása Ellman reagenssel: DTNB: 5,5' 5,5'-ditio- bisz-2-nitrobenzoesav Aktív metabolit UV (λ=( = 412 nm)

Hasonló dokumentumok

Szívre, keringésre, vérképzésre ható szerek. 6. Vérképzésre ható szerek, antikoagulánsok

Szívre, keringésre, vérképzésre ható szerek 1. Kardiotonikumok 2. Antiaritmiás szerek 3. Antianginás szerek 4. Lipidszintcsökkentők 5. Vérnyomáscsökkentők 6. Vérképzésre ható szerek, antikoagulánsok A